技术领域
本发明涉及皱纹改善剂，该皱纹改善剂对于随着 老化产生的皱纹、特别是在曝晒部位所产生的皱纹的 改善效果优异，具有使皮肤在皮肤科学上及美容上保 持健康状态的效果，含有N-乙酰基葡糖胺有机酸 酯。
背景技术
以人类为代表的所有生物的脏器在诞生成长之 后，随着年龄的增加逐渐衰退，不久机能停止，而机 能停止的部分达到一定程度上即到达死亡，而此机能 慢慢衰退的状态称为老化。皮肤受到来自周围环境的 直接影响，因为具有维持身体内部的环境的重要机能 ，所以不大会达到所有机能停止的情况，但却是极容 易显现出皱纹、雀斑、肤色灰暗、松弛等老化征候的 脏器，尤其以曝露在阳光下的曝晒部位特别明显。
如果皮肤开始老化，则对于氧化应激等刺激的防 御变弱，成为扰乱皮肤内部环境的原因，而使老化进 一步进展，特别是因为曝晒部位经常曝露于紫外线等 强氧化应激中，老化的进行会更显著，如此的皮肤变 化称为光老化，在这样的皮肤中，例如引起作为真皮 层中占大部分的构成成分的胶原蛋白减少等各种变 化，结果成为皮肤表面的皱纹加深加粗等在美容上并 不理想的状态。
作为对光老化进展的结果所产生的皱纹具有改 善效果的物质，美国使用维生素A酸(Retinoic Acid) 作为处方药，但因为副作用强且安全性也有问题，日 本至今并未认可(参考例如“FRAGRANCE JOURNAL ”、1998年4月15日发行、第26卷、第4号、p.75-77) ，所以希望能开发安全性高且具有充分效果的皱纹改 善物质。
发明内容
本发明的目的在于，提供对老化引起的皱纹、特 别是在曝晒部位显著显现出来的皱纹的改善效果优 异，且美容上对保持健康皮肤的效果优异的皱纹改善 剂。
本发明人等鉴于上述情况进行潜心研究，结果确 认，下述的皱纹改善剂改善由老化引起的皱纹，特别 是改善在曝晒部位明显出现的皱纹，而且在美容上对 于保持健康的皮肤效果及安全性优异，以至完成本发 明。
本发明涉及的皱纹改善剂，其特征在于，配合用 下述通式(1)表示的N-乙酰基葡糖胺有机酸酯，
在式中，R为碳原子数为2～18的直链状或支链 状的酰基，1位的立体结构可以为α或β型中任何型 。
本发明可以提供对于随着年龄增长特别是在曝 晒部位发生的皱纹的改善效果优异、且在皮肤科学和 美容上使皮肤保持健康状态的皱纹改善剂。
具体实施方式
下面，详述本发明的实施方式。
N-乙酰基葡糖胺是在形成螃蟹、虾等甲壳类的 外壳的角质层中大量含有的氨基糖的1种，在本发明 使用的N-乙酰基葡糖胺有机酸酯，可以通过采用常 用方法并使用有机酸对其进行酯化而制得。
在本发明中使用的N-乙酰基葡糖胺有机酸酯 用下述通式(1)表示，
在式中，R为碳原子数为2～18的直链状或支链 状的酰基，1位的立体结构可以为α或β型中任何型 。
通式(1)中的R优选碳原子数为2～12，更优选为 8～12。另外，R可为饱和或不饱和。作为R，例如可 以举出乙酰基、丁酰基、庚酰基、己酰基、辛酰基、 2-乙基己酰基、月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、 油酰基。
在本发明中，1位的立体结构可以为α或β型中 任何型，可以单独使用任一个或使用它们的混合物。
具体而言，作为通式(1)，可以举出用下述通式(2) 表示的物质。
本发明中的N-乙酰基葡糖胺有机酸酯的配合 量，以皱纹改善剂的总量为基准，优选为0.001～10.0 质量％(下述只要没有作为其它意义的要旨的记载，％ 表示质量％)，配合量只要在此范围，可以有效且充分 得到本发明的目的效果。配合量更优选为0.05～5.0％ ，进一步优选为0.1～2.0％。
本发明的皱纹改善剂作为皮肤化妆品或外用剂 可以应用于药品或入浴剂等，在剂型中可以制成例如 化妆水类、乳液类、面霜类、面膜类等。
另外，可以在本发明的皱纹改善剂中，在达到本 发明目的的范围内适当配合上述以外的色素、香料、 防腐剂、界面活性剂、颜料、抗氧化剂等。
实施例
下面，基于实施例和比较例详细说明本发明，但 是本发明的范围并不限定于这些具体例。
