含瓦尔沙登和氢氯噻嗪的固体口服剂量形式.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 1951372 B (45)授权公告日 2011.03.23 CN 1951372 B *CN1951372B* (21)申请号 200610099910.5 (22)申请日 1997.06.18 9613470.5 1996.06.27 GB 97195891.2 1997.06.18 A61K 31/41(2006.01) A61K 31/54(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 25。

2、/28(2006.01) (73)专利权人 诺瓦提斯公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 RF瓦格内 交久濑善三 大家孝 山户富士树 M克勒玫耶 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李华英 WO 9524901 A,1995.09.21,说明书第4页第 10-12 行， 第 19-21 行， 第 23 行， 第 29 行， 第 6 页 第 8-9 行， 具体实施方式 1. fujimura y,et alAntihypertensive effect of a combination of valsartan andhydrochlorothia。

3、zide, nifedipine or propranolol in spontaneouslyhypertensive rats.chemical abstracts124 17.1996,124(17),125. (54) 发明名称 含瓦尔沙登和氢氯噻嗪的固体口服剂量形式 (57) 摘要 本发明涉及固体口服剂量形式， 该剂量形式 包括 ： a) 选自瓦尔沙登和 HCTZ 的活性剂， 以及 b) 适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物 上可接受的添加剂。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张恺佳 (19)中华人民共和国国家知识产。

4、权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 1951372 B1/1 页 2 1. 一种固体口服剂量形式， 其包含 a) 含有效量的瓦尔沙登以及有效量的氢氯噻嗪的活性剂 ； 以及 b) 适合于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂， 其中， 所述活性剂的存在量是基于该固体口服剂量形式的总重量的 45-65 重量， 并且， 所述活性剂全部由 80mg 的瓦尔沙登和 12.5mg 或 25mg 的氢氯噻嗪构成， 或者全 部由 160mg 的瓦尔沙登和 12.5mg 或 25mg 的氢氯噻嗪构成。 2. 根据权利要求 1 的固体口服剂量形式， 其中所述活性剂的存。

5、在量为 57-62 重量。 3. 根据权利要求 1 或 2 的固体口服剂量形式， 其包含微晶纤维素作为药物上可接受的 添加剂。 4. 根据权利要求 1、 2 或 3 的固体口服剂量形式， 其包含交联聚乙烯吡咯烷酮作为药物 上可接受的添加剂。 5. 根据权利要求 3 的固体口服剂量形式， 其中所述微晶纤维素的含量为 15 重量至 25 重量。 6.根据权利要求4的固体口服剂量形式， 其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为10重 量至 30 重量。 7. 一种形成权利要求 1 至 6 任一项所限定的固体口服剂量形式的方法， 它包括如下步 骤 ： i) 研磨所述活性剂和药物上可接受的添加剂， ii) 使。

6、研磨的活性剂和添加剂的混合物经受压制形成压紧物， iii) 将所述压紧物转化成颗粒， 以及 iv) 将所述颗粒压制形成固体口服剂量形式。 8. 根据权利要求 7 的方法， 其中使用辊式压制或压缩技术进行所述压制步骤 ii)。 9. 根据权利要求 7 或 8 的方法， 其中通过筛选或研磨压紧物进行所述步骤 iii)。 10. 根据权利要求 7 或 8 的方法， 其中在没有首先过筛的情况下压制颗粒。 11. 根据权利要求 7 或 8 的方法， 其中在 25 至 65kN 的压缩力下形成压紧物。 权 利 要 求 书 CN 1951372 B1/8 页 3 含瓦尔沙登和氢氯噻嗪的固体口服剂量形式 00。

7、01 本发明是申请号为 0.146678.8、 发明名称为 “瓦尔沙登的固体口服剂量形式” 的发 明专利申请的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及含瓦尔沙登 (valsartan) 的固体口服剂量形式、 尤其是含瓦尔沙登和 氢氯噻嗪 (HCTZ) 的固体口服剂量形式， 以及形成该剂量形式的方法。 背景技术 0003 已知血管紧张素 II 受体拮抗剂 - 瓦尔沙登 - 在治疗充血性心力衰竭和降低血压 方面有效， 不论年龄、 性别或种族如何， 对它的耐受性也很好。还已知它与 HCTZ 结合可治疗 高血压。 0004 口服片剂或胶囊形式的这类药剂比非肠道施药 ( 例如静脉内或肌内 ) 具有某些。

