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1、(10)申请公布号 CN 104055740 A (43)申请公布日 2014.09.24 CN 104055740 A (21)申请号 201310085303.3 (22)申请日 2013.03.18 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/08(2006.01) (71)申请人 青岛大学 地址 266071 山东省青岛市崂山区香港东路 7 号 (72)发明人 徐丽洒 孙勇 袁海成 徐平 沈若武 (54) 发明名称 一种苯磺酸氨氯地平口服制剂及其制备方法 (。
2、57) 摘要 一种苯磺酸氨氯地平口服制剂及其制备方 法， 将苯磺酸氨氯地平与丙烯酸树脂 E 制备成微 球， 然后与药剂学上可接受的辅料直接压片而成。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 104055740 A CN 104055740 A 1/1 页 2 1. 一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法， 其特征在于 ： 苯磺酸氨氯地平与丙烯酸树 脂 E 制备成微球后与药剂学上可接受的辅料直接压片而成。 2. 如权利要求 1 所述的片剂其制备方法， 其特征在于苯磺酸。
3、氨氯地平与丙烯酸树脂 E 的重量比为 1 3-12， 进一步优选的比例为 1 5-8， 最优选的比例为 1 7。 3. 如权利要求 1 所述的片剂及其制备方法， 其特征在于药剂学上可接受的辅料包括填 充剂、 崩解剂和润滑剂。 4. 如权利要求 3 所述的片剂及其制备方法， 其特征在于填充剂为乳糖、 微晶纤维素、 淀 粉、 甘露醇、 预胶化淀粉中的一种或多种， 优选的是微晶纤维素。 5. 如权利要求 3 所述的片剂及其制备方法， 其特征在于崩解剂为交联聚维酮、 羧甲基 淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种， 优选的是交联聚维 酮。 6. 如权利要求 3 所述的片剂及其。
4、制备方法， 其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、 滑石粉、 微 粉硅胶中的一种或多种， 优选的是滑石粉。 7. 如权利要求 1 所述的片剂及其制备方法， 其特征在于采用如下制备方法制备 ： (1) 丙烯酸树脂溶于无水乙醇中， 枸橼酸调节 pH 为 3.0-7.0， 加入苯磺酸氨氯地平， 搅 拌溶解 ； (2) 加入含有司盘的液体石蜡溶液 ； (3) 逐渐升温至 35， 搅拌， 减压过滤， 得微球 ； (4) 微球用正己烷洗涤， 除去表面游离的苯磺酸氨氯地平 ； (5) 将微球与微晶纤维素、 交联聚维酮、 滑石粉混合均匀， 压片即得。 8. 如权利要求 7 所述的片剂及其制备方法， 其特征在于优选的 p。
5、H 范围是 4.0-6.0， 最 优选的是 7.5。 权 利 要 求 书 CN 104055740 A 2 1/7 页 3 一种苯磺酸氨氯地平口服制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含苯磺酸氨氯地平口服制剂及其制备方 法。 背景技术 0002 苯磺酸氨氯地平是第三代长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂， 其主要抑制心肌和血管 平滑肌细胞膜的储钙能力及与钙离子结合的能力， 使细胞外钙离子经慢通道内流肌细胞减 少， 直接舒张血管平滑肌， 扩张血管小动脉， 降低周围阻力， 达到降压效果。其半衰期长， 生 物利用度高， 作用作用温和， 缓慢持久， 副作用小， 疗效显著， 。
