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1、(10)授权公告号 CN 1972668 B (45)授权公告日 2013.01.09 CN 1972668 B *CN1972668B* (21)申请号 200580020787.7 (22)申请日 2005.06.21 102004030044.5 2004.06.22 DE A61K 31/015(2006.01) A61K 47/06(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 36/185(2006.01) A61P 17/00(2006.01) (73)专利权人 比肯有限公司 地址 德国尼费恩 - 奥舍布恩 (72)发明。
2、人 A舍夫勒 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 胡国群 CN 1426305 A,2003.06.25, 全文 . US 2003087789 A1,2003.05.08, 全文 . WO 03/043594 A,2003.05.30, 全文 . EP 1410790 A,2004.04.21, 全文 . WO 00/62751 A,2000.10.26, 全文 . SHRIKHANDE B K et alDevelopment and evaluation of anti-inflammatory oleogels ofBosewellia S。
3、errata(Gugul) and Curcuma Longa (Turmeric).Indian Drugs38 12.2001,38(12),613-616. (54) 发明名称 含三萜的成油凝胶剂、 含三萜的油凝胶和制 备含三萜的油凝胶的方法 (57) 摘要 本发明涉及成油凝胶剂， 其含有至少一种高 度分散的三萜。 本发明还涉及油凝胶， 其包含非极 性液体和含高度分散的三萜的成油凝胶剂， 所述 非极性液体的含量基于凝胶总重量为 80 重量 至 99 重量， 所述含高度分散的三萜的成油凝 胶剂的含量基于凝胶总重量为 1 重量至 20 重 量。本发明还涉及制备油凝胶的方法。 (30)优先权数。
4、据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2006.12.22 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2005/006710 2005.06.21 (87)PCT申请的公布数据 WO2005/123037 DE 2005.12.29 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 田晓明 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 至少一种高度分散的三萜在油凝胶中作为成油凝胶剂的用途， 所述至少一种高度分 散的三萜的平均粒度小于 10m， 而且其获自植物组成部。
5、分并且选自桦木脑、 羽扇醇、 桦木 酸、 齐墩果酸和别桦木脑。 2. 根据权利要求 1 的用途， 其中所述至少一种三萜的二次附聚体的含量小于 20 重 量， 基于所述成油凝胶剂的重量。 3. 根据权利要求 1 的用途， 其中所述至少一种三萜具有均匀的粒度分布。 4. 根据权利要求 1 的用途， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 1m2/g 至 500m2/g。 5. 根据权利要求 4 的用途， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 10m2/g 至 100m2/g。 6. 根据权利要求 5 的用途， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 20m2/g 至 50m2/g。 7. 根据权利要求 1 的用途。
6、， 其中所述至少一种三萜中的桦木脑含量大于 80 重量， 基 于所述至少一种三萜的重量。 8. 油凝胶， 其包含 ： - 非极性液体， 其含量基于凝胶总重量为 80 重量至 99 重量， - 作为成油凝胶剂的平均粒度小于 10m 的至少一种高度分散的三萜， 其含量基于凝 胶总重量为1重量至20重量， 而且其获自植物组成部分并且选自桦木脑、 羽扇醇、 桦木 酸、 齐墩果酸和别桦木脑， 其中不使用附加的成凝胶剂。 9. 根据权利要求 8 的油凝胶， 其中所述至少一种三萜的二次附聚体的含量小于 20 重 量， 基于所述成油凝胶剂的重量。 10. 根据权利要求 8 的油凝胶， 其中所述至少一种三萜具有。