8、 优势 ： 人们认为需要用引起疼痛的注射制剂治疗的疾病比可用口服剂量形式治疗的病更严 重。 但是， 口服制剂的主要优点在于适合病人自己施药， 而非肠道制剂在大多数情况下不得 不由医师或护理人员帮助施药。 0005 然而， 瓦尔沙登难于配制， 所以迄今还不能以可靠而实用的方法制备片剂形式的 口服制剂。 0006 胶囊不合适， 因为必须应用大胶囊以容纳有效量的活性剂， 就瓦尔沙登而言， 它是 低密度物质， 因而体积很大。 发明内容 0007 我们现已发现， 可采用可靠而实用的方法生产的含任选与 HCTZ 组合的瓦尔沙登 或其药物上可接受的盐的固体口服剂量形式， 该固体口服剂量形式相对于应用的活性剂。

9、的 量来说较小。就给定活性剂的量而言， 所述固体口服剂量形式小于该活性物质的任何已知 制剂。 0008 本发明提供了固体口服剂量形式， 它包括 ： 0009 a) 含有效量瓦尔沙登或其药物上可接受的盐的活性剂， 以及 0010 b) 适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。 0011 优选地， 其中该活性剂的存在量基于该固体口服剂量形式的总重量高于 35wt， 优选高于 50wt。特别地， 活性剂的存在量可以是 45 65wt， 例如 57 62wt。 0012 本发明的固体口服剂量形式保证以小于迄今活性剂给定单位剂量的可能形式的 口服形式施用活性物质。 此外， 所得口服剂。

10、量形式在生产过程中和贮存期间都是稳定的， 例 如在常规包装如密封铝泡罩包装中可贮存 2 年。 0013 “有效量” 表示阻止或减轻受治疗疾病的进程或者全部或部分地治愈或治标地作 用于疾病所需活性剂的量。 这种量可容易地由本领域技术人员通过常规试验而没有过度负 担下确定。 说 明 书 CN 1951372 B2/8 页 4 0014 在其中该活性剂全部由瓦尔沙登或其药物上可接受的盐构成的本发明的固体口 服剂量形式中， 如果该活性剂的存在量为10250mg， 更优选为40160mg， 最优选为40 80mg， 例如 40、 80 或 160mg， 就是优选的。 0015 活性剂瓦尔沙登特别适于同其。

11、它活性剂 ( 如 HCTZ) 组合。 0016 因此， 在本发明的另一个实施方案中， 提供了上文所述的固体口服剂量形式， 它另 外还包含作为活性剂成分的 HCTZ。 0017 已发现， 剂量范围约为10250mg的瓦尔沙登或其药物上可接受的盐与剂量范围 约为 6 60mg 的氢氯噻嗪结合后， 适于更有效地治疗高血压。发现在结合的活性剂的这些 剂量范围下， 瓦尔沙登将升高的血压降至正常值的效果比它在单一疗法中相同剂量范围下 使用时的效果更大。 此外， 当将氢氯噻嗪与瓦尔沙登结合施用时， 该利尿剂与所示剂量范围 下单一疗法相比更为有效。特别合适的剂量范围是约 50 100mg 瓦尔沙登或其药物上可。

12、 接受的盐以及约 10 30mg 氢氯噻嗪。更优选的单位剂量是约 80mg 瓦尔沙登和 12.5mg 或 25mg 氢氯噻嗪以及 160mg 瓦尔沙登和 12.5mg 或 25mg 氢氯噻嗪。瓦尔沙登或其药物上可接 受的盐与氢氯噻嗪的重量比为约 1 6 约 42 1， 更优选为 2 1 13 1， 最优选为 2 1 10 1。 0018 本发明特别涉及一种固体口服剂量形式， 它含作为活性剂 a) 的 ： 0019 单位剂量约 10 250mg、 尤其约 50 100mg 的瓦尔沙登或其药物上可接受的盐 ； 以及单位剂量约 6 60mg、 尤其约 10 30mg 的氢氯噻嗪。 0020 一个特别。

