技术领域
本发明涉及防止阿片类激动剂剂型的非法用途。本发明尤其涉及防 止羟考酮剂型的非法用途。
背景技术
药物产品有时成为滥用的对象。例如，与通过口服施用相同剂量相 比，胃肠外施用该特定剂量的阿片类激动剂可能更有效。一些制剂可能 被篡改(tamper)以提供其中所含有的阿片类激动剂用于非法用途。药 物滥用者有时候试图通过处理药物制剂以加快起效而实现欣快效应。控 释阿片类激动剂制剂有时候被药物滥用者压碎或利用溶剂进行提取以 提供当口服或胃肠外施用时立即释放其中所含有的阿片类物质。
实现此点的最基本方法是通过将剂型压碎成细粉以试图使活性成 分更容易得到。口服滥用者咀嚼和/或吞服该物质，经鼻滥用者压碎制 剂用于鼻吸。
除了上述的“直接篡改”技术以外，更有目的的滥用者还可以利用 各种“厨房化学”(“kitchen chemistry”)尝试从制剂基质中完全分离出 活性成分。一种方法涉及一步提取到普遍利用的介质(比如水或乙醇或 其混合物)中。
可将有效量的阿片类拮抗剂用于阿片类激动剂剂型中以产生防篡 改性。阿片类拮抗剂具有拮抗阿片类激动剂作用的效果。治疗上有效但 防篡改的口服剂型必须是当正确使用时是有效的，而当非法使用(例如 压碎和提取剂型以获得阿片类激动剂的提取物用于胃肠外施用)时又是 足够无效的，即没有足够的阿片类激动剂作用。为防止非法使用含有阿 片类激动剂和阿片类拮抗剂的剂型而产生防篡改性，必须防止通过提取 所述剂型而分离出所述阿片类激动剂和阿片类拮抗剂。
纳洛酮是可用于拮抗例如羟考酮的作用的已知阿片类拮抗剂的一 个实例。口服施用羟考酮/纳洛酮的组合导致两种活性剂的释放和吸收。 由于高的首过代谢，纳洛酮仅具有低的口服生物利用度，而羟考酮则是 活性和可供全身利用的。所述剂型当按意欲用途使用时(即当以例如控 释剂型的形式口服使用时)是有效的。
在经鼻或静脉内滥用的情况下，不存在首过代谢。两种活性物质均 是可全身利用的，并且纳洛酮可拮抗羟考酮的药物作用。因此，所述组 合可抑制静脉内和经鼻的滥用。
为防止阿片类激动剂/阿片类拮抗剂组合剂型的非法使用，必须防止 使用常规的滥用者提取方法(即“厨房化学”)将阿片类激动剂从阿片 类拮抗剂分离开来。
本发明的目的和内容
本发明涉及防止通过简单的提取方法(通常由滥用者使用)，从包 含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的剂型中将阿片类激动剂与阿片类拮 抗剂分离开来。
由于这些行为的非法性质，滥用药物产品没有标准化方法。其中使 用的实验技术被设计成模拟通常所知的滥用方法。
使活性成分可得到的最基本方法是通过将剂型压碎成细粉。用于篡 改包含阿片类物质的口服剂型的受欢迎方法是静脉内滥用和简单的一 步提取。
本发明的一个目的是防止从包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的 剂型中将阿片类激动剂与阿片类拮抗剂分离开来从而足以使滥用变得 无吸引力。
本发明的一个目的是防止从包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的 剂型中选择性提取阿片类激动剂。
本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿 片类拮抗剂的用途，其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料，包括 至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂肪酸，以及治疗量的阿片 类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该治疗量的阿片类激动剂和所述 量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时，所述阿片类拮抗剂的量至少 足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂。
基于提取前的被提取剂型中存在的总量而言，通过提取试验提取的 阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的相对量的差别可用于描述通过提取将 阿片类拮抗剂与阿片类激动剂分离开的可分离性。所述差别(所提取的 相对量的Δ％点数)应足够小以防止由一般滥用者通常所预期的通过静 脉内施用提取物所提供的欣快症或者不应该存在差别或者提取的拮抗 剂的相对量应该大于提取的激动剂的相对量。
根据一个实施方案，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型 形式中一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述 阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基质 制剂包含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或 脂肪酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该治 疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步骤:a)使用碎药器(pill crusher)或片剂 研磨器(tablet mortar)或者使用两个匙压碎一种剂型的制剂，其中所 述压碎使用匙进行至少4次；b)使用2ml沸腾的自来水作为提取剂以 及打火机作为煮沸水所必需的时间段的加热装置，在匙上提取所述一种 剂型的压碎的制剂，以及c)使用棉花过滤溶液，其中所述阿片类拮抗 剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的存在重量百 分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激动剂总 量计的重量百分数少20％以上。