6、使用方便不影响血脂、 血糖代 谢， 对肝肾功能无损害。结构式如下 ： 0003 0004 苯磺酸氨氯地平微溶于水， 略溶于乙醇。 片剂由于制剂工艺和配方的原因， 导致苯 磺酸氨氯地平的稳定性差， 临床服用时常常产生一些预料不到的副作用。 0005 专利文献 CN101161241A 公开了一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺， 由苯磺酸氨 氯地平、 填充剂、 崩解剂、 润滑剂等为主要成分， 通过采用粉碎后过筛， 流化床制粒， 喷雾干 燥后旋转压片制成， 缺点是制得产品稳定性差， 溶出度低。 0006 专利文献 CN1686121A 公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片， 由苯磺酸氨氯地平、 微 晶纤维素、。
7、 无水乳糖、 羧甲基淀粉钠、 微粉硅胶和硬脂酸镁制成， 崩解迅速， 但是同样存在稳 定性差的缺点。 0007 CN 101862302 B 提供了一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂， 主要由苯磺酸氨氯地 平、 大豆卵磷脂、 胆固醇、 脱氧胆酸钠和药学上可接受的赋形剂制成。 尽管提高了溶出度， 增 加了稳定性， 但脂质体技术制备较为复杂。 发明内容 0008 鉴于现有技术的不足， 本发明提供一种稳定性好、 溶出迅速的苯磺酸氨氯地平片。 0009 发明人首先考虑到， 采用固体分散体技术提高溶出度， 同时考虑到苯磺酸氨氯地 平易水解， 因此选用无水乙醇作为溶剂， 枸橼酸作为分散体载体， 实验发现， 尽管制。
8、备的分 散体溶 解度大幅提高， 但稳定性更差， 分析原因可能是制备成分散体后， 药物变为无定型， 更容易水解导致。从结构分析， 苯磺酸氨氯地平结构中含有酯键， 容易水解， 要从根本上解 决其稳定性问题， 制剂形式中， 氨氯地平必须与水尽可能隔绝。 0010 发明人进一步考虑到， 选用水不溶性载体材料包裹苯磺酸氨氯地平， 且该材料在 胃酸中可以溶解， 则可以提高药物贮存过程中的稳定性， 在此基础上， 发明人选用丙烯酸树 说 明 书 CN 104055740 A 3 2/7 页 4 脂E， 制备苯磺酸氨氯地平树脂分散体， 将原料包裹在树脂中， 以提高药物的稳定性。 但实验 中发现， 由于丙烯酸树脂。
9、片碱性， 制备的分散体有关物质更大。 0011 进一步的， 发明人考虑到， 采用丙烯酸树脂制备分散体时， 首先将丙烯酸树脂无水 乙醇溶液用枸橼酸调节 pH 为酸性， 然后再制备分散体。但实验中， 发现采用溶剂法制备固 体分散体， 难以将分散体从容器中取出 ； 丙烯酸树脂、 苯磺酸氨氯地平熔点均较高， 且苯磺 酸氨氯地平对热稳定性差， 不能采用熔融法、 溶剂熔融法制备分散体。 0012 如何才能得到简单易行、 质量稳定的工艺， 是困扰发明人的最大难题， 意外的， 发 明人考虑到， 利用制备微球的技术， 采用溶剂 - 非溶剂法， 将分散体成囊， 从介质中分离， 得 到丙烯酸树脂包裹的苯磺酸氨氯地平。
10、微球， 同时在制备微球前， 加入枸橼酸， 调节丙烯酸树 脂的碱性， 而且加入的枸橼酸在溶出测定过程中， 还能起到致孔剂作用， 促使药物快速溶 出。另外在溶出度测定过程中， 由于丙烯酸树脂 E 溶于盐酸， 起到类似固体分散体载体的作 用， 可进一步提高药物溶出度。该发明技术， 取得了意想不到的效果。 0013 本发明中， 发明人提出利用微球技术包裹苯磺酸氨氯地平， 同时使用枸橼酸调节 微球材料的碱性， 枸橼酸不但起到 pH 调节剂的作用， 还作为苯磺酸氨氯地平的分散载体， 起到提高溶出度的作用， 本发明创造性的将固体分散技术与微球技术创造性的结合在一 起， 得到稳定性好、 溶出迅速的苯磺酸氨氯地。
11、平片剂。 0014 具体是通过如下方式实现的 ： 0015 所述的片剂及其制备方法， 是将苯磺酸氨氯地平与丙烯酸树脂 E 制备成微球， 然 后与药剂学上可接受的辅料直接压片而成。 0016 所述的片剂其制备方法， 苯磺酸氨氯地平与丙烯酸树脂E的重量比为13-12， 进 一步优选的比例为 1 5-8， 最优选的比例为 1 7。 0017 所述的片剂及其制备方法， 药剂学上可接受的辅料包括填充剂、 崩解剂和润滑剂。 0018 所述的片剂及其制备方法， 填充剂为乳糖、 微晶纤维素、 淀粉、 甘露醇、 预胶化淀粉 中的一种或多种， 优选的是微晶纤维素。 0019 所述的片剂及其制备方法， 崩解剂为交联。
