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1、(10)授权公告号 CN 101401942 B (45)授权公告日 2011.03.30 CN 101401942 B *CN101401942B* (21)申请号 200810159766.9 (22)申请日 2008.11.13 A61K 47/48(2006.01) A61K 31/4427(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (73)专利权人 青岛黄海制药有限责任公司 地址 266101 山东省青岛市科苑经四路 17 号 (72)发明人 孙桂荣 吴立明 (74)专利代理机构 济南圣达专利。
2、商标事务所有 限公司 37221 代理人 李健康 (54) 发明名称 一种阿折地平组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种阿折地平组合物， 由阿折 地平与-环糊精组成， 其中-环糊精的用量以 重量比计是阿折地平的 3 15 倍， 且阿折地平被 包络在环糊精疏水内腔中。本发明的阿折地平组 合物的生物利用度较阿折地平的普通制剂明显改 善和提高， 为进一步开发新型阿折地平的口服制 剂奠定了基础。 (51)Int.Cl. 审查员 董丽雯 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101401942 B1/1 页 2 1. 一种阿折地平组合物， 其。
3、特征是 ： 所述阿折地平组合物以如下方法制得 ： 阿折地平 8g， 乙酸乙酯 50ml， 搅拌溶解后， 加入 - 环糊精 40g， 搅拌至糊状， 在 50Pa 下除去乙酸乙酯 得到阿折地平组合物。 2. 一种阿折地平组合物， 其特征是 ： 所述阿折地平组合物以如下方法制得 ： 阿折地平 8g， 乙酸乙酯 65ml， 搅拌溶解后， 加入 - 环糊精 56g， 搅拌至糊状， 在 50Pa 下除去乙酸乙酯 得到阿折地平组合物。 3. 一种阿折地平组合物， 其特征是 ： 所述阿折地平组合物以如下方法制得 ： 阿折地平 8g， 乙酸乙酯 100ml， 搅拌溶解后， 加入 - 环糊精 120g， 搅拌至糊。
4、状， 在 50Pa 下除去乙酸乙 酯得到阿折地平组合物。 权 利 要 求 书 CN 101401942 B1/4 页 3 一种阿折地平组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂的药物组合物， 尤其涉及一种阿折地平 组合物及其制备方法和制剂用途。 背景技术 0002 我国心脑肾血管疾病的发病率、 病死率逐年上升， 而且有逐渐年轻化的趋势。 阿折 地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂， 能够特异性抑制血管平滑肌细胞膜电位依赖性 L 型钙通 道， 通过抑制钙离子从细胞外流入细胞内， 引起血管平滑肌舒张而产生扩张血管作用， 从而 导致降血压作用。能够平稳地控制血压， 增加心脏输出量， 对。
5、心率的影响甚微， 不引起反射 性心动过速。因而阿折地平特别适用于有潜在的心脏缺血的高血压患者的长期治疗。 0003 0004 阿折地平 0005 然而， 在阿折地平的口服制剂的研究和应用中发现其生物利用度比较低， 普通制 剂需加表面活性剂如吐温80 才能提高生物利用度。由于吐温为油性化合物， 这为阿折地 平固体制剂的生产带来困难。 发明内容 0006 针对现有阿折地平口服制剂存在的不足， 本发明要解决的问题是提供一种能显著 地提高阿折地平的生物利用度的适于口服的阿折地平组合物。 0007 本发明所述阿折地平组合物， 其特征是 ： 所述组合物由阿折地平与 - 环糊精组 成， 其中 - 环糊精的用。
6、量以重量比计是阿折地平的 3 15 倍。 0008 进一步的优选方式是 ： 所述组合物由阿折地平与-环糊精组成， 其中-环糊精 的用量以重量比计是阿折地平的 5 10 倍。 0009 最优选的实施方式是 ： 所述组合物由阿折地平与-环糊精组成， 其中-环糊精 的用量以重量比计是阿折地平的 5 7 倍。 0010 其中 ： 0011 上述阿折地平以包络在 - 环糊精疏水内腔中的形式与 - 环糊精形成组合物。 0012 上述 - 环糊精的性状 ： 白色结晶或结晶性粉末， 无臭， 味微甜 ； 鉴别 ： 呈正反应 ； 溶液澄清度与颜色 ： 澄清， 无色 ； 特征旋光性 ： +159-+164。 说 明。