根据另一个实施方案，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂 型形式中一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所 述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基 质制剂包含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇 或脂肪酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该 治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用 时，所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动 剂，所述一步提取操作包括以下步骤:使用碎药器或片剂研磨器或者使 用两个匙压碎一种剂型的制剂，其中所述压碎使用匙进行至少4次；使 用2ml沸腾的去离子水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所必需的时 间段的加热装置，在匙上提取所述一种剂型的压碎的制剂，以及使用棉 花过滤溶液，其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿 片类拮抗剂总量计的存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂 基于所述剂型中阿片类激动剂总量计的重量百分数少15％以上。
根据又一个实施方案，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂 型形式中一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所 述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基 质制剂包含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇 或脂肪酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该 治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用 时，所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动 剂，所述一步提取操作包括以下步骤:使用碎药器压碎10种剂型的制 剂，使用100ml选自去离子水、盐酸(2N)、乙酸(2N)、氢氧化钠溶 液(0.1N、0.5N、1N或2N)和乙醇(40％)的提取溶剂在玻璃瓶中提 取所述压碎的制剂，并且在至少室温下振摇至少15分钟，其中所述阿 片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的存 在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类 激动剂总量计的重量百分数少10％以上。
根据又一个实施方案，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂 型形式中一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所 述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基 质制剂包含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇 或脂肪酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该 治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用 时，所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动 剂，所述一步提取操作包括以下步骤:加热去离子水至70℃，加入一种 剂型的未处理制剂并搅拌15分钟，分离所述提取物，其中所述阿片类 拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的存在重 量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激动 剂总量计的重量百分数少15％以上。
术语“当阿片类激动剂和阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时足以 基本上拮抗治疗量的阿片类激动剂”意指所述组合静脉内施用在普通滥 用者中不引起欣快症。
术语“控释基质制剂”指包含控释材料和阿片类物质的组合物。
本文中所用的术语“基本上均一的控释基质制剂”指其中所述制剂 化合物形成均一的物质混合物的基质制剂，其中所述制剂化合物形成包 含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的基质。
