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1、(10)授权公告号 CN 102139072 B (45)授权公告日 2012.03.28 CN 102139072 B *CN102139072B* (21)申请号 201110067194.3 (22)申请日 2011.03.18 A61K 9/48(2006.01) (73)专利权人 山东步长神州制药有限公司 地址 274000 山东省菏泽市银川路 1 号 (72)发明人 赵涛 CN 1418684 A,2003.05.21, CN 1562184 A,2005.01.12, CN 1660187 A,2005.08.31, 刘韶 雷鹏 李新中 . 康妇炎片中挥发油的提取及 -CD 包合。
2、工艺研究 .中国药师 .2007, 第 10 卷 ( 第 1 期 ),31-33. 徐天玲 . 康妇炎片的药学研究 .中国优秀 硕士学位论文全文库 .2008,( 第 2 期 ),11-20. 左拥军 宋卫中 刘蔚 . 康妇炎片的制备与质量控制 .当代 医学 ( 学术版 ) .2008,( 第 4 期 ),124-125. 陈胜发， 顾国强 . 康妇炎胶囊挥发油提取 方法的理论分析 .科技信息 .2010,( 第 20 期 ),588. (54) 发明名称 一种治疗妇科炎症的中药制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗妇科炎症的中药制剂， 由川芎、 香附、 赤芍、 苍术、 当归、 制延胡索、 。
3、薏苡 仁、 泽泻、 白花蛇舌草、 蒲公英、 败酱草等 11 种药 材作为原料制成， 剂型包括丸剂、 颗粒剂、 硬胶囊 剂、 片剂等， 具有疗效确切， 较好地改善临床症状， 剂型合理、 副作用少， 价格便宜的特点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张子路 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 12 页 CN 102139072 B1/3 页 2 1. 一种治疗妇科炎症的中药制剂， 其特征在于它由以下方法制成的 ： (1) 取川芎 144-432 份、 香附 144-432 份、 赤芍 144-432 份、 苍术 144-432 份、。
4、 当归 180-540份， 用pH值4.0-5.0的8-14倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于40-80HZ超声处 理 15-45min 后， 用水蒸气蒸馏法提取挥发油 1-3h， 挥发油收集用适量 - 环糊精包合后备 用， 滤液减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 6-10 倍量的 75 -90 乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠 膏备用 ； (2) 取制延胡索 60-180 份、 薏苡仁 180-540 份、 泽泻 108-324 份、 白花蛇舌草 108-324 份， 加入 6-10 。
5、倍量 70 -95乙醇于 40-80HZ 超声处理 10-30min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液后减压浓缩至相对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (3) 药渣加入蒲公英 180-540 份、 败酱草 180-540 份， 并加水 8-12 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； (4) 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 60 -85， 冷藏 12-36h 后 2000r-5000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加入 (1)。
6、 和 (2) 处的稠膏， 真空干燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即 得。 2. 如权利要求 1 所述的一种治疗妇科炎症的中药制剂， 其特征在于它由以下方法制成 的 ： (1)取川芎288份、 香附288份、 赤芍288份、 苍术288份、 当归360份， 用pH值4.0-5.0 的 8-14 倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于 40-80HZ 超声处理 15-45min 后， 用水蒸气 蒸馏法提取挥发油 1-3h， 挥发油收集用适量 - 环糊精包合后备用， 滤液减压浓缩至相对 密度为 1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 6-10 倍量的 75 。
7、-90乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (2) 取制延胡索 120 份、 薏苡仁 360 份、 泽泻 216 份、 白花蛇舌草 216 份， 加入 6-10 倍 量 70 -95乙醇于 40-80HZ 超声处理 10-30min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液 后减压浓缩至相对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (3)药渣加入蒲公英360份、 败酱草360份， 并加水8-12倍量加热提取2次， 每次1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用。