7、 书 CN 101401942 B2/4 页 4 0013 - 环糊精 7 个 D(+)吡喃型葡萄糖以 -1， 4- 糖苷键首尾相连而成。其分子所 有羟基排在分子外部， 形成中空的筒状疏水环境， 小分子药物能够很容易的包络在 - 环 糊精内腔中， 从而为改善药物的生物利用度提供了平台。 0014 本发明所述阿折地平组合物的分子结构式如下 ： 0015 0016 本发明所述阿折地平组合物的制备方法， 其特征是 ： 将阿折地平用乙酸乙酯搅拌 溶解， 然后加入 - 环糊精搅拌至糊状， 在 501Pa 下除去乙酸乙酯得到阿折地平组合物。 0017 一种阿折地平的口服制剂， 其中含有治疗有效量的本发明所。
8、述阿折地平组合物和 药学上可接受的用于制备口服制剂的载体。 0018 其中 ： 所述口服制剂是片剂、 胶囊剂、 冲剂之一 ； 所述用于制备口服制剂的载体优 选淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 磷酸氢钙和 / 或乳糖。 0019 进一步优选的实施方式是 ： 本发明所述口服制剂是片剂， 其中片剂的组方以重量 份计配比如下 ： 0020 阿折地平组合物 48 0021 微晶纤维素 30 0022 淀粉 20 0023 低取代羟丙纤维素 10 0024 硬脂酸镁 1.1。 0025 实验证明 ： 本发明所述阿折地平组合物能显著地提高阿折地平的生物利用度。 0026 经大鼠药代动力学比较， 本。
9、发明的阿折地平组合物的生物利用度为 42.2， 而市 售阿折地平的生物利用度仅为 22.1， 说明本发明的阿折地平组合物的生物利用度较阿折 地平的普通制剂明显改善和提高， 为进一步开发新型阿折地平的口服制剂奠定了基础， 同时 本发明的阿折地平组合物的制备模式也为阿折地平的口服制剂的规模化生产减轻了困难。 具体实施方式 0027 实施例 1 说 明 书 CN 101401942 B3/4 页 5 0028 阿折地平组合物的制备 0029 阿折地平 8g， 乙酸乙酯 50ml， 搅拌溶解后， 加入 - 环糊精 40g， 搅拌至糊状， 在 50Pa 下除去乙酸乙酯得到阿折地平组合物。 0030 实施。
10、例 2 0031 阿折地平组合物的制备 0032 阿折地平 8g， 乙酸乙酯 65ml， 搅拌溶解后， 加入 - 环糊精 56g， 搅拌至糊状， 在 50Pa 下除去乙酸乙酯得到阿折地平组合物。 0033 实施例 3 0034 阿折地平组合物的制备 0035 阿折地平 8g， 乙酸乙酯 100ml， 搅拌溶解后， 加入 - 环糊精 120g， 搅拌至糊状， 在 50Pa 下除去乙酸乙酯得到阿折地平组合物。 0036 实施例 4 0037 阿折地平组合物 48g 0038 微晶纤维素 30g 0039 淀粉 20g 0040 低取代羟丙纤维素 10g 0041 硬脂酸镁 1.1g 0042 取处。
11、方量阿折地平， 与微晶纤维素、 淀粉等药用辅料混合， 过 100 目筛多次， 使混 合均匀， 以适量含 8聚乙烯吡咯烷酮乙醇液为粘合剂制软材， 过 24 目筛制粒， 湿颗粒于 60左右干燥后用 24 目筛整粒， 加入 1量的硬脂酸镁混匀， 压片得到阿折地平片剂。 0043 实施例 5 0044 阿折地平组合物 48g 0045 微晶纤维素 30g 0046 淀粉 20g 0047 低取代羟丙纤维素 10g 0048 取处方量阿折地平， 与微晶纤维素、 淀粉等药用辅料混合， 过 100 目筛多次， 使混 合均匀， 以适量含 8聚乙烯吡咯烷酮乙醇液为粘合剂制软材， 过 24 目筛制粒， 湿颗粒于 。
12、60左右干燥后用 24 月筛整粒， 灌装于胶囊， 得阿折地平胶囊剂。 0049 大鼠药代动力学比较实验例 0050 取体重 150-180g 的 SD 雄性大鼠， 分别静脉推注阿折地平 1mg/kg( 用 0.1mol/L 盐 酸溶解， 氯化钠注射液稀释 )、 灌胃阿折地平 1mg/kg(5 CMCNa 混悬 ) 和阿折地平组合物 1mg/kg( 以阿折地平计， 5 CMCNa 混悬 )， 测定血浆阿折地平浓度。结果表明阿折地平组合 物的生物利用度为 42.2， 与阿折地平的生物利用度 22.1相比， 阿折地平组合物能够显 著提高阿折地平的生物利用度。 0051 表 1 ： 大鼠药代动力学参数。
13、 ( 以阿折地平计静脉或者口服 1mg/kg) 0052 说 明 书 CN 101401942 B4/4 页 6 0053 常规阿折地平片制备参考例 0054 阿折地平 8g 0055 甘露醇 30g 0056 微晶纤维素 40g 0057 淀粉 20g 0058 低取代羟丙纤维素 10g 0059 吐温 -80 0.5g 0060 硬脂酸镁 1.1g 0061 取处方量阿折地平， 与甘露醇、 微晶纤维素、 淀粉等药用辅料混合， 过 100 目筛多 次， 使混合均匀， 以适量含 8聚乙烯吡咯烷酮乙醇液为粘合剂制软材， 过 24 目筛制粒， 湿 颗粒于 60左右干燥后用 24 目筛整粒， 加入 1量的硬脂酸镁混匀， 压片得到阿折地平片 剂。 说 明 书 。