术语“控释剂型”指包含“控释基质制剂”的施用形式。所述剂型 可以是被压制成片剂的所述制剂的形式，其中任选地还含有辅助剂，或 者是包含以多微粒形式的所述制剂的胶囊形式，其中任选地还含有辅助 剂。
本文所公开的本发明旨在涵盖所述阿片样物质的任何可药用盐的 用途。术语“阿片样物质盐”指阿片样物质的可药用盐。本发明提及阿 片样物质的任何实施方案也意指提及阿片样物质盐。
可药用盐包括但不限于金属盐比如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属 盐比如钙盐、镁盐等；有机胺盐比如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、 乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无 机酸盐比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐比如甲酸 盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐比如甲磺酸 盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐比如精氨酸盐、天冬氨酸盐、 谷氨酸盐等。
根据本发明使用的阿片样物质可包含一个或多个不对称中心并且 可形成对映体、非对映体或其它立体异构形式。本发明还旨在涵盖所有 这些可能的形式以及其外消旋和拆分的形式及其混合物的用途。当本文 中所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，其旨在将E式 和z式几何异构体均包含在内。本发明还旨在包含所有的互变异构体。
附图说明
图1至11图示说明了实施例1和2的提取试验结果。
具体实施方式
根据一个实施方案，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型 形式中一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述 阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基质 制剂包含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或 脂肪酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该治 疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步骤:
a)使用碎药器或片剂研磨器或者使用两个匙压碎一种剂型的制剂， 其中使用匙时所述压碎进行至少4次；
b)使用2ml沸腾的自来水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所必 需的时间段的加热装置，在匙上提取所述一种剂型的压碎的制剂， 以及
c)使用棉花过滤溶液，
其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂 总量计的存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂 型中阿片类激动剂总量计的重量百分数少20％以上，优选少15％以上， 更优选少12％以上。
在另一方面，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中 一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类 激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基质制剂包 含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂肪 酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该治疗量 的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时，所述 阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂，所述 一步提取操作包括以下步骤:
a)使用碎药器或片剂研磨器或者使用两个匙压碎一种剂型的制剂， 其中使用匙时所述压碎进行至少4次；
b)使用2ml沸腾的去离子水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所 必需的时间段的加热装置，在匙上提取所述压碎的制剂，以及
c)使用棉花过滤溶液，
其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂 总量计的存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂 型中阿片类激动剂总量计的重量百分数少15％以上，优选少10％以上， 更优选少7％以上。