8、 ； (4) 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 60 -85， 冷藏 12-36h 后 2000r-5000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即 得。 3. 如权利要求 1 所述的一种治疗妇科炎症的中药制剂， 其特征在于它由以下方法制成 的 ： (1) 取川芎 288 份、 香附 288 份、 赤芍 288 份、 苍术 288 份、 当归 360 份， 用 pH 值 4.5 的 10 倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于 。
9、60HZ 超声处理 30min 后， 用水蒸气蒸馏法提取挥 发油2h， 挥发油收集用适量-环糊精包合后备用， 滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 8 倍量的 80乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压 回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 权 利 要 求 书 CN 102139072 B2/3 页 3 (2) 取制延胡索 120 份、 薏苡仁 360 份、 泽泻 216 份、 白花蛇舌草 216 份， 加入 8 倍量 90乙醇于 60HZ 超声处理 20min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液后减压。
10、浓缩至相 对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (3) 药渣加入蒲公英 360 份、 败酱草 360 份， 并加水 10 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； (4) 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 70， 冷藏 20h 后 3000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干 燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即得。 4. 如权利要求 1-3 任一所述的一种治疗妇科炎症的中药。
11、制剂， 其特征在于该中药制剂 为丸剂、 片剂、 硬胶囊剂、 颗粒剂。 5. 如权利要求 4 所述的一种治疗妇科炎症的中药制剂， 其特征在于该中药制剂为硬胶 囊剂。 6. 如权利要求 1 所述的一种治疗妇科炎症的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： (1) 取川芎 144-432 份、 香附 144-432 份、 赤芍 144-432 份、 苍术 144-432 份、 当归 180-540份， 用pH值4.0-5.0的8-14倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于40-80HZ超声处 理 15-45min 后， 用水蒸气蒸馏法提取挥发油 1-3h， 挥发油收集用适量 - 环糊精包合后备 用， 滤液。
12、减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 6-10 倍量的 75 -90 乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠 膏备用 ； (2) 取制延胡索 60-180 份、 薏苡仁 180-540 份、 泽泻 108-324 份、 白花蛇舌草 108-324 份， 加入 6-10 倍量 70 -95乙醇于 40-80HZ 超声处理 10-30min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液后减压浓缩至相对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (3) 药渣加入蒲公英 180-540 份、 败酱。
13、草 180-540 份， 并加水 8-12 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； (4) 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 60 -85， 冷藏 12-36h 后 2000r-5000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即 得。 7. 如权利要求 6 所述的一种治疗妇科炎症的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： (1)取川芎288份、 香附288。
