技术领域
本发明涉及一种青蒿素透皮贴剂基质，该透皮贴剂基质中含有渗透促进剂、压 敏胶，所述透皮贴剂基质的制备方法，含有该基质及药物青蒿素的贴剂。
背景技术
疟疾是一种流行很广的，严重危害人民健康的流行病，居四大流行病之首， 目前全球40％的人居住在疟疾流行地区。非洲、东南亚、南美洲90％以上的疟疾 患者感染的是恶性疟原虫，危害程度严重，患病2—3天不处理即转为凶险型疟疾、 脑型疟，极易导致死亡。非洲每年死于疟疾的儿童即达100万。奎宁，氯喹、阿 的平……等过去用之有效的药物，自在上世纪60年代产生了抗药性，即失去应有 的作用，当时寻找新的抗疟药成为当务之急。70—80年代美国研发的抗疟新药甲 氟喹，早已暴露抗药性端倪，至二十世纪末已因抗性问题失去优越性。
青蒿是传统中药，在长沙马王堆汉墓中就有青蒿作为药物的文字记载。20世 纪70年代在我国数百名科学工作者的协作中，从青蒿中提取了它的抗疟有效成 分，一种新型倍半萜内酯，后命名为青蒿素。此时我国研制的青蒿素类抗疟以高效、 安全、对抗药性疟疾有特效而风靡全球。
青蒿素药物的优点：
一、高效、速效、低毒。特别适用于抢救脑型疟等凶险型疟疾。
二、青蒿为一年生草本。我国从南到北均有生长。青蒿素含量高的品种， 在我国已能大面积种植，成本下降。82年后罗氏药厂及我国科学家已 能合成青蒿素，但只有理论意义，而无实用价值。
三、它具新型化学结构，不同于已应用的抗疟药的结构，这种新型结构使 之起效快且不易产生抗药性。
我国SFDA早在1986—1987年批准了青蒿素栓剂，蒿甲醚油针，青蒿琥酯粉 针剂，蒿甲醚一易芴醇复方。后来各药多又改做成片剂，三年前世界组织宣布以 青蒿素类药为全球首选抗疟药，联合国开发总署，世界性组织、联合国儿基会决 定向我国大量定购青蒿素类药。
青蒿素类药物存在的缺点：
一、是不溶于水，不能制成适合注射或静脉点滴的剂型，以利抢救危重患 者，只能做成片剂口服，而患者一旦昏迷无法口服，且儿童患者高烧 时或者呕吐都不易口服，不能保证用药剂量。
二、一个月内复燃率较高，可达11％。因此联合国向我国购药说明不购买 单味青蒿素类药。
以上存在的问题是因青蒿素虽吸收快，但分解、破坏也快，半衰期短，中国 中医研究院中药所最早报导，口服青蒿素，血内浓度1小时达高峰，4小时排出 50％(T1/2)，可见不能较长时间保持血内有效浓度。
本发明将不同的渗透促进剂结合起来往往会更好的发挥促进青蒿素的吸收作 用，达到协同的效果。
发明内容
本发明一种透皮贴剂基质，该基质中含有渗透促进剂、压敏胶，以100g基质 计，渗透促进剂1-25g，压敏胶30.0-90.0g，其中所述渗透促进剂选自氮酮、二甲 基亚砜、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、油酸单甘油酯或磷脂，所述的磷脂是大豆卵 磷脂或蛋黄卵磷脂；所述的油酸单甘油酯是纯油酸单甘油酯，二酯或三酯它们的 混和物；所述的压敏胶是硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶。
本发明进一步涉及制备青蒿素透皮贴剂基质的方法，其特征在于首先将青蒿 素溶解，并与渗透促进剂混合，将得到的混合物加入压敏胶中，其中所述渗透促 进剂选自氮酮、二甲基亚砜或肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、油酸单甘油酯或磷脂； 所述的磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；所述的油酸单甘油酯是纯油酸单甘油酯， 二酯或三酯，或它们的混和物。
另一方面，本发明涉及用上述透皮贴剂基质制备的青蒿素透皮贴剂，其中以 100g基质计，药物青蒿素为0.5-5g，且优选为，药物青蒿素的浓度达到2.5％w/w 以上，例如2.5-5.0％w/w。