7、均匀的粒度分布。 11.根据权利要求8的油凝胶， 其中所述至少一种三萜的比表面积为1m2/g至500m2/g。 12.根据权利要求11的油凝胶， 其中所述至少一种三萜的比表面积为10m2/g至100m2/ g。 13. 根据权利要求 12 的油凝胶， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 20m2/g 至 50m2/ g。 14.根据权利要求8的油凝胶， 其中所述至少一种三萜中的桦木脑含量大于80重量， 基于所述至少一种三萜的重量。 15. 根据权利要求 8 的油凝胶， 其中成油凝胶剂的含量为 3 重量至 15 重量。 16.根据权利要求15的油凝胶， 其中非极性液体的含量为88重量至94重量， 。
8、和成 油凝胶剂的含量为 6 重量至 12 重量。 17. 根据权利要求 8 的油凝胶， 其中非极性液体是植物油、 动物油、 矿物油或合成油。 18. 根据权利要求 17 的油凝胶， 其中所述油是下列植物油中的一种或下列植物油的混 合物 ： 向日葵油、 橄榄油、 鳄梨油、 杏仁油。 19. 根据权利要求 8 的油凝胶， 其中非极性液体是蜡或石蜡。 20. 制备油凝胶的方法， 所述方法包括混合下列组分 ： - 非极性液体， 其含量基于凝胶总重量为 80 重量至 99 重量， - 作为成凝胶剂的平均粒度小于 10m 的至少一种高度分散的三萜， 其含量基于凝胶 总重量为 1 重量至 20 重量， 而且。
9、其获自植物组成部分并且选自桦木脑、 羽扇醇、 桦木 酸、 齐墩果酸和别桦木脑， 权 利 要 求 书 CN 1972668 B 2 2/2 页 3 其中不使用附加的成凝胶剂。 21. 根据权利要求 20 的方法， 其中所述至少一种三萜的二次附聚体的含量小于 20 重 量， 基于所述成油凝胶剂的重量。 22. 根据权利要求 20 的方法， 其中所述至少一种三萜具有均匀的粒度分布。 23. 根据权利要求 20 的方法， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 1m2/g 至 500m2/g。 24.根据权利要求23的方法， 其中所述至少一种三萜的比表面积为10m2/g至100m2/g。 25. 根据权利要。
10、求 24 的方法， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 20m2/g 至 50m2/g。 26. 根据权利要求 20 的方法， 其中所述至少一种三萜中的桦木脑含量大于 80 重量， 基于所述至少一种三萜的重量。 27. 根据权利要求 20 的方法， 其中成油凝胶剂的含量为 3 重量至 15 重量。 28.根据权利要求27的方法， 其中非极性液体的含量为88重量至94重量， 和成油 凝胶剂的含量为 6 重量至 12 重量。 29. 根据权利要求 20 的方法， 其中非极性液体是植物油、 动物油或合成油。 30. 根据权利要求 29 的方法， 其中所述油是下列植物油中的一种或下列植物油的混合 物 ：。
11、 向日葵油、 橄榄油、 鳄梨油、 杏仁油。 31. 根据权利要求 20 的方法， 其中非极性液体是蜡或石蜡。 32. 获自植物组成部分的并且平均粒度小于 10m 的至少一种高度分散的三萜用作 非极性液体中的增稠剂的用途， 应用方法是将该至少一种高度分散的三萜在所述非极性液 体中以一定的浓度进行使用， 所述浓度低于对于所述非极性液体和所述至少一种高度分散 的三萜所给定的胶凝极限值， 其中所述至少一种高度分散的三萜选自桦木脑、 羽扇醇、 桦木 酸、 齐墩果酸和别桦木脑。 33. 根据权利要求 32 的用途， 其中所述至少一种三萜的二次附聚体的含量小于 20 重 量， 基于所述成油凝胶剂的重量。 3。
12、4. 根据权利要求 32 的用途， 其中所述至少一种三萜具有均匀的粒度分布。 35. 根据权利要求 32 的用途， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 1m2/g 至 500m2/g。 36.根据权利要求35的用途， 其中所述至少一种三萜的比表面积为10m2/g至100m2/g。 37. 根据权利要求 36 的用途， 其中所述至少一种三萜的比表面积为 20m2/g 至 50m2/g。 38. 根据权利要求 32 的用途， 其中所述至少一种三萜中的桦木脑含量大于 80 重量， 基于所述至少一种三萜的重量。 权 利 要 求 书 CN 1972668 B 3 1/4 页 4 含三萜的成油凝胶剂、 含三。