14、份、 赤芍288份、 苍术288份、 当归360份， 用pH值4.0-5.0 的 8-14 倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于 40-80HZ 超声处理 15-45min 后， 用水蒸气 蒸馏法提取挥发油 1-3h， 挥发油收集用适量 - 环糊精包合后备用， 滤液减压浓缩至相对 密度为 1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 6-10 倍量的 75 -90乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (2) 取制延胡索 120 份、 薏苡仁 360 份、 泽泻 216 份、 白花蛇舌草 216 份， 加入 6-10。
15、 倍 量 70 -95乙醇于 40-80HZ 超声处理 10-30min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液 后减压浓缩至相对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (3)药渣加入蒲公英360份、 败酱草360份， 并加水8-12倍量加热提取2次， 每次1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； 权 利 要 求 书 CN 102139072 B3/3 页 4 (4) 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 60 -85， 冷藏 12-36h 后 2000r-5000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 。
16、离心液减压回收乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即 得。 8. 如权利要求 6 所述的一种治疗妇科炎症的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： (1) 取川芎 288 份、 香附 288 份、 赤芍 288 份、 苍术 288 份、 当归 360 份， 用 pH 值 4.5 的 10 倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于 60HZ 超声处理 30min 后， 用水蒸气蒸馏法提取挥 发油2h， 挥发油收集用适量-环糊精包合后备用， 滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 8 倍量的。
17、 80乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压 回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (2) 取制延胡索 120 份、 薏苡仁 360 份、 泽泻 216 份、 白花蛇舌草 216 份， 加入 8 倍量 90乙醇于 60HZ 超声处理 20min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液后减压浓缩至相 对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； (3) 药渣加入蒲公英 360 份、 败酱草 360 份， 并加水 10 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； (4。
18、) 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 70， 冷藏 20h 后 3000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干 燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即得。 权 利 要 求 书 CN 102139072 B1/12 页 5 一种治疗妇科炎症的中药制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗妇科炎症的中药制剂， 属于医药制剂技术领域。 背景技术 0002 妇科炎症是女性的常见疾病， 主要是指女性生殖器官的炎症， 女性的多种器官都 可以发生急性和慢性炎症， 具体包括女。
19、性外阴炎、 阴道炎、 宫颈炎、 盆腔炎等， 临床表现为月 经不调、 痛经闭经、 外阴瘙痒、 腹部坠痛、 分泌物增多且有异味等症状， 70以上的女性一生 中均曾患过各种不同的妇科炎症， 影响着身体健康及学习工作， 严重者甚至会导致不孕， 因 此开发各种治疗妇科炎症的药物非常有必要， 中医药在这方面的治疗具有独天得厚的优 势， 目前已有一些中药产品投入市场使用， 但很少有特效药。 本发明的技术方案是在申请号 02153459.4 和 200410022072.2 公开的技术方案基础上进行大量研究， 以进一步完善制备 工艺， 提高药效及稳定性为目的的前提下所得， 以期创造出一种治疗妇科炎症的中药特效。
20、 药。 发明内容 0003 本发明的目的， 在于提供一种治疗妇科炎症的中药制剂。以蒲公英、 败酱草、 薏苡 仁、 赤芍、 苍术、 川芎、 当归、 香附、 泽泻、 白花蛇舌草、 制延胡索等 11 味药材为原料， 通过提 取纯化等步骤制得， 制备方法科学高效， 工艺流程简单可控。 0004 本发明制剂由以下方法制成 ： (1) 取川芎 144-432 份、 香附 144-432 份、 赤芍 144-432 份、 苍术 144-432 份、 当归 180-540 份， 用 pH 值 4.0-5.0 的 8-14 倍量稀盐酸或稀硫 酸水溶液浸泡， 并于 40-80HZ 超声处理 15-45min 后，。