在另一方面，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中 一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类 激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基质制剂包 含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂肪 酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该治疗量 的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时，所述 阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂，所述 一步提取操作包括以下步骤:
a)使用碎药器压碎10种剂型的制剂；
b)使用100ml选自去离子水、盐酸(2N)、乙酸(2N)、氢氧化钠 溶液(0.1N、0.5N、1N或2N)和乙醇(40％)的提取溶剂在玻璃 瓶中提取所述压碎的制剂，并在至少室温下振摇至少15分钟，
其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂 总量计的存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂 型中阿片类激动剂总量计的重量百分数少10％以上，优选少5％以上， 更优选少3％以上。优选地，所述提取物的形成被防止，即使在其中振 摇进行120分钟的情况下。优选地，当使用去离子水作为提取溶剂并且 在提取期间所述去离子水被加热到50℃、优选75℃以及最优选100℃5 分钟时，所述提取物的形成也被防止。
在又一方面，本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中 一定量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类 激动剂的控释基质制剂提取物中的用途，其中所述均一控释基质制剂包 含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂肪 酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂，当该治疗量 的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时，所述 阿片类拮抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂，所述 一步提取操作包括以下步骤:
a)加热去离子水至70℃
b)加入一种剂型的未处理制剂并搅拌15分钟
c)分离提取物
其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂 总量计的存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂 型中阿片类激动剂总量计的重量百分数少15％以上，优选少10％以上。
根据本发明，所述阿片类激动剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗 定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、 可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、双 氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地 匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托 啡、二氢埃托啡、芬太尼及其衍生物、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟 哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、 美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、 尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡(nalbuphene)、 去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、 苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、 propheptazine、普鲁米多、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、 曲马多，任何上述化合物的可药用盐以及任何上述物质的混合物等，优 选选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮中的任何 化合物的可药用盐。
根据本发明，所述阿片类拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮和纳洛芬。
根据本发明的一个优选实施方案，所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮 且所述阿片类拮抗剂是盐酸纳洛酮，二者用量比例为2:1。
根据本发明，所述剂型包含均一控释基质制剂，其中所述均一控释 基质制剂包含疏水性材料，包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪 醇或脂肪酸，以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂。