13、优选的本发明实施方案是这种固体口服剂量形式， 它含作为活性剂 a) 的 ： 0021 单位剂量约 80mg 或 160mg 的瓦尔沙登或其药物上可接受的盐 ； 以及单位剂量约 12.5mg 的氢氯噻嗪。 0022 瓦尔沙登的制备描述于美国专利说明书 no.5399578 中， 该文献并入本文作参考。 瓦尔沙登的药物上可接受的盐可按本来已知的方法制备。于是例如， 酸加合盐是通过用酸 或合适的离子交换剂处理而得到的。 这类盐可通过常规方法用合适的碱性试剂处理而变成 游离酸。 0023 瓦尔沙登优选呈它的游离形式， 即不是呈它的盐形式之一。 0024 已知氢氯噻嗪是在治疗高血压中有用的治疗剂。 00。

14、25 本发明的固体口服剂量形式包括所述剂量形式中常用的添加剂。可应用常用于 片剂制剂中的压片助剂， 可参考这方面的大量文献， 尤其参见 Fiedler 的 “Lexicon der Hilfstoffe” ， 第 4 版， ECV Aulendorf1996， 将它并入本文作参考。这些物质包括但不限于 崩解剂、 结合剂、 润滑剂、 助流剂、 稳定剂、 填料或稀释剂、 表面活性剂等。 0026 作 为 崩 解 剂，特 别 可 提 及 CMC-Ca、 CMC-Na、交 联 的 PVP(Crospovidone、 Polyplasdone of Kollidon XL)、 藻酸、 藻酸钠和瓜尔豆胶，。

15、 最优选的是交联的 PVP， Crospovidone、 交联的 CMC 和 Ac-Di-Sol。 0027 作为结合剂， 特别可提及淀粉， 例如马铃薯淀粉、 小麦淀粉、 玉米淀粉， 微晶纤维 素， 例如在注册商标 Avicel、 Filtrak、 Heweten 或 Pharmacel 下的已知产品， 羟丙基纤维 素， 羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素， 例如羟丙基含量为 5 16wt、 Mw 为 80000 1150000、 尤其 140000 850000 的羟丙基纤维素。 说 明 书 CN 1951372 B3/8 页 5 0028 作为助流剂， 特别可提及胶态二氧化硅， 如 Aeros。

16、il， 三硅酸镁， 粉状纤维素、 淀粉、 滑石和三元磷酸钙。 0029 作为填料或稀释剂， 可提及特细精糖粉、 可压缩糖， 葡萄糖结合剂、 糊精、 葡萄糖、 乳糖、 甘露糖醇、 微晶纤维素、 尤其是密度约为0.45g/cm3的， 例如Avicel， 粉状纤维素、 山梨 糖醇、 蔗糖和滑石。 0030 作为润滑剂， 特别可提及硬脂酸镁、 硬脂酸铝或硬脂酸钙， PEG4000 8000 和滑 石。 0031 可由技术人员考虑到该固体口服剂量形式特别要求的性能通过常规试验而没有 任何过度负担下选择和应用一种或多种这些添加剂。 0032 应用的各种添加剂 ( 例如助流剂、 结合剂、 崩解剂、 填料或稀。

17、释剂以及润滑剂 ) 的 量可在本领域通常的范围内变化。于是例如， 助流剂的量可在 0.1 10wt、 尤其 0.1 5wt， 如 0.1 0.5wt的范围内变化 ； 结合剂的量可在约 10 45wt， 如 20 30wt 的范围内变化 ； 崩解剂的量可在220wt的范围内变化， 如15wt； 填料或稀释剂的量可 在 15 40wt的范围内变化 ； 而润滑剂的量则可在 0.1 5.0wt的范围内变化。 0033 本固体口服剂量形式的特征在于， 它们只包含较少量的添加剂， 给定高含量的活 性剂。这使得能生产物理上小单位剂量形式。给定单位剂量中添加剂的总量基于固体口服 剂量形式的总重量可以是约 65。

18、wt或更低， 尤其约 50或更低。优选地， 添加剂含量在约 35 55wt范围内， 尤其 45 55wt， 例如 38 43wt。 0034 各添加剂的绝对量以及相对于其它添加剂的量同样取决于该固体口服剂量形式 所要求的特性， 也可由技术人员通过常规试验而没有过度负担地选择。 例如， 可选择固体口 服剂量形式以显示加速和 / 或延迟释放活性剂， 定量控制或未定量控制活性剂的释放。 0035 因此， 当需要加速释放时， 例如在 10 分钟内、 尤其在 5 分钟内释放约 90， 可 应用崩解剂例如交联的聚乙烯吡咯烷酮， 如已知在注册商标XL 或 CL 下的那些产品， 尤其是分子量大于 100000。