13、萜的油凝胶和制备含三萜的油 凝胶的方法 0001 本发明涉及成油凝胶剂、 具有该成凝胶剂的油凝胶和制备油凝胶的方法。 0002 凝胶是由液相和固相构成的精细分散的体系， 其中固相形成相连的三维支架， 并 且液相与固相这两相完全互相渗透。基本上将凝胶分成亲水性凝胶和疏水性凝胶。疏水性 凝胶也称为油凝胶。 油凝胶基于非极性液体(Flssigkeit)例如油、 蜡或石蜡(Paraffin)， 在其中加入了用于获得所希望的物理特性的成凝胶剂。 0003 根据其组成， 这样的油凝胶可以用于各种不同的目的。 0004 特别是在药物领域中， 油凝胶可用于局部应用。 在药物油凝胶中， 除了药物活性物 质之外，。
14、 在凝胶中还存在成凝胶剂。一种通常用于药物油凝胶的成凝胶剂是高度分散的二 氧化硅， 其可以以商品名 Aerosil 而获得。油凝胶具有显著的触变性， 即其在机械作用下 液化并随后再次固化。其他凝胶， 例如含有果胶作为成凝胶剂的凝胶， 在酸作用下交联， 还 有另外一些凝胶根据温度发生胶凝作用， 例如明胶。 0005 油凝胶还可用于工程技术领域。对此可提及的例子是非极性的涂覆剂 (Auftragsmittel)( 不流挂的涂料 (tropffreie Farben)。对于此用途， 也可以将高度分 散的二氧化硅用作成凝胶剂。这种矿物性成凝胶剂对于工程技术应用来说具有缺点， 即在 对用这样的油凝胶处理。
15、过的产品进行热运用时， 所述成凝胶剂不能无灰分地燃烧。 0006 本发明的任务是提供本身是药物学上活性的并能无灰分地燃烧的成油凝胶剂， 具 有这样的成凝胶剂的油凝胶， 和制备具有这样的成凝胶剂的油凝胶的方法。 0007 该任务通过下述 I 的成油凝胶剂、 II 的油凝胶和 III 的制备油凝胶的方法而得以 完成。 0008 I. 将至少一种高度分散的三萜在油凝胶中用作成油凝胶剂， 所述至少一种高度分 散的三萜的平均粒度小于 50m。 0009 II. 油凝胶， 其包含 ： 0010 - 非极性液体， 其含量基于凝胶总重量为 80 重量至 99 重量， 0011 - 作为成油凝胶剂的平均粒度小于。
16、 50m 的至少一种高度分散的三萜， 其含量基 于凝胶总重量为 1 重量至 20 重量。 0012 III. 制备油凝胶的方法， 所述方法包括混合下列组分 ： 0013 - 非极性液体， 其含量基于凝胶总重量为 80 重量至 99 重量， 0014 - 作为成凝胶剂的平均粒度小于 50m 的至少一种高度分散的三萜， 其含量基于 凝胶总重量为 1 重量至 20 重量。 0015 根据本发明， 所述成油凝胶剂具有至少一种高度分散的三萜。 0016 三萜， 例如桦木脑、 羽扇醇、 桦木酸、 齐墩果酸和类似的化合物， 是正在发展中的原 料， 其存在于例如桦树皮中。在此， 桦木脑、 桦木酸、 羽扇醇和齐。
17、墩果酸是五环三萜， 前三个 具有羽扇烷骨架， 最后一个具有齐墩果烷骨架。羽扇烷基团的特有的特征是在五环系统内 的具有 5 个碳原子的环， 其在位置 C-19 处具有 - 异戊烯基基团。 0017 从植物组成部分中获得三萜的方法， 特别是从桦树皮中获得桦木脑的方法， 例如 说 明 书 CN 1972668 B 4 2/4 页 5 描述在 WO 2001/72315 A1 或 WO 2004/016336 A1 中。 0018 三萜特别是桦木脑的药理学特性使得本发明的含三萜的成油凝胶剂用于制备美 容和药物用油凝胶是特别引人注目的。 0019 早在 1899 年就已经证实了桦木脑的防腐特性， 因此其。
18、用于伤口绷带和膏药的消 毒 (Wheeler， J.， (1899)， Pharm.J.， Die Darstellungdes Betulin durch Sublimation， 494， Ref.Chem.Centr.1900 I， S.353)。 0020 此外， 对于桦木脑和桦木脑衍生物， 还检测到抑制炎症的、 类似可的松的作用， 同 样在体外使用不同的肿瘤细胞系时检测到抑制细胞作用 (Carmen Recio， M.， 等人， (1995)， Investigations on thesteroidal anti-inflammatory activity of triterpen。