优选地，所述疏水性材料为烷基纤维素，特别是乙基纤维素。优选 地，所述疏水性材料(优选烷基纤维素，更优选乙基纤维素)的量小于 20％(以重量计)、优选小于15％(以重量计)、最优选小于10％(以 重量计)，但大于5％(以重量计)的所述控释基质制剂。烷基纤维素可 以以颗粒或烷基纤维素水分散体的形式使用。
在乙基纤维素颗粒的情形下，乙基纤维素的粘度优选为3～110cP， 这是在25℃下于5％的溶液中在Ubbelohde粘度计中采用80％甲苯和 20％醇的溶剂测量的。优选地，所述粘度为18～110cP，最优选粘度为 41-49cP。适合的乙基纤维素由Dow Chemical Company以商品名 EthocelTM Standard 45提供。
在乙基纤维素水分散体的情形下，含有癸二酸二丁酯、氢氧化铵、 油酸和胶体无水二氧化硅的乙基纤维素20cP的分散体是优选的，其可 以商品名SurleaseTM E-7-7050而得到。
根据本发明，所述疏水性聚合物与至少一种选自C12～C36脂肪醇及 相应脂肪酸的第二控释基质材料组合使用，所述C12～C36脂肪醇及相应 脂肪酸优选硬脂醇、鲸蜡醇和鲸蜡硬脂醇以及相应的硬脂酸和棕榈酸及 其混合物，其中C12～C36脂肪醇或脂肪酸的量优选为所述控释基质制剂 的至少5％，更优选至少10％(以重量计)，更优选至少15％(以重量 计)，最优选20％～25％(以重量计)。
除了疏水性聚合物以外，剂型还可优选地包含烷基(乙基)纤维素、 以及脂肪醇或脂肪酸、填充剂和其它物质/辅助剂，比如造粒助剂 (granulating aid)、润滑剂、染料、助流剂和增塑剂。
乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解产物、微晶纤维素、乳糖纤维 素预混物(cellatose)、糖醇比如山梨醇或甘露醇、多可溶性钙盐如磷酸 氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙可用作填充剂。
聚维酮可用作造粒助剂。
高分散二氧化硅()、滑石、玉米淀粉、氧化镁和硬脂酸镁 或硬脂酸钙可优选用作助流剂或润滑剂。
硬脂酸镁和/或硬脂酸钙可优选用作润滑剂。还可以优选使用油脂如 氢化蓖麻油。
根据这些实施方案，包含乙基纤维素、硬脂醇、硬脂酸镁作为润滑 剂，乳糖作为填充剂以及聚维酮作为造粒助剂的制剂是特别优选的。
通过挤出技术制备根据本发明的均一控释基质制剂或其预备阶段 的产品是特别有利的。
在一个优选的实施方案中，利用含有双螺杆的同向旋转挤出机或反 向旋转挤出机通过熔融挤出制备药物制剂或其预备阶段产品。另一个这 样的优选实施方案是利用含有一个或多个螺杆的挤出机通过挤出制备。 这些挤出机还可以包含捏合元件。
挤出也是一种药学技术中已充分建立的制备方法并且是本领域技 术人员众所周知的。本领域技术人员非常清楚，在挤出过程中各种参数 比如加料速率、螺杆转速、不同挤出机区域的加热温度(如果可获知)、 水含量等可以变化，以便制备具有所期望性质的产品。
上述参数取决于所用挤出机的具体类型。在挤出期间，加热区域(本 发明制剂的组分在其中熔融)的温度可以是40～120℃，优选50～100℃， 更优选50～90℃，甚至更优选50～70℃，最优选50～65℃，尤其是使用 反向旋转双螺杆挤出机(比如Leistritz Micro 18 GGL)时。本领域技 术人员很清楚并非每一个加热区域都必须加热。尤其是在加料器后部 (组分在那里混合)，在约25℃冷却可能是必需的。螺杆转速可以是 100～500转/分(rpm)，优选100～250rpm，更优选100～200rpm，最优 选约150rpm，尤其是使用反向旋转双螺杆挤出机(比如Leistritz Micro 18GGL)时。可根据需要选择喷嘴的几何形状和直径。常用挤出机的 喷嘴直径通常为1～10mm，优选2～8mm，最优选3～5mm。可用于制 备本发明制剂的挤出机螺杆的长度与直径的比通常为约40:1。
通常，必须对加热区域的温度进行选择使得不会发生可破坏药物活 性化合物的温度。加料速率和螺杆转速会被选择成使得药物活性化合物 以持续、独立和不变的方式从通过挤出制备的制剂中释放出来。如果例 如加料速率增加，那么螺杆转速可能不得不相应增加以确保同样的延 迟。
本领域技术人员知晓所有上述参数均取决于具体的制备条件(挤出 机类型、螺杆几何形状、组分数等)并且可能必须进行调整使得通过挤 出制备的制剂可提供所需要的释放。
优选地，在熔融挤出过程中将C12～C36脂肪醇或脂肪酸熔融并可将 乙基纤维素溶于所述C12～C36脂肪醇或脂肪酸中以增强均一性。
根据本发明的一个优选实施方案，乙基纤维素以小于所述基质制剂 的10％(以重量计)而大于5％(以重量计)的量使用，所述C12～C36脂肪醇是以20％～25％(以重量计)的量使用的硬脂醇，所述阿片类激 动剂是盐酸羟考酮且所述阿片类拮抗剂是盐酸纳洛酮，其中二者以2:1 的量的比例存在于剂型中，所述控释基质制剂通过熔融挤出过程制备。
根据本发明，所得的控释基质制剂可以以多颗粒(multi particulate) 形式使用或者所述制剂可被制成片剂。可对所述多颗粒或片剂进行包膜 衣。所述膜衣可提供进一步的控制释放。在优选的实施方案中，所述膜 衣不提供进一步的控制释放。
通过2:1的用量比，即10mg/5mg和40mg/20mg的盐酸羟考酮/盐 酸纳洛酮进一步描述本发明。然而，应当理解，以下的描述仅是例证性 的，并且不应视作以任何方式限制本发明。
包含10mg/5mg和20mg/40mg盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的羟考酮/ 纳洛酮剂型的制备
实施例1