19、0， 特别是粒径分布小于 400 微 米或小于74微米的那些， 或者在水的存在下能实现片剂的迅速崩解的活性添加剂(泡腾合 剂 )， 例如所谓的泡腾片， 这些片剂包含呈固体形式的酸， 特别是柠檬酸， 它在水中作用于含 化学上结合二氧化碳的碱 ( 如碳酸氢钠或碳酸钠 ) 而释放二氧化碳。 0036 而如果需要延迟释放， 可应用本领域常用的丸片包衣技术、 蜡基质体系， 聚合物基 质片剂或聚合物包衣。 0037 定量控制活性剂的释放可通过本领域已知的常规技术来实现。 这类剂量形式被称 为口服渗透系统 (OROS)、 包衣片、 骨架片、 压制包衣片、 多层片剂等。 0038 在其中活性剂全部由瓦尔沙登或。

20、其药物上可接受的盐构成的固体口服剂量形式 中， 优选的添加剂有微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素 (CMC) 或 CMC-Ca、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙或硬脂酸铝、 无水胶态二氧化硅和滑石。添加剂的用量将取决于活性剂用量的多 少。硬脂酸盐 ( 例如硬脂酸镁 ) 优选应用的量为 1.0 5.0wt， 如 1.5 3.0wt。而二 氧化硅优选应用的量为 0.5 10wt。 0039 在其中活性剂由瓦尔沙登或其药物上可接受的盐与 HCTZ 的组合构成的固体口服 剂量形式中， 优选应用选自上段引用的那些添加剂中的任意添加剂以及交联的聚乙烯吡咯 烷酮。硬脂酸盐优选应用的量为 1 5wt， 如 3。。

21、纤维素物质 ( 例如微晶纤维素 ) 优选 说 明 书 CN 1951372 B4/8 页 6 存在的量为 10 30， 如 21。二氧化硅优选存在的量为 0.5 10wt， 如 1wt。交联 聚乙烯吡咯烷酮优选存在的量为 10 20wt， 例如约 13wt。特别优选的固体口服剂量 形式包含作为添加剂的微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。 0040 本发明的固体口服剂量形式可呈糖衣丸的形式， 此时为该固体口服剂量形式提供 一层包衣， 该包衣一般是糖、 紫胶或完全是本领域中常用的其它薄膜包衣。 应注意本领域中 应用的各种已知包衣方法， 例如在流化床中喷涂， 如通过已知方法应用可得自 Aer。

22、omatic、 Glatt、 Wurster 或 Huttlin 的装置， 在多孔盘中通过 Accela Cota 方法进行， 或者应用浸没 涂刀包衣法(submerged sword coating method)。 调制过程中常用的添加剂被应用于这些 方法中。 0041 本发明的固体口服剂量形式适用于降低血压， 或是收缩压或舒张压或者二者都适 用。本发明适用的疾病包括但不限于 ： 高血压 ( 不管是恶性的、 原发的、 肾血管的、 糖尿病 的、 孤立收缩性的， 或是其它继发性的 )， 充血性心力衰竭， 绞痛 ( 不管是稳定性的或是不稳 定性的 )， 心肌梗死， 动脉硬化， 糖尿病性肾病， 糖。

23、尿病性心肌病， 肾功能不全， 外周血管病， 左心室肥大， 识别功能障碍 ( 例如早老性痴呆 ) 以及中风。 0042 活性剂的准确剂量以及待施用的具体制剂取决于多种因素， 例如待治疗的疾病， 治疗所需持续时间和活性剂的释放速度。例如， 所需活性剂的量及其释放速度可基于已知 的体外技术或体内技术确定， 测定血浆中某具体活性剂的浓度在治疗效果可接受的水平下 保持多久。 0043 本发明的另一方面提供了制备上文所述固体口服剂量形式的方法。 这种固体口服 剂量形式可通过将上文定义的组分 a) 和 b) 以合适的量综合加工而生产， 制成单位剂量形 式。 0044 在一优选的实施方案中提供了制备上文所述固。