19、oids fromDiospyros leucomelas， Planta Med.61， S.9-12 ； Yasukawa， K.， 等人， (1991)， Sterol and triterpene derivates from plants， Oncogene 48， S.72-76)。 0021 桦 木 脑 对 于 单 纯 疱 疹 病 毒 的 抗 病 毒 作 用 描 述 于 US 5,750,578 中。US 2002/0119935 A1描述了在细菌感染时三萜的作用， 和US2002/0128210 A1描述了在真菌感 染时三萜的作用。 0022 在成油凝胶剂中至少一种三萜的平均粒。
20、度优选小于50m。 特别优选地， 平均粒度 小于10m或者甚至小于100nm， 以便获得优异的成凝胶特性。 在本文中， 如果粒度为100nm 至10m， 那么称之为具有精细分散度， 和如果粒度为1nm至100nm， 那么称之为具有胶体分 散度。 0023 在成油凝胶剂中至少一种三萜的二次附聚体的含量优选小于 20 重量。理想 地， 存在均匀的粒度分布， 因而单个粒度的频数具有正态分布。因为 二次附聚体的存在可能会对粉末的成凝胶特性产生不利的影响， 如文章 Knop， Reimann ： “Kolloidaleals Gelbildner” ， GO-VI-Verlag， 2001 所推测的。 。
21、0024 对于作为成油凝胶剂的至少一种高度分散的三萜的特性产生影响， 还可以包括三 萜的比表面积， 其中试验表明， 随着比表面积的增加， 成凝胶特性得到改善。在一种布置 中， 至少一种三萜的比表面积为 1m2/g 至 500m2/g， 优选为 10m2/g 至 100m2/g， 和特别优选为 20m2/g 至 50m2/g。 0025 除了三萜例如桦木脑、 桦木酸、 羽扇醇或别桦木脑之外， 以含三萜的微细化粉末形 式存在的成油凝胶剂还可以包含一定含量的其他物质， 例如在能够从中提取出三萜的含三 萜的植物组成部分如桦树皮中同样也以某一含量天然存在的物质。 在本发明的成油凝胶剂 中三萜的含量优选大。
22、于 80 重量， 特别优选大于 90 重量， 基于成油凝胶剂的重量。有利 地， 基于三萜含量的桦木脑含量在此大于 80 重量。 0026 本发明的含三萜的成油凝胶剂还可用于工程技术用途， 例如用在非极性涂覆剂 中。 它对于这种类型的用途来说具有优点， 即其与矿物性成凝胶剂不同， 它在进行热运用时 能够无灰分地燃烧。 0027 本发明的油凝胶含有 ： 0028 - 非极性液体， 其含量基于凝胶总重量为 80 重量至 99 重量， 和 0029 - 作为成凝胶剂的前述含三萜的成油凝胶剂， 其含量基于凝胶总重量为 1 重量 至 20 重量， 优选 3 重量至 15 重量， 特别优选 6 重量至 12。
23、 重量。 说 明 书 CN 1972668 B 5 3/4 页 6 0030 以油凝胶形式存在的这种半固体制剂的优点在于配方的简单化， 其中三萜同时作 为药物活性物质和成凝胶剂起作用， 从而可以放弃附加的成凝胶剂。 因此， 所述油凝胶特别 适合于具有过敏风险的皮肤。 0031 因此， 通过使用所述含三萜的、 高度分散的(优选精细分散的或胶体分散的)粉末 作为具有在所述浓度范围内的三萜含量并且具有指定的平均粒度的成油凝胶剂， 能够制备 一种凝胶， 其除了药物学上活性的、 以粉末形式存在的至少一种三萜和非极性液体之外必 须不含有其他成分。 三萜在非极性液体中具有小于0.5的溶解度， 从而三萜在该凝。
24、胶中主 要以不溶的固体颗粒形式存在。 0032 但是， 不言而喻， 也存在这样的可能性， 即除了在成凝胶剂中存在的三萜之外， 还 向油凝胶添加了其他药物学活性物质。 0033 具有含三萜的成油凝胶剂的油凝胶的优点根据应用领域是多种多样的。 0034 因此， 对于美容 - 药物领域， 提供了一种新的半固体制剂， 与含水的制剂不同， 其 在干燥的皮肤的情况下和在嘴唇上可以特别良好地使用。 本发明油凝胶的局部应用在具有 过敏风险的人中是特别有利的， 因为不需要其他的成凝胶剂。 另一方面， 还使得可以使用没 有添加剂的油凝胶作为药物学基质， 在其中可以特别容易地混合入其他亲脂性活性物质或 助剂， 以及。