21、 用水蒸气蒸馏法提取挥发油 1-3h， 挥 发油收集用适量 - 环糊精包合后备用， 滤液减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备 用， 药渣加入 6-10 倍量的 75 -90乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压 回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 0005 (2) 取制延胡索 60-180 份、 薏苡仁 180-540 份、 泽泻 108-324 份、 白花蛇舌草 108-324 份， 加入 6-10 倍量 70 -95乙醇于 40-80HZ 超声处理 10-30min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液后减压浓缩至。
22、相对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 0006 (3) 药渣加入蒲公英 180-540 份、 败酱草 180-540 份， 并加水 8-12 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； 0007 (4) 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 60 -85， 冷藏 12-36h 后 2000r-5000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即 得。 。
23、0008 其中处方优选为 ： 川芎 288 份、 香附 288 份、 赤芍 288 份、 苍术 288 份、 当归 360 份、 制延胡索 120 份、 薏苡仁 360 份、 泽泻 216 份、 白花蛇舌草 216 份、 蒲公英 360 份、 败酱草 360 份。 说 明 书 CN 102139072 B2/12 页 6 0009 制备方法优选为 ： (1) 取川芎 144-432 份、 香附 144-432 份、 赤芍 144-432 份、 苍术 144-432份、 当归180-540份， 用pH值4.5的10倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于60HZ 超声处理30min后， 用水蒸气蒸馏。
24、法提取挥发油2h， 挥发油收集用适量-环糊精包合后备 用， 滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20的清膏备用， 药渣加入8倍量的80乙醇回流提 取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 0010 (2) 取制延胡索 60-180 份、 薏苡仁 180-540 份、 泽泻 108-324 份、 白花蛇舌草 108-324 份， 加入 8 倍量 90乙醇于 60HZ 超声处理 20min， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合 并滤液后减压浓缩至相对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 0011 (3) 药渣加入。
25、蒲公英 180-540 份、 败酱草 180-540 份， 并加水 10 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； 0012 (4)上述(1)和(3)处的清膏合并后， 加入95乙醇使含醇量达70， 冷藏20h后 3000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干 燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制备成各种口服剂型， 即得。 0013 本发明制剂的提取纯化工艺充分考虑药物有效成分的种类及各种理化性质， 同时 还兼顾考虑生产流程的合理化及药物质量的。
26、易控化等因素， 与现有技术申请号 02153459.4 和 200410022072.2 比较， 具有以下几点优势 ： 0014 A、 本发明在挥发油提取工艺中增加了赤芍， 因为赤芍中含有较高的丹皮酚类有效 成分， 丹皮酚具有镇痛、 抗炎、 解热和抑制变态反应的作用， 并且能随着水蒸汽蒸馏出来， 通 过挥发油提取方式处理， 尽可能地将其提取纯化 ； 同时采用酸水浸泡药材的前处理方式， 主 要是考虑到药材中含有一些酸性条件下稳定或易溶于酸水的有效成分存在， 如川芎中含有 大量川芎嗪， 能够治疗月经不调、 经闭痛经等疾病， 其易溶于稀盐酸水中， 赤芍中的主要有 效成分芍药苷也是在酸性条件下稳定， 。
27、当归中含有的阿魏酸、 丁二酸、 菸酸、 香荚兰酸等有 机酚酸类物质， 在酸性条件下提取率最高等。 0015 B、 根据药材有效成分种类不同， 一部分采用水提加醇提的双提取方式， 水溶性及 醇溶性有效成分均能充分提取出来， 如川芎等 5 种药材提取挥发油后， 继续加入 75-95浓 度的乙醇回流提取 ； 一部分仅进行醇提， 如延胡索、 薏苡仁等 4 种药材 ； 一部分仅进行水提， 如蒲公英、 败酱草等 ； 另外还改变了某些药材的提取溶媒， 如薏苡仁、 泽泻、 白花蛇舌草从水 提取改为醇提取等， 整个提取工艺更为全面、 更细致， 能较大程度提高药物各种有效成分的 含量， 避免资源浪费， 使得药材的。