[制造例1]
2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-辛酰基-α- D-吡喃葡萄糖(化合物1)的制造方法
在0.5g的N-乙酰基葡糖胺中加入5mL的吡啶、 5mL的N，N-二甲基甲酰胺，在搅拌的同时加热至70 ℃，滴下0.46mL的n-辛酰氯，使其反应4小时，反 应结束后，以乙酸乙酯萃取、以2mol/L盐酸清洗后， 用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，接着在减压下蒸馏除 去溶剂，所得到的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂； 氯仿∶甲醇＝15∶1)进行纯化，得到170mg的白色结 晶2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-辛酰基-α-D -吡喃葡萄糖。
显示2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-辛酰基- α-D-吡喃葡萄糖的1H-NMR的测量结果。
NMR(DMSO-d6)δ：0.92(t，3H，J＝6.8H z)，1.33(s，10H)，1.55-1.60(m，2H)，1. 89(s，3H)，2.34(t，2H)，3.15-3.20(m，1 H)，3.55-3.60(m，1H)，3.65-3.70(m，1H )，3.85-3.90(m，1H)，4.08(dd，1H，J＝6. 0，11.6Hz)，4.35(dd，1H，J＝2.1，11.8H z)，4.70(d，1H，J＝5.4Hz)，4.96(t，1H，J ＝3.5，4.3Hz)，5.13(d，1H，J＝5.8Hz)，6. 54(d，1H，J＝4.7H)，7.61(d，1H，J＝8.1H z)。
[实施例1及比较例1]
采用下述的试验方法，研究只将基质、或已配合 化合物1的试样用于已光老化的皮肤时的皱纹改善效 果。
1.实验动物
试验开始时使用10周龄的无毛鼠1组10只。
2.皱纹改善效果的测量
2-1.光老化条件及测量方法
光老化是通过每天1次、周5次连续8周照射UVA 和UVB而诱发的。就照射量而言，UVA为20J/cm2、 25J/cm2、30J/cm2，UVB为20J/cm2、30J/cm2、40J/cm2顺序每周增量，第3周之后照射最大量。
皱纹改善效果通过皱纹评分和真皮胶原量进行 评价，皱纹评分采用Bissett等的方法(Photochem Photobiol、46：367-378、1987)进行计分。即，用 肉眼综合评价皱纹的粗细和深度，最高分为3分，“可 确认出粗且深的皱纹”记为3，“可确认出皱纹”记为 2，“无法确认出皱纹”记为1，“观察到正常的肌理” 记为0。
就真皮胶原量的测量而言，采集全层皮肤，用 POLYTRON均质器(KINEMATICA公司制)捣碎后，萃 取出胶原部分，经酸水解后，以羟基脯氨酸含量作为 胶原量，用氨基酸分析装置(日本分光公司制)进行测 量。
2-2.试样及实验方法
在50％(v/v)乙醇水溶液(基质)中配合1％的N-乙 酰基葡糖胺有机酸酯(化合物1)来制备试样(实施例1) ，将仅用基质的试样作为比较例1。
首先，将0.1mL的这些试样，在无毛鼠的背部皮 肤(直径约2.5cm)，以每天1次、1周5次的频率，自UV 照射开始后第5周起至照射结束的第四周为止进行涂 抹。此外，在涂抹结束后进行皱纹评分并计分。宰杀 后，采集皮肤。算出每1cm2的羟基脯氨酸量作为胶原 含量，皱纹评分和胶原含量都以基质涂抹组作为对照 进行比较。
3.评价
(皱纹评分评价结果) 组 皱纹评分值 实施例1(配合化合物1的试样)涂抹组 比较例1(基质试样)涂抹组 2.20±0.11 2.55±0.11
(值为平均值±标准差)
实施例1与比较例1相比，显示出有意义的低皱纹 评分值，显示对于光老化所诱发的皱纹，N-乙酰基 葡糖胺有机酸酯有效。