包含10mg盐酸羟考酮和5mg盐酸纳洛酮的羟考酮/纳洛酮剂型
组分重量[mg/片]盐酸羟考酮1)相当于 无水盐酸羟考酮10.50 10.00组分重量[mg/片]盐酸纳洛酮二水合物 相当于 无水盐酸纳洛酮5.45 5.00聚维酮K305.00乙基纤维素45cp10.00硬脂醇25.00乳糖一水合物64.25滑石2.50硬脂酸镁1.25膜包衣欧巴代II HP白色- 85F18422°3.72
1)基于所预计的含水量计算
。定性组成：参见表1
实施例2
包含40mg盐酸羟考酮和20mg盐酸纳洛酮的羟考酮/纳洛酮剂型
组分重量[mg/片]盐酸羟考酮1)相当于 无水盐酸羟考酮42.00 40.00盐酸纳洛酮二水合物 相当于 无水盐酸纳洛酮21.80 20.00组分重量[mg/片]聚维酮K3014.50乙基纤维素45cp24.00硬脂醇59.00乳糖一水合物109.00滑石5.00硬脂酸镁2.5膜包衣欧巴代II HP黄色 85F32109°8.33
1)基于所预计的含水量计算
。定性组成：参见表1
表1
膜衣的定性组成
通过熔融挤出制备上述剂型。
将盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮与聚维酮、乙基纤维素、硬脂醇和乳糖 混合，将混合物过筛以除去团块并进一步混合。利用加热的双螺杆挤出 机熔融挤出混合物以形成股束(strands)，将所述股束研磨以产生颗粒。 将所述颗粒与滑石和硬脂酸镁混合，压制成囊形片剂，然后对所述片剂 进行包膜衣。
篡改试验
所用材料
2ml注射器 注射针头
DB PlastipakTM (0，90x40mm)
批号0502018
100
批号98K2982510
B/Braun Melsungen/Germany
棉花
Lohmann Rauscher
批号1055314
Rengsdorf，Germany
ACU-Med碎药器 EZ-SWALLOWTM碎药器
Health Enterprises，Inc. American Medical Industries
North Attleboro，MA 02760，USA Dell Papids，USA
片剂研磨器
Medi-Vertriebs GmbH
Eppstein，Germany
提取试验
1)(静脉内)用于评价静脉内技术的方法包括压碎实施例1或2的 片剂，然后提取到少量水中。然后将所得溶液吸入胰岛素注射器中。通 过利用不同的碎药器和不锈钢汤匙压碎片剂。
利用加热提取步骤，将阿片样物质从压碎的材料中提取出来。该操 作需要2ml水、自来水或去离子水(D-water)、用于加热汤匙上溶液的 打火机、用于过滤溶液的棉花、以及用于将滤液转移到烧瓶中供分析的 胰岛素注射器。每个实验重复3次。
利用HPLC测定法在230nm波长处进行UV检测，评价从所述材料 中提取的羟考酮和纳洛酮的量。基于片剂中羟考酮和纳洛酮的总量(在 试验开始时测定)计算回收率。
2)(简单提取)为模拟通过简单提取篡改产品，采用碎药器将剂型 压碎(10片或实施例1或2/实验)，辅以100ml提取溶剂(去离子水、 酸性介质、碱性介质和40％乙醇介质)，加热到指定温度，振摇15分钟 和120分钟并分析可提取性。每个实验重复3次。
利用HPLC测定法在230nm波长处进行UV检测，评价从所述材料 中提取的羟考酮和纳洛酮的量。基于羟考酮和纳洛酮的总量(在试验开 始时测定)计算回收率。
3)(其它试验)为模拟采用热的无醇饮料吞服未处理剂型的效应， 将去离子水(D-water)加热到70℃，加入实施例1或2的未处理片剂 并搅拌15分钟。冷却至室温后，将暗黑色的溶液转移到烧瓶中并测量 其pH。每个实验重复3次。
利用HPLC测定法在230nm波长处进行UV检测，评价从所述材料 (暗黑色溶液)中提取的羟考酮和纳洛酮的量。基于羟考酮和纳洛酮的 总量(在试验开始时测定)计算回收率。
试验步骤的细节归纳于下表2中。
表2
篡改技术 所需设备 所需知识 剂型处理 提取时间提取溶剂 (s) 提取温度 (℃) 1) 静脉内匙， 碎药器， 注射器， 打火机，棉花 简单 压碎 达到沸腾 所需时间 水 100 (沸腾) 2) 简单提取 碎药器， 振摇用玻璃 瓶，水浴， 温度计， 稍微复杂些 压碎 15分钟， 2小时 水， 40％乙醇， HCl 2N， CH3COOH 2N， NaOH0.1N， 0.5N，1N，2NRT，50，75，100 RT RT RT RT 3) 其它试验玻璃瓶， 水浴， 温度计， 简单 未处理 15分钟 水 70
试验结果如下。
利用实施例1的“静脉内”试验结果
*3次重复的平均值
结果还列于图1和图2中。
利用实施例2的“静脉内”试验结果
*3次重复的平均值
结果还列于图3和图4中。
利用实施例1的“简单提取”的试验结果
*3次重复的平均值
结果还列于图5～7中。
利用实施例2的“简单提取”的试验结果
*3次重复的平均值
结果还列于图8～10中。
“其它试验”的试验结果
*3次重复的平均值
结果还列于图11中。
所有实验的结果都证实了典型的街头滥用即从羟考酮/纳洛酮片中 将纳洛酮与羟考酮分开是不可能的。在提取较大相对量的羟考酮的情况 下，基于所提取片中存在的量而言，通过试验提取的羟考酮和纳洛酮的 相对量的差异(Δ％点数)很小。
通过简单提取和/或不同的压碎方法不可能将组分羟考酮和纳洛酮 彼此分离。
除了在碱性介质中的简单提取以外，在所有实验中两种物质的回收 率都是可比的。在这些实验中，可以观察到所提取的羟考酮的浓度显著 低于纳洛酮。过滤后，残留物不可用于任何常规滥用行为。它还包含片 剂基质以及用浓氢氧化钠溶液(strong caustic)浸渍羟考酮。在街头进 行纯化步骤很可能不可行，因为这将依赖于进行复杂提取的能力。