28、提取工艺更科学合理。 0016 C、 多处提取过程的前处理步骤采用超声处理， 使得药材的质地会变疏松， 细胞壁 受到一定程度的破坏， 更有利于有效成分的提取。 0017 上述的技术方案改进增强了本发明药物的实施效果， 不但能显著提高药物的 疗效， 同时能增加药品的稳定性。我们在研究过程中， 以本发明胶囊剂为代表与申请号 02153459.4 公开的技术方案在药物稳定性、 药理药效、 急毒、 长毒方面进行了比较， 用来说 明本发明技术方案对现有技术的创造性改进作用， 现详述如下。 0018 本发明胶囊的制备 ： 取川芎 288g、 香附 288g、 赤芍 288g、 苍术 288g、 当归 36。
29、0g， 用 pH 值 4.5 的 10 倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于 60HZ 超声处理 30min 后， 用水蒸气 蒸馏法提取挥发油 2h， 挥发油收集用适量 - 环糊精包合后备用， 滤液减压浓缩至相对密 度为 1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 8 倍量的 80乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 说 明 书 CN 102139072 B3/12 页 7 合并滤液后减压回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 另取制延胡索 120g、 薏苡仁 360g、 泽泻 216g、 白花蛇舌草 216g， 加入 8 倍量 90乙醇于 60HZ 超声处理 20。
30、min， 回流提取 2次， 每次1h， 滤过， 合并滤液后减压浓缩至相对密度为1.20-1.35的稠膏备用 ； 药渣加入蒲 公英 360g、 败酱草 360g， 并加水 10 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并后减压浓 缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇 使含醇量达 70， 冷藏 20h 后 3000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收乙醇， 加 入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干燥， 干膏粉碎后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制粒， 装胶 囊制成 1000 粒， 即得。 。
31、0019 申请号 02153459.4 的胶囊制备 ： 取制延胡索 120g 用 70乙醇回流提取 2 次， 每 次 1.5h， 滤过， 滤液回收乙醇， 清膏备用 ； 再取苍术、 香附、 当归、 川芎四味， 用水蒸气蒸馏法 提取挥发油， 并收集水溶液备用 ； 药渣加蒲公英360g、 败酱草360g、 薏苡仁360g、 赤芍288g、 泽泻 216g、 白花蛇舌草 216g 加水煎煮 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 合并滤液， 加入提取挥发油后 的滤液， 减压浓缩成清膏， 加乙醇使含醇量达 50， 冷藏 24h， 滤过， 滤液减压回收乙醇， 加 入延胡索清膏， 并继续浓缩成稠膏， 真空干燥，。
32、 干膏粉碎， 加入淀粉或糊精与挥发油， 混匀， 制粒， 装胶囊 1000 粒， 即得。 0020 一、 稳定性研究 ： 0021 将本发明胶囊及申请号 02153459.4 的胶囊的三批模拟上市包装 ( 两者相同 ) 室 温留样， 于 0、 3、 6、 9 和 12 个月取样， 通过稳定性 ( 性状、 鉴别、 水分、 崩解时限、 微生物限度 和含量)考察， 结果表明， 除申请号02153459.4的三批胶囊水分略有增加外， 其它各项指标 无显著变化， 质量稳定。 结果显示， 两者稳定性无显著性差异， 但本发明胶囊具有略好趋势。 有效期均可暂定为 2 年。 0022 二、 长、 急毒研究 ： 0。
33、023 (1) 长期毒性试验 0024 采用 SD 大鼠对本发明及申请号 02153459.4 的胶囊进行长期毒性研究。两者给药 剂量均分别为1g、 2g和4g/kg， 每日灌胃给药一次， 连续12周， 观察各项指标变化， 停药2周 后观察恢复期变化。 0025 给药 8 12 周时， 申请号 02153459.4 胶囊 2g 和 4g/kg 组雄性大鼠体重比对照组 轻 ( 生理盐水组 )(P 0.05)， 其余均无明显差异 (P 0.05)。给药 2 6 周时， 申请号 02153459.4 胶囊 4g/kg 组雌性大鼠入食量比对照组多 (P 0.05)， 给药 4 6 周时， 申请 号 0。
34、2153459.4 胶囊 2g/kg 组雌性大鼠入食量比对照组多 (P 0.05)， 其余均无明显差异 (P 0.05)。一般行为活动无异常改变， 亦无动物死亡。 0026 两组胶囊在连续给药12周及停药2周后， 各剂量组的各项血常规指标与对照组相 比均无显著差异 (P 0.05)。 0027 在给药 12 周后， 两组胶囊 1、 2、 4g/kg 组各项血液生化指标均与对照组无显著差 异 (P 0.05)。停药 2 周后， 申请号 02153459.4 胶囊 2g/kg 组血清尿素氮较对照组高 (P 0.05)， 但 4g/kg 组血清尿素氮与对照组无明显差异 (P 0.05)。其余各组各项。