(胶原蛋白含量的测量结果) 群 胶原含量 μmol/cm2 实施例1(配合化合物1的试样)涂抹组 比较例1(基质试样)涂抹组 7.84±0.40 7.19±0.73
(值为平均值±标准差)
实施例1与比较例1相比，胶原含量有增加的倾向 ，相对于因为光老化而减少的真皮胶原量，显示出N -乙酰基葡糖胺有机酸酯具有效果。
由本试验结果可知，含有在制造例1所制造的N -乙酰基葡糖胺有机酸酯(化合物1)的皱纹改善剂(实 施例1)，与比较例1相比明显具有改善因为光老化所 产生的皱纹的效果。
[实施例2和比较例2]
在本实施例和比较例中，遵照下述的制备法制备 下述组成的皮肤化妆水，以此作为试样经由下述的操 作，评价皱纹改善效果。
对5名在眼角具有皱纹的健康常人受检者(女性， 45～57岁)涂抹实施例或比较例的皮肤化妆水，用如 下所示的方法进行问卷调查关于眼角部分的皮肤(皱 纹)的状态。
决定各试样分别用于左右的哪一边，在早上洗完 脸后，及晚上入浴后每天2次，用2个月的时间(60天) 连续在眼角的皱纹部分(各试样以眼角为中心约4cm2、2×2cm)各涂抹约0.2mL，接着在最后涂抹结束后， 请受检者回答关于左右眼角部分的皮肤(皱纹)的状 态。
1.皮肤化妆水的组成
原料成分 配合量(％)
A成分
橄榄油 10.0
肉豆蔻酸异丙酯 1.0
聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯 0.5
丙二醇 1.0
甘油 2.0
B成分
羟基苯甲酸甲酯 0.1
乙醇 7.0
纯水 总量为100时的余量
C成分
化合物 11.0(实施例2)
或0(比较例2)
2.制备法
将C成分的N-乙酰基葡糖胺有机酸酯(化合物 1)添加于B成分中均匀溶解后，添加A成分混合搅拌 分散，接着填充至容器。使用时将内容物均匀振荡分 散后使用。
3.评价
以问卷结果为基准，关于皮肤(皱纹)的状态的各 项目，回答实施例2的皮肤化妆水比比较例2更有效的 人数表示如下。 项目 人数(名) 皱纹变得不明显 皮肤变得柔软 皮肤绷紧(skin tensed) 皮肤出现光泽 皮肤变亮 5 5 5 3 3
由本试验结果可知，实施例2的皮肤化妆水与比 较例2相比明显改善皱纹，而且就连因为光老化而恶 化的柔软性或皮肤的绷紧得到改善，且未出现由本发 明的皮肤化妆水所产生的刺激或痒等皮肤的异常。
[实施例3]
下述组成的皮肤面霜依下述制备法进行制备，请 事前问卷调查中提出有眼角皱纹的肌肤烦恼的20名 健康常人(女性，48～57岁)，使用1周以上后进行问 卷调查。
1.皮肤面霜的组成 配合量(％)
A成分
密蜡 2.0
硬脂酸 5.0
硬脂醇 5.0
还原含水羊毛脂 2.0
角鲨烯 20.0
山梨糖醇酐单硬脂酸酯 3.0
聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯 3.0
丙二醇 5.0
B成分
羟基苯甲酸甲酯 0.2
纯水 总量为100时的余量
C成分
化合物1 1.0
2.制备法
C成分的N-乙酰基葡糖胺有机酸酯(化合物1) 添加至B成分中，A、B成分分别以80℃加热熔解后 ，混合持续搅拌，冷却至30℃，制备皮肤面霜。
3.评价
对使用实施例3的皮肤面霜者实施问卷调查，其 结果如下所示，另外，结果是就皱纹状态进行下述项 目的问卷调查，列出就各项目在使用后与使用前比较 的回答的人数。 项目 人数(名) 皱纹变得不明显 皱纹变细 皱纹数量减少 皱纹增加 18 18 6 0
根据本试验结果，实施例3的皮肤面霜，与使用 前相比几乎所有受检者都体会到皱纹变得不明显，其 主要原因并非皱纹数目减少而是皱纹变细，由此可知 改善了因光老化所产生的皱纹。另外，未出现由本发 明的皮肤面霜所产生的刺激或痒等皮肤的异常。
工业上的可利用性
本发明的皱纹改善剂作为皮肤化妆品或外用剂 可以应用于医药品或入浴剂等，可以制成例如化妆水 类、乳液类、面霜类、面膜类等剂型，从皮肤美容方 面来看非常有用。