24、体口服剂量形式的方法， 该方法包 括如下步骤 ： 0045 i) 将活性剂和药物上可接受的添加剂研磨， 0046 ii) 将磨细的活性剂和添加剂的混合物压制成压紧物， 0047 iii) 将该压紧物转化成粒化物以及 0048 iv) 将该粒化物压制成固体口服剂量形式。 0049 该方法在无水条件下进行， 即它是一种干压制方法。该方法可在环境温度和湿度 的条件下进行 ； 不必保证该方法在干燥气氛中进行。 0050 初始研磨步骤 i) 可按常规研磨方法或微粉化方法操作。 0051 活性剂和添加剂可单独地或者一起研磨到粒径约0.1至约200， 优选为1.0 至 100。活性剂和添加剂二者的晶体至少有。

25、 90在这些范围内。该尺寸的粒子是用常规 粉碎方法获得的， 例如在下列磨机中研磨 ： 空气喷射磨机、 锤筛磨机、 精细冲击磨、 球磨或振 动磨机。 0052 微粉化优选通过已知方法应用超声粉碎机 ( 例如 BRANSONSonifier 型 ) 实现， 或 者通过用高速搅拌器搅拌悬浮物， 例如应用 HOMOREX 型搅拌器。 0053 可任选在此步骤按已知方法筛分磨细的粒子并混合。 0054 压制成压紧物要求将干燥的磨细组分压紧。 可应用预压片技术或者优选用辊压紧 法进行压紧。辊压紧装置是一种常规装置， 主要是利用两个辊相向滚压。液压顶迫使辊之 说 明 书 CN 1951372 B5/8 页 。

26、7 一对着另一辊对通过螺旋输送机系统送入辊压紧机的磨细粒子施加压紧力。 0055 优选应用 25 65kN 的压紧力。意外地发现在该压紧力范围内， 应对每种特定的 制剂采用一个最小压紧力以获得一种固体口服剂量形式， 这种剂量形式中在所需速度下将 粒化物分解成离散的初级粒子， 例如在比高于最小压紧力下压制的固体口服剂量形式大约 快六倍的速度下发生崩解。这样快的崩解速度对片剂来说不寻常， 它类似于胶囊制剂的崩 解速度。具体的最小压紧力取决于任何给定制剂中的活性剂含量， 因而也取决于存在的添 加剂的量和添加剂性质。 0056 包含由80mg瓦尔沙登和12.5mg HCTZ构成的活性剂、 以及适当量合。

27、适的添加剂的 固体口服剂量形式优选通过这种方法制备， 即其中用于产生压紧物的压紧力至少为 30kN。 对该活性剂来说， 适当量的合适的添加剂可以是 31.5mg 微晶纤维素、 1.5mg 无水胶态二氧 化硅、 4.5mg 硬脂酸镁和 20mg 交联 PVP。 0057 包括单位剂量为 160mg 瓦尔沙登和 12.5mg HCTZ、 以及适当量合适的添加剂的固 体口服剂量形式优选通过这种方法制备， 即其中用于产生压紧物的压紧力至少为 25kN。对 该活性剂来说， 适当量的合适的添加剂可以是 75.5mg 微晶纤维素、 3.0mg 无水胶态二氧化 硅、 9.0mg 硬脂酸镁和 40mg 交联 P。

28、VP。 0058 给定该信息， 技术人员显然能应用常规试验而没有过度负担地确定其它制剂的最 小压紧力。 0059 辊速度设定在 1 15rpm 之间， 优选为 1.3 7.5rpm。通过辊后， 压紧的物质 ( 压 紧物 ) 类似于成段的薄带状物。 0060 可将该压紧物筛分和 / 或研磨成粒化物。筛分的最简单形式包括使从辊出来 的压紧物在机械压力下通过筛。更优选地， 应用振动式磨机 ( 例如 MGI 624Frewitt(Key International Inc.) 筛分该压紧物。 0061 由此形成的粒化物具有很宽的粒径分布， 例如从 9 至 340 微米。在辊压紧处理的 此步骤， 通常分。