35、指标与 对照组相比， 均无显著差异 (P 0.05)。 0028 给药 12 周后， 申请号 02153459.4 的中剂量组和大剂量组雄性大鼠肺脏绝对重量 及重量系数与对照组比较有明显差异 (P 0.05) ； 申请号 02153459.4 的大剂量组雄性大 说 明 书 CN 102139072 B4/12 页 8 鼠肝脏绝对重量及重量系数与对照组比较有明显差异 (P 0.05) ； 申请号 02153459.4 的 大剂量组雌性大鼠肾上腺绝对重量及重量系数与对照组比较有明显差异(P0.05)。 其余 各剂量组的脏器重量及系数与对照组相比也均无显著性差异。给药 12 周后及停药 2 周后 病。
36、理检查， 申请号 02153459.4 的大剂量组大鼠各脏器均与对照组无明显差异， 表明恢复情 况良好。骨髓检查未见异常。 0029 由此可见， 本发明胶囊剂各给药剂量组均属于安全剂量， 最高安全剂量可达到 4g/ kg 及以上， 而申请号 02153459.4 的安全剂量为 2g/kg， 即本发明胶囊的安全性比申请号 02153459.4 胶囊剂有显著性改进。 0030 (2) 急性毒性试验 0031 采用昆明种小鼠对本发明及申请号 02153459.4 的胶囊进行急性毒性研究。分别 给两组昆明种小鼠灌胃 60本发明胶囊粉 0.4ml/10g 及 60申请号 02153459.4 胶囊粉 0。
37、.4ml/10g， ， 药后 10 分钟左右， 两组均出现部分小鼠懒动， 给予刺激反应迟钝。药后 1 小时 左右， 两组均有部分小鼠出现稀便， 持续约 5 小时后， 恢复成形便， 活动正常。观察 7 日， 两 组均未见死亡发生。两组的给药量达到 24g/kg 时仍未出现动物死亡， 即达到人临床剂量的 200 倍以上。由此可见， 本发明胶囊剂与申请号 02153459.4 的胶囊剂均有较高的药物安全 性， 且相当。 0032 三、 药效研究 ： 0033 本发明的处方范围是在申请号 02153459.4 和 200410022072.2 公开的基础上， 结 合药物常用剂量和临床实践验证， 其范围。
38、内的各种处方配比组合后均对妇科炎症有治疗作 用， 仅是治疗作用优劣不同而已， 为了简化对比实验过程， 我们以最佳处方配比作为原料采 用不同工艺制备成胶囊进行药效对比实验， 考查本发明制备工艺对申请号 02153459.4 和 200410022072.2 公开技术方案的改进效果是否达到显著程度， 以此来说明本发明技术方案 的有益效果。 0034 本实验采用醋酸扭体法、 电刺激甩尾法观察药物镇痛作用 ； 二甲苯致小鼠耳肿胀、 皮肤毛细血管通透性、 棉球肉芽肿及角叉莱胶足肿胀等法观察药物抗炎作用 ； 并观察药物 对血液流变学及免疫功能的影响作用。 0035 1 材料 0036 1.1 药物实验用药。
39、 0037 1.1.1 本发明胶囊剂制备 ： 取川芎 288g、 香附 288g、 赤芍 288g、 苍术 288g、 当归 360g， 用 pH 值 4.5 的 10 倍量稀盐酸或稀硫酸水溶液浸泡， 并于 60HZ 超声处理 30min 后， 用 水蒸气蒸馏法提取挥发油 2h， 挥发油收集用适量 - 环糊精包合后备用， 滤液减压浓缩至 相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用， 药渣加入 8 倍量的 80乙醇回流提取 2 次， 每次 0.5h， 滤过， 合并滤液后减压回收乙醇至相对密度 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 另取制延胡索 120g、 薏 苡仁 360g、 泽泻 216g、 白。
40、花蛇舌草 216g， 加入 8 倍量 90乙醇于 60HZ 超声处理 20min， 回 流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液后减压浓缩至相对密度为 1.20-1.35 的稠膏备用 ； 药 渣加入蒲公英 360g、 败酱草 360g， 并加水 10 倍量加热提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 滤液合并 后减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20 的清膏备用 ； 上述 (1) 和 (3) 处的清膏合并后， 加入 95乙醇使含醇量达 70， 冷藏 20h 后 3000r 离心分离， 沉淀物摒弃不用， 离心液减压回收 乙醇， 加入 (1) 和 (2) 处的稠膏， 真空干燥， 干膏粉碎。
41、后加入辅料与挥发油包合物， 混匀， 制 说 明 书 CN 102139072 B5/12 页 9 粒， 临用前配成适宜浓度备用。 0038 1.1.2 申请号 02153459.4 胶囊制备 ： 取制延胡索 120g 用 70乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5 小时， 滤过， 滤液回收乙醇， 清膏备用 ； 再取苍术 288g、 香附 288g、 当归 360g、 川芎 288g 四味， 用水蒸气蒸馏法提取挥发油， 并收集水溶液备用 ； 药渣加蒲公英 360g、 败酱草 360g、 薏苡仁 360g、 赤芍 288g、 泽泻 216g、 白花蛇舌草 216g 加水煎煮 2 次， 每次 1.5 。