本发明的目的是提供一种用于青蒿素经皮给药的促渗剂等基质组成，采用本 发明制备的青蒿素贴剂，4小时裸鼠全皮青蒿素透过量可达到500μg/cm2以上。 大鼠在体经皮渗透试验表明结果表明一次给药后96小时血药浓度仍稳定保持 100ng/ml水平。该经皮给药平台对青蒿素经皮的渗透起到良好的促进作用。基质 具有良好的皮肤的追随性，低的刺激性和抗老化性。本发明将透皮促渗剂组合用 于提高经皮渗透速率，同时促渗剂组合有助于提高青蒿素在基质中的载药量。长 时间保持稳定的有效血药浓度，有利于减少疟原虫复燃的发生。
本领域技术人员熟知本发明的贴剂可以采用例如，贴片来实现。
本发明的技术方案是还可以包括：
青蒿素经皮贴剂基质的配方为：(以100g贴剂为基准)
氮酮0.0-5.0g
二甲基亚砜0-5.0g
油酸单甘油酯10.0-20.0g
肉豆蔻酸异丙酯0-25.0g
青蒿素0.5-5.0g
磷脂0.5-10.0g
压敏胶30.0-90.0g。
制备工艺
本发明是制备一种可以经皮给药的溶解型青蒿素贴剂，首先将药物青蒿素溶 解，并与促渗剂组合混合搅拌，含有药物的混合物加入丙烯酸压敏胶中保温搅拌 均匀并使药物充分溶解，静止，加入磷脂后搅拌均匀，静止90分钟，置60-80℃ 烘箱中干燥15-60分钟，制得青蒿素透皮贴剂。制得的青蒿素贴剂按要求切割成型， 采用铝塑薄膜(不透气、不透水)密闭保存。
本发明以离体裸鼠皮肤体外透皮试验作为贴剂促进剂组合及基质的筛选方 法，以青蒿素累积透过量作为评价标准；以体重180-200g大鼠在体透皮试验对体 外透皮渗透结果进行验证，并观察一次经皮给药后稳定持续的释药时间，采用小 鼠进行药效学试验。
具体实施方式
实施例1
氮酮3.0g
油酸单甘油酯10.0g
肉豆蔻酸异丙酯25.0g
磷脂0.5g
压敏胶165.8g(固形物含量38％)
药物青蒿素3g
将药物青蒿素3g充分分散于促渗剂中，加入165.79g压敏胶，在35±2℃搅 拌使药物充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂0.5g，充分搅拌，静置90分钟， 置60℃烘箱中干燥60分钟，制得贴剂组合基质1。由该组合基质1进一步得到透 皮贴剂1。
实施例2
氮酮3.0g
丙二醇5.0g
油酸单甘油酯20.0g
肉豆蔻酸异丙酯10.0g
磷脂3.0g
压敏胶152.6g(固形物含量38％)
药物青蒿素3.0g
将药物青蒿素3g充分分散于促渗剂中，加入152.63g压敏胶，在35±2℃搅拌 使药物充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂3g，充分搅拌，静置90分钟，置 80℃烘箱中干燥15分钟，制得贴剂组合基质2。由该组合基质2进一步得到透皮 贴剂2。
实施例3
丙二醇3.0g
二甲基亚砜5.0g
油酸单甘油酯15.0g
磷脂1.0g
压敏胶140.8g(固形物含量38％)
药物青蒿素3.0g
将药物青蒿素3g和磷脂0.5g充分分散于以上溶剂中，加入140.79g压敏胶， 在35±2℃搅拌使药物充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂1g，充分搅拌，静 置90分钟，置70℃烘箱中干燥20分钟，制得一种贴片组合基质3。由该组合基 质3进一步得到透皮贴片，或称透皮贴剂3。
实施例4
丙二醇3.0g
二甲基亚砜5.0g
油酸单甘油酯15.0g
磷酯10.0g
压敏胶140.8g(固形物含量38％)
药物青蒿素3g
将药物青蒿素5g充分分散于以上溶剂中，加入140.79g压敏胶，在35±2℃搅 拌使药物充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂10g，充分搅拌，静置90分钟， 置80℃烘箱中干燥10分钟，制得贴剂组合基质4。由该组合基质4进一步得到透 皮贴剂4。.
