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1、(10)授权公告号 CN 101433716 B (45)授权公告日 2012.05.30 CN 101433716 B *CN101433716B* (21)申请号 200710135223.9 (22)申请日 2007.11.14 A61K 45/06(2006.01) A61K 33/00(2006.01) A61K 33/04(2006.01) A61K 33/42(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K。
2、 47/24(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 安兵 地址 110015 辽宁省沈阳市沈河区文化路 83 号 专利权人 冯梅 葛桂珍 (72)发明人 李玉 冯梅 王世亮 李悦 冯婧 王军 (74)专利代理机构 北京市商泰律师事务所 11255 代理人 毛燕生 CN 1357333 A,2002.07.10, 说明书 1-3 页 . CN 1113760 A,1995.12.27, 说明书第 1-2 页 . 刘利民等 . 氢氧化钠溶液肿瘤瘤内注射的实 验研究 . 中国超声医学杂志 .2000, 第 16 卷 ( 第。
3、 5 期 ),325-327. (54) 发明名称 治疗恶性实体肿瘤组合物 (57) 摘要 发明名称治疗恶性实体肿瘤组合物及其制备 方法和应用， 本发明涉及治疗恶性实体肿瘤组合 物及其制备方法和应用， 该组合物是由酸(或碱) 性物质、 表面活性剂和 ( 或 ) 溶剂、 水制成的水溶 液或混悬液 ； 可用注射器注入肿瘤内以灭活肿瘤 细胞， 消除肿块 ； 也可在瘤内注入本组合物的同 时植入抗癌植入剂， 行区域性速疗和缓释化疗。 本 组合物适用于治疗肝、 肺、 乳腺、 头颈、 体表等部位 的恶性实体肿瘤。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 尹瑶菲 权利要求书 1 页 说明书 4 页 。
4、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 治疗恶性实体肿瘤的组合物， 其特征是 ： 盐酸 36 1mL ； OP-10 0.01g ； 水 1L ； 将 OP-10 溶于水后， 在搅拌下加入盐酸， 搅拌均匀， 即为组合物 A ； 或 ： 醋酸 95 1mL ； 二甲基亚砜 0.2mL ； 水 1L ； 将醋酸、 二甲基亚砜、 水混合均匀， 即为组合物 C ； 或 ： 磷酸 85 1mL ； 氮卓酮 0.01g ； 二甲基甲酰胺 0.1mL ； 水 1L ； 将磷酸、 氮卓酮、 二甲基亚砜、 水混合均匀， 即为组合物 D ；。
5、 上述组合物 A、 组合物 C 或组合物 D 注入瘤体。 权 利 要 求 书 CN 101433716 B 2 1/4 页 3 治疗恶性实体肿瘤组合物 技术领域 0001 本发明涉及治疗恶性实体肿瘤组合物及其制备方法， 具体地说是治疗恶性实体肿 瘤组合物的组成、 性状和制备方法。 0002 本发明还涉及治疗恶性实体肿瘤组合物的用途和使用方法。 即这些组合物在治疗 恶性实体肿瘤上的应用。 背景技术 0003 恶性实体肿瘤， 有手术指征的首选手术摘除肿块， 再行大剂量化疗， 不能手术的往 往先采用大剂量化疗再行手术。这样治疗不仅创伤大、 副作用大、 患者生存质量低， 而且费 用高。探索效果好、 副。