42、小时， 滤过， 合并滤液， 加入提取挥发油后的滤液， 减压浓缩成清膏， 加乙醇使含醇量达 50， 冷藏 24 小时， 滤过， 滤液减压回收乙醇， 加入延胡索清膏， 并继续浓缩成稠膏， 真空干燥， 干膏粉 碎， 加入淀粉或糊精与挥发油， 混匀， 制粒， 临用前配成适宜浓度备用。 0039 1.2 动物 0040 昆明种小鼠体重 18-22g， 雌雄各半， 由西安医科大学动物实验室提供， 均灌胃给 药。SD 大鼠体重 100-280g， 由第四军医大学动物实验室供给。 0041 1.3 仪器 0042 痛阈测量仪， 北京海淀电子医疗仪器厂生产 ； 大小鼠足容积导电测定仪， 山东泰安 农业仪器厂生产。
43、。 0043 2 方法与结果 0044 2.1 镇痛作用 0045 2.1.1 对小鼠醋酸致扭体反应的作用 ： 小鼠 40 只， 均分 4 组， 灌胃给药 1h 后， ipo.6冰乙酸 0.2ml/ 只， 观察 20min 内小鼠扭体次数， 结果见表 1。 0046 表 1 两种制备工艺对小鼠醋酸扭体反应的镇痛作用 0047 0048 注 ： 与生理盐水组比较， *P 0.001，*P 0.01。 0049 2.1.2 对小鼠电刺激甩尾痛阈值的影响 ： 小鼠 40 只， 分为 4 组， 给药 1h 后， 将一电 极放于小鼠脚上， 另一电极刺激尾部， 通电后， 观察小鼠甩尾时的痛阈值， 结果见表。
44、 2。 0050 电刺激抑制率 ( 给药组痛阈值 - 对照组痛阈值 )/ 对照组痛阈值 100。 0051 表 2 两种制备工艺对小鼠电刺激甩尾痛阈值的影响 0052 说 明 书 CN 102139072 B6/12 页 10 0053 注 ： 与生理盐水组比较， *P 0.001，*P 0.01。 0054 由表 1、 表 2 结果显示， 两种制备工艺制成胶囊剂的镇痛效果虽然均不如常用药阿 司匹林， 但相对于生理盐水对照组均有显著性差异， 两组无明显差别 (P 0.05)， 但本发明 制备组的镇痛效果有略好于申请号 02153459.4 组的趋势。 0055 2.2 抗炎作用 0056 2.。
45、2.1 两种制备工艺对小鼠耳肿胀的影响 ： 取小鼠 40 只， 均分 4 组， 给药 7d， 于末 次给药 1h 后， 于小鼠右耳正反面涂二甲苯 0.05ml， 给二甲苯后 2h， 处死动物， 剪耳， 于相应 部位用 8mm 钢冲冲下耳片， 称重， 以左右耳重量之差为肿胀程度， 结果见表 3。 0057 表 3 两种制备工艺对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响 0058 0059 注 ： 与生理盐水组比较， *P 0.001，*P 0.01 ； 与申请号 02153459.4 组比较， #P 0.05。 0060 2.2.2 两种制备工艺对小鼠皮肤毛细血管通透性的影响 ： 取小鼠 40 只， 分为 4 。
46、组， 灌胃给药 7d， 于末次给药 1h 后， 尾静脉注射 1伊文氏蓝生理盐水 0.1ml/10g 体重， 并立即 于腹部脱毛处皮内注入组胺 5g(0.1ml)。20min 后， 处死动物， 剪下蓝染皮片， 浸泡于丙酮 生理盐水(73)混合液中， 24min后， 离心取上清液于721型分光光度计波长610nm比色， 结果见表 4。 0061 表 4 两种制备工艺对小鼠皮肤毛细血管通透性的影响 0062 0063 注 ： 与生理盐水组比较， *P 0.001，*P 0.01。 说 明 书 CN 102139072 B7/12 页 11 0064 2.2.3 两种制备工艺对小鼠棉球肉芽肿的影响 ：。
47、 于小鼠左右腋下植入 5mg 消毒棉 球各1个， 分组给药， 每天1次， 共10d， 于末次给药1h后处死动物， 取棉球肉芽肿， 称重(湿 重 )， 结果见表 5。 0065 表 5 两种制备工艺对小鼠棉球数肉芽肿的影响 (mg) 0066 0067 注 ： 与生理盐水组比较， *P 0.001，*P 0.01 ； 与申请号 02153459.4 组比较， #P 0.05。 0068 2.2.4 两种制备工艺对大鼠足肿胀的影响 ： 取大鼠 40 只， 随机分 4 组， 于致炎前 24h、 1h 分别灌服药物 1 次， 以大鼠右后足跖腱膜下注入 1角又莱胶 0.1ml/ 只， 造成足肿 胀， 用。
48、足容积法测量造型前、 后 (1、 3、 5、 7h) 足容积， 以前后之差， 表示足肿胀程度， 结果见 表 6。 0069 表 6 两种制备工艺对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响 (n 10) 0070 0071 注 ： 与生理盐水组比较， *P 0.001，*P 0.01 ； 与申请号 02153459.4 组比较， #P 0.05。 0072 2.2.5 两种制备工艺对炎症渗出物 PGE 含量的影响 ： 取大鼠 40 只， 分 4 组， 灌服药 物7d， 于末次给药1h后， 于左足跖腱膜下注射1角叉菜胶0.1ml/只， 3h后， 自鼠左后肢关 节处剪下肿足， 称重， 剥皮剪碎， 泡于 5ml 生理盐水中 40min， 取上清液 0.5ml， 加 2ml10.5N KOH 甲醇溶液， 于 50水浴上异构化 20min， 再加入甲醇稀释至 20ml， 用 751 型分光光度计 波长 278nm 测其光密度， 按公式求得 PGE 总含量。见表 7。 0073 表 7 两种制备工艺对炎症渗出物 PGE 含量的影响 0074 说 明 书 CN 102139072 B8/12 页 12 0075 注 ： 与生理盐水组比较， *P 0.001，*P 0.01 ； 与申请号 02153459.4 组比较， #P 0.05。 007。