实施例5
二甲基亚砜5.0g
油酸单甘油酯10.0g
肉豆蔻酸异丙酯20.0g
磷脂5.0g
压敏胶165.8g(固形物含量38％)
药物青蒿素3g
将药物青蒿素3g充分分散于组合溶剂中，加入165.79g压敏胶，在35±2℃ 搅拌使药物充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂5.0g，充分搅拌，静置90分钟， 置60℃烘箱中干燥60分钟，制得贴剂组合基质5。由该组合基质5进一步得到透 皮贴剂5。
实施例6
氮酮1.0g
丙二醇5.0g
油酸单甘油酯10.0g
磷脂1.0g
压敏胶30g(固形物含量38％)
药物青蒿素0.5g
将药物青蒿素0.5g充分分散于促渗剂中，加入30g压敏胶，在35±2℃搅拌使 药物充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂1g和油酸单甘油酯10.0g，充分搅拌， 静置90分钟，置80℃烘箱中干燥15分钟，制得贴剂组合基质6。由该组合基质6 进一步得到透皮贴剂6。
实施例7
二甲基亚砜5.0g
油酸单甘油酯20.0g
磷脂10g
压敏胶90g(固形物含量38％)
药物青蒿素5g
将药物青蒿素5g充分分散于组合溶剂中，加入90g压敏胶，在35±2℃搅拌 使药物充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂5.0g和油酸单甘油酯20.0g，充分 搅拌，静置90分钟，置60℃烘箱中干燥60分钟，制得贴剂组合基质7。由该组 合基质7进一步得到透皮贴剂7。
实施例8
丙二醇5.0g
油酸单甘油酯20.0g
肉豆蔻酸异丙酯10.0g
磷脂3.0g
压敏胶152.6g(固形物含量38％)
药物青蒿素3.0g
将药物青蒿素3g充分分散于肉豆蔻酸异丙酯10.0g中，加入152.63g压敏胶， 在35±2℃搅拌使药物青蒿素充分溶解，静置30min脱气，加入磷脂3g和油酸单 甘油酯20.0g，充分搅拌，静置90分钟，置80℃烘箱中干燥15分钟，制得贴剂 组合基质8。由该组合基质8进一步得到透皮贴剂8。
实验例
1.青蒿素透皮贴剂体外经皮渗透实验
实验动物：7周龄裸鼠
实验结果：由上述实施例1-8得到的贴剂组合基质进一步得到的青蒿素透皮贴剂体 外经皮渗透实验24小时累计透过量分别为(单位：μg/cm2)
贴剂平均透过量(n＝3)透皮贴剂1586透皮贴剂2557透皮贴剂3582透皮贴剂4530透皮贴剂5566透皮贴剂6511透皮贴剂7502透皮贴剂8596
2.青蒿素透皮贴剂裸鼠体内药效学实验
材料：青蒿素透皮贴剂(1mg/1cm2，大连理工大学汪晴教授提供)，伯氏疟原虫 (Plasmodium berghei，由中国疾病预防控制中心上海寄生虫病控制所提供)，裸 鼠(20g±2g，雄性，由中国医学科学院实验动物研究所提供)，无水甲醇，姬姆 萨染液，配备63倍油镜镜头的显微镜。
方法：裸鼠共12只于清洁级动物房内饲养两天后，每只动物腹腔接种1×107个疟原 虫感染的红细胞，其中6只作为不给药的对照组，另外6只动物于接种后向其背部 贴敷面积为2*2cm2的青蒿素贴剂(实施例8)，并用医用胶布加以固定。接种并给 药的当日为D0，次日为D1，依此类推。D1、D2和D3每天换药，连续给药4天，每天 一次，并分别于D1、D2、D3、D4对动物尾尖取血涂片，无水甲醇固定，姬姆萨染 液染色30min后于显微镜下观察并计数疟原虫感染的红细胞数目和红细胞总数。 感染率＝疟原虫感染的红细胞数目/红细胞总数*100％，取6只的平均感染率； 抑制率＝(对照组平均感染率-给药组平均感染率)/对照组感染率*100％。
整个实验期间动物可以自由活动和饮食。
结果：实验结果见表1