12、聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤 维素、 交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种， 优选的是交联聚维酮。 0020 所述的片剂及其制备方法， 润滑剂为硬脂酸镁、 滑石粉、 微粉硅胶中的一种或多 种， 优选的是滑石粉。 0021 所述的片剂及其制备方法， 其特征在于采用如下制备方法制备 ： 0022 (1) 丙烯酸树脂溶于无水乙醇中， 枸橼酸调节 pH 为 3.0-7.0， 加入苯磺酸氨氯地 平， 搅拌溶解 ； 0023 (2) 加入含有司盘的液体石蜡溶液 ； 0024 (3) 逐渐升温至 35， 搅拌， 减压过滤， 得微球 ； 0025 (4) 微球用正己烷洗涤， 除去表面游离的苯磺酸氨氯地。
13、平 ； 0026 (5) 将微球与微晶纤维素、 交联聚维酮、 滑石粉混合均匀， 压片即得。 0027 所述的片剂及其制备方法， 其特征在于枸橼酸调节 pH 为 4.0-6.0， 最优选的是 5.5。 0028 与现有技术相比， 本发明具有如下优势 ： 0029 (1) 药物稳定性大大提高 ； 说 明 书 CN 104055740 A 4 3/7 页 5 0030 (2) 药物溶出迅速 ； 0031 (3) 制备工艺简单， 适合大生产需要。 具体实施例 0032 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果， 实施例仅用于例证的目的， 不限制本发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的。
14、显而易见的改变和修饰 也包含在本发明范围之内。 0033 实施例 1 0034 0035 制备工艺 ： 0036 (1) 丙烯酸树脂 E 溶于无水乙醇中， 枸橼酸调 pH 至 3.0， 加入苯磺酸氨氯地平， 搅 拌溶解 ； 0037 (2) 加入含有司盘的液体石蜡溶液 ； 0038 (3) 逐渐升温至 35， 搅拌， 减压过滤， 得微球 ； 0039 (4) 微球用正己烷洗涤， 除去表面游离的苯磺酸氨氯地平 ； 0040 (5) 将微球与乳糖、 交联聚维酮、 硬脂酸镁混合均匀， 压片即得。 0041 实施例 2 0042 说 明 书 CN 104055740 A 5 4/7 页 6 0043 。
15、制备工艺 ： 0044 (1) 丙烯酸树脂 E 溶于无水乙醇中， 枸橼酸调 pH 至 7.0， 加入苯磺酸氨氯地平， 搅 拌溶解 ； 0045 (2) 加入含有司盘的液体石蜡溶液 ； 0046 (3) 逐渐升温至 35， 搅拌， 减压过滤， 得微球 ； 0047 (4) 微球用正己烷洗涤， 除去表面游离的苯磺酸氨氯地平 ； 0048 (5) 将微球与乳糖、 交联聚维酮、 滑石粉混合均匀， 压片即得。 0049 实施例 3 0050 0051 0052 制备工艺 ： 0053 (1) 丙烯酸树脂 E 溶于无水乙醇中， 枸橼酸调 pH 至 5.5， 加入苯磺酸氨氯地平， 搅 拌溶解 ； 0054 。
16、(2) 加入含有司盘的液体石蜡溶液 ； 说 明 书 CN 104055740 A 6 5/7 页 7 0055 (3) 逐渐升温至 35， 搅拌， 减压过滤， 得微球 ； 0056 (4) 微球用正己烷洗涤， 除去表面游离的苯磺酸氨氯地平 ； 0057 (5) 将微球与微晶纤维素、 交联聚维酮、 滑石粉混合均匀， 压片即得。 0058 对比实施例 1 0059 0060 制备工艺 ： 0061 将苯磺酸氨氯地平、 丙烯酸树脂过 100 目筛， 与微晶纤维素、 交联聚维酮、 滑石粉 混合均匀， 压片即得。 0062 对比实施例 2 0063 0064 制备工艺 ： 0065 (1) 苯磺酸氨氯地。