6、作用小、 安全、 患者生存质量高、 费用低的消除肿块的方法， 是人们努 力追求的目标之一。 0004 将某些化学物质注入瘤体内杀灭肿瘤细胞消除肿块， 不仅创伤小， 安全， 副作用 小， 而且成本低。 因此研究可注射治疗恶性实体肿瘤组合物、 开发新的杀灭肿瘤细胞消除肿 块的方法非常必要。 发明内容 0005 本发明提供了治疗恶性实体肿瘤的组合物及其制备方法与用法。 0006 本发明思路是 ： 蛋白质约占人体固体成分的 45， 而在细胞中可达细胞干重的 70以上 ； 蛋白质种类多且各自具有特殊的结构和功能， 承担着完成生物体内各种生理功 能的任务。蛋白质是生命的基础， 没有蛋白质就没有生命， 没有。
7、蛋白质的各种作用， 就没有 生物的各种功能， 蛋白质变性， 生物活性伤失， 导致生命终结。 0007 蛋白质在酸、 碱和溶剂等的作用下会发生变性失去生物活性， 从而导致细胞或器 官死亡。 0008 表面活性剂能与细胞生物膜的磷脂等脂质体结合而将其溶解， 与蛋白质结合而使 其变性等 ( 钟静芬主编 . 表面活性剂在药学中的应用 . 人民卫生出版社 1996 年 2 月第 1 版， 1997 年 7 月第 1 版第 2 次印刷， 447-458)。 0009 乙醇、 二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 丙酮、 乙酸乙酯等有机溶剂可以溶解细胞或细 胞的某些成分。 0010 利用表面活性对细胞膜的溶解、 有。
8、机溶剂对细胞的溶解或部分溶解、 酸或碱对细 胞中蛋白质的变性作用， 将这些物质科学组合， 便可形成高效溶解细胞或使之失活的组合 物， 将其注入恶性实体肿瘤内， 使瘤体细胞迅速失活死亡、 肿块变硬、 软化、 消失， 达到去瘤 块目的。 0011 本发明提供的治疗恶性实体肿瘤组合物有酸、 碱两种类型， 每种类型有酸 ( 或 碱 )、 表面活性剂 ( 或溶剂 )、 水三组分组成 ； 有酸 ( 或碱 )、 表面活性剂、 溶剂、 水四组分组 成。各类组 成如下 ： 0012 酸型 1 ： 浓度 ： molL-1 说 明 书 CN 101433716 B 3 2/4 页 4 0013 酸性物质 110-6。
9、 6 0014 表面活性剂 110-8 2 0015 水 余量 0016 pH 值 ( 酸碱度 ) -0.8 6 0017 酸型 2 ： 浓度 ： molL-1 0018 酸性物质 110-6 6 0019 溶剂 110-6 2 0020 水 余量 0021 pH 值 ( 酸碱度 ) -0.8 6 0022 酸型 3 ： 浓度 ： molL-1 0023 酸性物质 110-6 6 0024 表面活性剂和溶剂 110-8 2 0025 水 余量 0026 pH 值 ( 酸碱度 ) -0.8 6 0027 碱型 1 ： 浓度 ： molL-1 0028 碱性物质 110-6 1 0029 表面活性。
10、剂 110-8 2 0030 水 余量 0031 pH 值 ( 酸碱度 ) 7.8 14 0032 碱型 2 ： 浓度 ： molL-1 0033 碱性物质 110-6 1 0034 溶剂 110-6 2 0035 水 余量 0036 pH 值 ( 酸碱度 ) 7.8 14 0037 碱型 3 ： 浓度 ： molL-1 0038 碱性物质 110-6 1 0039 表面活性剂和溶剂 110-8 2 0040 水 余量 0041 pH 值 ( 酸碱度 ) 7.8 14 0042 其中 ： 酸或碱性物质是蛋白质变性剂， 为本组合物的活性成分之一， 本组合物注入 瘤体时， 酸或碱使肿瘤细胞内蛋白质。
11、变性、 失去活性而死亡， 肿块变硬、 软化、 消失。 0043 酸性物质选自 ： 盐酸、 磷酸、 硫酸等无机酸和甲酸、 醋酸、 丙酸、 丁酸、 磺酸、 硝基酸 等有机酸类化合物。 0044 碱性物质为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铵、 氢氧化钙等无机碱性化合物和三乙醇 胺、 吡啶、 嘌呤等含氮碱性有机化合物。 0045 表面活性剂既可溶解细胞膜， 又能使部分蛋白变性， 也是本组合物的活性成分之 一， 注入瘤体时， 表面活性剂溶解或部分溶解细胞膜， 组合物中的酸或碱快速进入细胞内使 蛋白质变性、 杀灭细胞。表面活性剂选自阴离子表面活性剂 ( 如 ： 十二烷基硫酸及碱金属 盐、 十二烷基磺酸及碱金。