25、用水还可以特别容易地混合入亲水性活性物质或助剂。 0035 对于工程技术领域， 提供了一种触变的组合物， 其具有非矿物性的、 从而可无灰分 地燃烧的成油凝胶剂。 一种应用范围例如是非极性的涂覆剂(不流挂的涂料)， 其具有由于 本发明的成油凝胶剂而得到提高的触变性。 所述成凝胶剂同时具有了对于三萜来说已知的 防腐特性和对于三萜来说已知的光保护作用。 0036 在该油凝胶中， 非极性液体的含量优选为88重量至94重量， 和含三萜的粉末 的含量优选为 6 重量至 12 重量。 0037 对于该油凝胶， 任意的非极性液体适合作为所述非极性液体， 例如植物、 动物或合 成的油， 蜡和石蜡。非极性液体例如。
26、为植物油， 例如向日葵油、 橄榄油、 鳄梨油、 杏仁油或这 些油的混合物。 0038 本发明的油凝胶具有非常小程度地依赖温度的粘度， 但是具有突出的触变性能， 由此可以简单地贮存和使用凝胶。 0039 如果其在待增稠的液体中以低于胶凝极限值进行使用， 也就是低于为了从液体和 三萜形成油凝胶所需的浓度， 那么以高度分散的 ( 优选精细分散或胶体分散的 ) 三萜粉末 形式存在的成油凝胶剂还可以用作增稠剂。 0040 因此， 可能将高度分散的三萜以这样的浓度加入非极性液体中， 所述浓度低于胶 凝极限值， 也就是低于对于凝胶形成所需的浓度。 结果是得到一种油溶胶， 也就是一种粘稠 的制剂， 其中高度分。
27、散的 ( 优选精细分散或胶体分散的 ) 三萜用作增稠剂。 0041 下文中， 将借助于实施例并参考所附附图来解释本发明。 0042 附图在上部区域中以柱状图的形式显示了本发明的高度分散的成油凝胶剂样品 的均匀粒度分布。 作为该曲线的基础的测量值以表的形式描述在附图的下部区域中。 在此， 表的右边部分中的频数分布的值各自涉及两个粒度之间的间隙， 所述两个粒度在表的左边 部分中于所属的频数值之上和之下给出。 因此， 例如可从表中看出， 在所研究的样品中大小 为 0.209m 至 0.240m 的颗粒的含量为 0.14。 说 明 书 CN 1972668 B 6 4/4 页 7 0043 样品的粒度。
28、为 0.2m 至 60.2m， 大小分布的最大值为 2.5m 至 5m。 0044 所研究的样品的粒度分布几乎是均匀的， 即分布的频数对于小于最大值 ( 大约在 3.5m 处 ) 的直径来说是不断增加的， 而对于大于最大值的直径来说是不断减小的。只是 对于大小为大约 34m 至 45m 的颗粒来说， 频数又再次有一定程度的增加。这一增加应 当归因于二次附聚体， 也就是颗粒的积聚物， 其在真正的结晶过程之后才形成， 或者其通过 两个或更多个首先各自独立地结晶的晶体的一起生长而出现。 0045 根据气相色谱法分析， 该粉末含有 85 重量的桦木脑、 5 重量的桦木酸、 3 重 量的齐墩果酸、 0.。
29、7 重量的羽扇醇和 6.3 重量的其余三萜衍生物。 0046 通过使用这些高度分散的粉末作为成凝胶剂来制备油凝胶， 方法是将含量基于油 凝胶总重量为 9 重量的该粉末与向日葵油混合。结果是得到稳定的半固体凝胶， 其具有 十分显著的触变性。 0047 这种如此产生的油凝胶适于在人类和动物中治疗各种各样的皮肤疾病。 对此的实 例为， 人类中的光化性角化病和基底细胞癌， 和哺乳动物中的乳房炎。 0048 该用作成油凝胶剂的、 含有至少一种三萜的粉末可以借助于任何常规的提取方法 从植物组成部分中获得。 如果通过这样的提取方法获得的粉末不具有对于成凝胶特性所必 需的可分散性、 平均粒度和均匀的粒度分布，。
30、 那么可以将该粉末经历多种不同的方法以获 得所希望的粒度、 均匀度和可分散性。对此， 本领域技术人员已知多种方法， 其中的一些将 在下文中作简短的说明。 0049 当粉末中的粒度过大时， 撞击或重力方法适合于将颗粒变小。 0050 此外， 还可以将该粉末溶解在合适的溶剂例如四氢呋喃中， 然后重新进行结晶。 该 结晶过程例如可以通过饱和的溶剂的喷雾干燥和冷却来进行。在此， 粒度可以通过结晶条 件来调节。在喷雾干燥的情况下， 结晶条件取决于例如通过其而喷射出三萜 - 溶剂混合物 的喷嘴的直径， 以及混合物所喷射入的腔室中的温度和压力。在通过冷却饱和溶液进行结 晶的情况下， 结晶条件取决于在冷却期间的时间温度梯度， 以及溶液中的三萜浓度。 0051 已经表明， 通过下列方法可以获得具有大比表面积的特别小的三萜颗粒， 即向饱 和的三萜 - 溶剂混合物中搀混入冷的溶剂。搀混入冷的溶剂导致溶液冷却下来， 由此三萜 结晶出来。同时， 所加入的冷的溶剂还降低了溶剂中的三萜浓度， 结果是较早出现了小晶 体， 这对于成凝胶特性来说是有利的。 0052 最后， 还可能将存在的粉末进行分级， 以便获得具有所希望的大小分布的粉末。 说 明 书 CN 1972668 B 7 1/1 页 8 说 明 书 附 图 CN 1972668 B 8 。