17、平、 丙烯酸树脂溶于无水乙醇中 ； 0066 (2) 加入含有司盘的液体石蜡溶液 ； 0067 (3) 逐渐升温至 35， 搅拌， 减压过滤， 得微球 ； 0068 (4) 微球用正己烷洗涤， 除去表面游离的苯磺酸氨氯地平 ； 0069 (5) 将微球与微晶纤维素、 交联聚维酮、 滑石粉混合均匀， 压片即得。 0070 对比实施例 3 0071 说 明 书 CN 104055740 A 7 6/7 页 8 0072 制备工艺 ： 0073 (1) 苯磺酸氨氯地平溶于无水乙醇中， 枸橼酸调 pH 至 5.5 ； 0074 (2) 加入含有司盘的液体石蜡溶液 ； 0075 (3) 逐渐升温至 35。
18、， 搅拌， 减压过滤， 得微球 ； 0076 (4) 微球用正己烷洗涤， 除去表面游离的苯磺酸氨氯地平 ； 0077 (5) 将微球与微晶纤维素、 交联聚维酮、 滑石粉混合均匀， 压片即得。 0078 验证实施例 0079 溶出度测定方法 ： 取本品， 照溶出度测定法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 X c 第二法 )， 以盐酸溶液 (0.9-1000)500ml 为溶剂， 转速为每分钟 75 转， 依法操作， 经 30 分钟 时， 取溶液适量， 滤过， 取续滤液作为供试品溶液 ； 另精密称取经 105oC 干燥至恒重的苯磺 酸氨氯地平标准品适量， 加盐酸溶液制成每 1ml 含 10g 。
19、氨氯地平的溶液， 作为对照品溶液。 精密量取上述两种溶液各适量， 照分光光度法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 VI A)， 在 237nm 的波长处分别测定吸收度， 计算溶出度。 0080 有关物质测定方法 ： 取本品 10 片， 研细， 用流动相制成约含 200g/ml 的氨氯地 平溶液， 作为供试品溶液 ； 精密量取适量， 用流动相制成约含 2g/ml 的氨氯地平溶液， 作 为对照溶液。精密量取对照溶液 20l， 注入液相色谱仪。单杂不得过 0.5， 总杂不得过 1.0。 0081 各实施例测定结果。 0082 表 1 各实施例 5min 溶出度测定结果 0083 实施例0 天结果。
20、 ( ) 40， 75 RH 加速 6 个月 ( ) 实施例 196.295.8 实施例 298.197.9 实施例 399.598.6 对比实施例 132.128.2 对比实施例 264.559.8 对比实施例 343.038.4 0084 从表 1 看出 ： 实施例 1-3， 5 分钟基本溶出完全 ； 对比实施例 1， 未采用微球制备技 术， 药物未能充分分散在丙烯酸树脂中， 溶出最差 ； 对比实施例 2， 制备了微球， 但由于未加 说 明 书 CN 104055740 A 8 7/7 页 9 枸橼酸最为致孔剂， 溶出较实施例慢 ； 对比实施例 3， 加入了枸橼酸， 但未制备微球， 药物未。
21、 能充分分散在丙烯酸树脂中， 溶出较差。 0085 表 2 各实施例有关物质测定结果 0086 实施例0 天结果 ( )40， 75 RH 加速 6 个月 ( ) 实施例 1单杂 0.10， 总杂 0.21单杂 0.15， 总杂 0.33 实施例 2单杂 0.13， 总杂 0.24单杂 0.17， 总杂 0.35 实施例 3单杂 0.08， 总杂 0.15单杂 0.12， 总杂 0.24 对比实施例 1单杂 0.12， 总杂 0.22单杂 0.62， 总杂 1.32 对比实施例 2单杂 0.34， 总杂 0.54单杂 1.12， 总杂 2.31 对比实施例 3单杂 0.10， 总杂 0.21单杂 0.51， 总杂 1.12 0087 从表 2 看出 ： 实施例 1-3， 稳定性较好， 有关物质基本未增加 ； 对比实施例 1， 未制 备微球， 无法有效避免水分对药物的影响， 降解明显 ； 对比实施例 2， 制备了微球， 但由于未 调节丙烯酸树脂的碱度， 直接导致了药物的降解 ； 对比实施例 3， 加入了枸橼酸， 但未制备 微球， 无法有效避免水分对药物的影响， 有关物质增加明显。 0088 实施例测定结果， 进一步证明了本发明的优越性。 说 明 书 CN 104055740 A 9 。