12、属盐、 十二烷基苯磺酸及碱金属盐、 二辛基琥珀磺酸及碱金属盐、 说 明 书 CN 101433716 B 4 3/4 页 5 二已基琥珀磺酸及碱金属盐、 磷酸酯盐等 )、 阳离子表面活性剂 ( 如 ： 氮卓酮、 氯化苄铵、 溴 化苄基铵、 氯化十六烷基吡啶、 溴化十六烷基吡啶、 氯化甲基苯齐松、 氯化甲基苄乙铵、 溴化 十六烷基三甲铵、 伊目苏 607、 杜灭芬、 消毒净、 克菌定、 咪唑啉季铵盐等 )、 两性表面活性剂 ( 如 ： N- 十二烷基甜菜碱、 N- 十二烷基 - 氨基丙酸钠、 卵磷酯等 )、 非离子表面活性剂 如 ： 聚乙二醇类 ( 不同分子量的 PEG)、 多元醇酯类表面活性剂。
13、 ( 不同型号的司盘、 吐温 )、 聚氧乙烯脂肪醇醚、 聚氧乙烯烷基苯酚醚 (OP、 Tritonx) 等 。 0046 溶剂是指可溶解细胞或细胞的部分物质， 也是本组合物的活性成分之一， 本组合 物注入瘤体后， 溶剂溶解细胞或细胞中部分物质， 不仅可破坏细胞， 而且有利于组合物中的 酸或碱灭活细胞。溶解选自二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 丙酮、 乙酸乙酯、 乙醇等。 0047 本组合物制备方法是 ： 将各组分混合均匀， 制成溶液或混悬液， 调制 PH 值至规定 的范围。 0048 本组合物， 用于治疗恶性实体肿瘤， 例如 ： 治疗肝、 肺、 乳腺、 头颈、 体表等部位恶性 实体肿瘤。 0049。
14、 本组合物用于治疗恶性实体肿瘤时， 可用注射器将其注入肿瘤内灭活肿瘤细胞， 消除肿块 ； 也可在本组合物注入瘤内的同时植入抗癌植入剂， 行区域性速疗和缓释化疗。 具体实施方式 0050 以下实施例仅对本发明的进一步说明， 不能理解为对本发明任何的限制。 0051 实施例 1 0052 盐酸 (36 ) 1mL 0053 OP-10 0.01g 0054 水 1L 0055 将 OP-10 溶于水后， 在搅拌下加入盐酸， 搅拌均匀， 即为本组合物 (A) 0056 实施例 2 0057 氢氧化钠 1g 0058 十二烷基硫酸 0.001g 0059 水 1L 0060 将十二烷基硫酸溶于水后， 。
15、在搅拌下加入氢氧化钠， 搅拌均匀， 即为本组合物 (B) 0061 实施例 3 0062 醋酸 (95 ) 1mL 0063 二甲基亚砜 0.2mL 0064 水 1L 0065 将醋酸、 二甲基亚砜、 水混合均匀， 即为本组合物 (C) 0066 实施例 4 0067 磷酸 (85 ) 1mL 0068 氮卓酮 0.01g 0069 二甲基甲酰胺 0.1mL 0070 水 1L 0071 将磷酸、 氮卓酮、 二甲基亚砜、 水混合均匀， 即为本组合物 (D) 说 明 书 CN 101433716 B 5 4/4 页 6 0072 实施例 5 0073 取小鼠 24 只， 均分为 I、 II、 。
16、III、 IV 共 4 组， 每只小鼠前臂左腋下种植 H22 瘤株， 瘤 体直径约 2cm 时， I、 II、 III、 IV 组分别注入本组合物 A、 B、 C、 D， 每只小鼠瘤体内注入 0.5mL， 观察瘤体情况， 一周时取瘤体分析， 结果表 1、 表 1 表明 ： 本发明的组合物使肿瘤细胞坏死、 瘤体消失。 0074 表 1 本发明组合物治疗瘤体情况 0075 实验组 I II III IV 小鼠数 6 6 6 6 组合物代号 A B C D 瘤体变化情况 瘤体完全坏死， 肿块消失。 瘤体完全坏死， 肿块消失。 瘤体完全坏死， 肿块消失。 瘤体完全坏死， 肿块消失。 说 明 书 CN 101433716 B 6 。