29、选出太小的和太大的粒子， 将它们从粒化物中挑出后用于再循环。 这样挑出 的太大和太小的粒子一般另外被压紧一次或多次以便获得需要的粒化物粒径分布。 这种处 理费时因而将增大固体口服剂量形式的生产成本。此外， 在这样的高压紧力下另外地通过 辊压紧机会对活性剂产生不利影响， 还会使粒化物更不适合压制成固体口服剂量形式。 0062 然而已发现， 在筛分或研磨后先从辊压紧机出来并且包含太大的和太小的粒子的 粒化物实际上可被压制成固体口服剂量形式而不影响该固体口服剂量形式的特性。 0063 将粒化物压制成片剂芯可在常规压片机 ( 例如 EK-0 Korsch 偏心式压片机 ) 或旋 转式压制机中， 优选在。

30、大于 2kN 的压紧力下进行。片剂芯的形状可变， 例如可以是球形、 椭 圆形、 长方形、 圆柱形或其它任何合适的形状， 大小也可根据治疗剂的浓度而变。本发明片 剂的特征在于它们的尺寸相对于其中包含的活性剂量来说较小。 0064 在本发明一个优选的实施方案中， 通过上述压制方法获得的片剂略呈椭圆形。片 剂边缘可以被斜削或弄圆。 0065 在本发明一个特别优选的实施方案中， 固体口服剂量形式被压制成长方形片剂， 其中长宽高的尺寸比为2.55.00.92.01.0， 优选地其中该片剂的底面和顶 面各自独立地相对纵轴呈平面状或凸曲面 ； 侧面呈平面形， 端面可呈任意形状， 边缘任选被 斜削或弄圆。 说。

31、 明 书 CN 1951372 B6/8 页 8 0066 在本发明一个特别优选的实施方案中， 固体口服剂量形式由粒化物压制成长方形 片剂， 其中长约为 10.0 11.0mm， 宽约为 5.0 6.0mm， 高约为 3.0 4.0mm。 0067 在本发明另一特别优选的实施方案中， 固体口服剂量形式由粒化物压制成长方形 片剂， 其中长约为 15.0 16.0mm， 宽约为 6.0 7.0mm， 高约为 3.5 5.0mm。 0068 在本发明又一优选的实施方案中， 提供了基本上呈圆盘形的片剂， 上表面和下表 面具有稍微中凸的表面。优选地， 该片剂的直径约为 8 8.5mm， 厚度约为 3 3。

32、.5mm， 或 者直径约为 16mm， 厚度约为 6mm。该片剂的体积可以为约 0.1cm3约 0.45cm3， 尤其 0.2 0.3cm3， 例如约 0.125cm3或 0.25cm3。 0069 此外， 它们可呈透明的、 无色的或有色的， 还可对其标记以赋予该产品独特的外观 从而使它们被即刻辨认。应用染料可增强外观以及鉴别各组分。适用于制药的染料一般包 括类胡萝卜素、 氧化铁或叶绿素。 具体实施方式 0070 现给出下列实施例以阐述本发明。 0071 实施例 1 0072 配方 0073 瓦尔沙登 80.0mg(53.3 ) 0074 氢氯噻嗪 12.5mg(8.3 ) 0075 胶态无水。

33、二氧化硅 AEROSIL 1.5mg(1.0 ) 0076 微晶纤维素 AVICEL 31.5mg(21.0 ) 0077 聚乙烯吡咯烷酮 CROSPOVIDONE 20.0mg(13.3 ) 0078 硬脂酸镁 4.5mg(3.0 ) 0079 150.0mg 0080 方法 0081 将除一部分硬脂酸镁之外的各组分在混合容器中掺和。 将掺和了的物料筛分并在 混合容器中预掺和又一段时间。 应用辊压紧机(BepexPharmapaktor L 200/50 P， Hosokawa Micron Group) 在 25 65kN 的压紧力和 1.3 7.5rpm 的辊速度下压紧掺和了的物料。再 。

34、次筛分压紧了的物料， 添加余下的那部分硬脂酸镁， 最后在混合容器中掺和。 然后应用似卵 形的冲头 (105.2mm) 将 150mg 均匀混合物压制成片。所得的片剂长为 10.0 10.2mm， 宽 为 5.2 5.4mm， 高为 3.3 3.9mm。 0082 实施例 1a 0083 将按实施例 1 制备的固体口服剂量形式包上一层薄膜包衣配方 ： 0084 纤维素 H-P-M683 2.76mg 0085 氧化铁 ( 铁黄 )17268 0.025 0086 氧化铁 ( 铁红 )17266 0.025 0087 PEG 8000( 薄片 ) 0.5 0088 滑石 PH 2.0 0089 二。

35、氧化钛 PH 0.7 0090 去离子水 2.5 说 明 书 CN 1951372 B7/8 页 9 0091 乙醇 +5异丙醇 20.0 0092 方法 0093 将 PEG 和纤维素溶于去离子水。将余下的组分悬浮于所得溶液。在喷涂装置 (Driacoater DRC-500， Powrex Ltd) 中装填实施例 1 的固体口服剂量形式。在 6 12rpm 下旋转的装置中将包衣配方喷到固体口服剂量形式中。喷涂压力是 1.9 2.2Kg/cm2， 喷涂 速度是 5.9-7.9g/min。 0094 然后在包衣器装置中于 40温度下干燥包衣后的固体口服剂量形式直至包衣后 的固体口服剂量形式中湿。

36、含量小于 2.5wt。 0095 所得的片剂长为 10.1 10.3mm， 宽为 5.3 5.5mm， 高为 3.44.0mm。 0096 实施例 2 0097 配方 0098 瓦尔沙登 160.0mg(53.3 ) 0099 氢氯噻嗪 12.5mg(8.3 ) 0100 胶态无水二氧化硅 AEROSIL 3.0mg(1.0 ) 0101 微晶纤维素 AVICEL 75.5mg(21.0 ) 0102 聚乙烯吡咯烷酮 CROSPOVIDONE 40.0mg(13.3 ) 0103 硬脂酸镁 (FACI) 9.0mg(3.0 ) 0104 300.0mg 0105 按实施例 1 中描述的方法制成。

37、 300.0mg 的片剂。所得片剂长为 15.0 15.2mm， 宽 6.0 6.2mm， 高 3.9 4.7mm。 0106 实施例 2a 0107 按实施例 1a 的方法给实施例 2 的固体口服剂量形式包衣一种组合物 ( 见下列配 方 ) ： 0108 纤维素 H-P-M683 5.51mg 0109 氧化铁 ( 铁红 )17266 0.75 0110 PEG 8000( 薄片 ) 1.0 0111 滑 PH 3.99 0112 二氧化钛 PH 0.75 0113 去离子水 5.0 0114 乙醇 +5异丙醇 40.0 0115 所得片剂长为 15.1 15.3mm， 宽 6.1 6.3m。

38、m， 高 4.0 4.8mm。 0116 实施例 3 0117 配方 0118 瓦尔沙登 80.0mg(40 ) 0119 AEROSIL200 10.0mg(5 ) 0120 L-HPC*L-11 87.0mg(43 ) 0121 硬脂酸镁 3.0mg(1.5 ) 0122 AVICELPH-301 10.0mg(5 ) 0123 L-HPC*L-21 5.0mg(2.5 ) 说 明 书 CN 1951372 B8/8 页 10 0124 AEROSIL200 1.0mg(0.5 ) 0125 滑石 2.0mg(1.0 ) 0126 硬脂酸镁 2.0mg(1.0 ) 0127 200.0mg。

39、 0128 * 羟丙基纤维素 0129 方法 0130 在混合容器中掺和 ( 划线上方的 ) 组分。将掺和了的物料筛分并在混合容器中 预掺和又一段时间。应用辊压紧机 (BepexPharmapaktor L 200/50P， Hosokawa Micron Group) 在 25 65kN 的压紧力和 1.3 7.5rpm 的辊速度下压紧掺和了的物料。再次筛 分压紧了的物料， 添加划线以下的组分， 最后在混合容器中掺和。然后应用似卵形的冲头 (105.2mm) 将 200mg 均匀的混合物压成片剂。所得片剂直径为 8.5mm， 厚 3.9mm。 0131 实施例 3A 0132 薄膜包衣 0133 二氧化钛 1.00mg 0134 TC-5R* 3.68mg 0135 PEG 6000 0.66mg 0136 滑石 2.66mg 0137 8.00mg 0138 * 羟丙基甲基纤维素 0139 方法 0140 按实施例 1A 的方法给实施例 3 的固体口服剂量形式涂布该薄膜包衣。 0141 包衣片剂直径为 8.6mm， 厚 4.0mm。 说 明 书 。