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1、10申请公布号CN104151160A43申请公布日20141119CN104151160A21申请号201310179815622申请日20130515C07C67/343200601C07C69/734200601C07C69/73200601C07F7/1820060171申请人重庆华邦制药有限公司地址401121重庆市渝北区人和星光大道69号72发明人罗炼占肖沈红梅74专利代理机构北京海虹嘉诚知识产权代理有限公司11129代理人张涛54发明名称用酯类化合物合成2甲基丙酸酯衍生物的方法57摘要本发明提供了一种用酯类化合物作为原料之一合成2甲基丙酸酯衍生物的方法。本方法创造性地选择了异丁酸。
2、酯作为反应的原料之一，代替现有技术中的烯类化合物。本方法只需一步反应便可得到所需产物，反应时间短，反应可在室温进行，能耗低，成本低，而且原料异丁酸酯容易获得，对于工业化生产有极大的便利。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104151160ACN104151160A1/1页21式I化合物的制备方法，式II化合物烷基化得到式I，其特征是，反应的另一原料是式III化合物式II式III式I式中，R1为羟基保护基团，R2选自C16直链或支链烷基、环烷基、烷氧基苄基、苯取代的烷基，X是离去基团。2权利要求1所述的。
3、方法，R1选自C16直链或支链烷基、环烷基、苯取代的烷基、直链或支链烷基硅基，烷酰基；X为卤素。3权利要求1所述的方法，R1选自乙基、环己基、苄基、叔丁基二甲基硅基或乙酰基。4权利要求13中任一所述的方法，R2选自甲基、对甲氧苄基、异丙基、环己基或苄基，X是氯或溴。5权利要求4所述的方法，反应在钯化合物催化下进行，所述钯化合物是0价或I价的。6权利要求5所述的方法，所述钯化合物是二溴双三叔丁基膦化钯I或四三苯基膦钯0。7权利要求1所述的方法，反应在有机锂化合物存在下进行。8权利要求7所述的方法，所述有机锂化合物是胺基锂。9权利要求7所述的方法，所述胺基锂选自二烷基胺基锂或二硅烷基胺基锂。10权。
4、利要求1所述的方法，反应溶剂为非质子极性有机溶剂。权利要求书CN104151160A1/4页3用酯类化合物合成2甲基丙酸酯衍生物的方法技术领域0001本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及用酯类化合物作为原料之一合成2甲基丙酸酯衍生物的方法。背景技术0002式I化合物（2甲基丙酸酯衍生物）是制备一种抗组胺药物的重要中间体00030004式I0005现有技术合成式I的方法都不适于工业化生产。比如存在路线较长、能耗较高、费时较长、不环保等问题。如0006现有技术一CN200980105040，其原料2为1甲氧基1三甲基甲硅氧基2甲基1丙烯，该原料不易购得，且反应温度较高（80度以上），反应时。
5、间较长（18小时以上）。00070008现有技术二SYNTHETICCOMMUNICATIONS419,13941402,2011报道了另一种制备该化合物的方法00090010该方法步骤较多（两步反应），而且原料锡化合物较难购买，且污染较大。发明内容0011本发明的目的是提供一种原料易得、能耗低（反应温度较低，反应时间较短），适于工业化生产式I的方法。0012本发明要解决的技术问题是，选择另一种原料，代替CN200980105040中难以得到说明书CN104151160A2/4页4的1甲氧基1三甲基甲硅氧基2甲基1丙烯，并且达到上述发明目的。0013本发明创造性地找到了一种酯类化合物异丁酸酯，。
6、作为反应的原料之一，合成出了式I00140015式II式III式I0016式中，R1为羟基保护基团，R2为醇除去羟基后的部分，X是离去基团。0017更具体地说0018R1选自甲基、C16直链或支链烷基、环烷基、苯取代的烷基、直链或支链烷基硅基，烷酰基；优选乙基、环己基、苄基、叔丁基二甲基硅基或乙酰基；0019R2选自甲基、C16直链或支链烷基、环烷基、烷氧基苄基、苯取代的烷基；优选甲基、对甲氧苄基、异丙基、环己基或苄基；0020X是卤素，选自氯或溴。0021本方法的其它说明00221、原料用量比不需特别限定0023式II取代苯衍生物与式III异丁酸酯的用量比例不需特别限定，根据不同化合物的成本。
7、、来源等，可做调整，比如式III的用量可选择式II用量的0510摩尔倍。00242、反应在有机锂化合物的存在下进行0025有机锂化合物是反应助剂，可以增强原料异丁酸酯的进攻活性，并阻止在苯环其他位置发生的烷基化，从而使副反应更少。0026所述有机锂化合物优选胺基锂，更优选二烷基胺基锂或二硅烷基胺基锂，如双三甲硅基胺基锂、二环己基胺基锂、二异丙基胺基锂等。0027虽然锂化合物用量比例不需特别限定，使用过量并不影响反应进行，但因其较昂贵，考虑成本问题，本发明选择的有机锂化合物用量是式II用量的0510摩尔倍。00283、催化剂为钯化合物0029反应的催化剂为钯化合物。使用催化剂可以使反应更容易进行。
8、，钯化合物用量比例亦不需特别限定，如可选择式II用量的000005摩尔倍以上。0030钯化合物优选0价或I价的，如二溴双三叔丁基膦化钯I、四三苯基膦钯0等。00314、反应溶剂0032反应溶剂为非质子极性有机溶剂，优选苯、甲苯、四氢呋喃、醚类溶剂；醚类溶剂中优选乙醚、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚；00335、在较宽的温度和反应时间内进行反应，均能达到好的效果。0034反应温度可以为0100，但为适应工业化生产，节约能源，可采用常温（如1530）反应，052小时即可完成反应。0035本发明的创造性00361、通常不会想到采用酯类化合物为原料在苯环上引入烷基说明书CN104151160A3/4页50。
9、037本方法属于对取代苯的烷基化反应，一般使用烯烃类化合物进行，如使用现有技术CN200980105040中使用1甲氧基1三甲基甲硅氧基2甲基1丙烯。0038因为，一般情况下，采用酯类化合物进行烷基化的效果较差。00392、苯环引入烷基通常不选用空间位阻大的叔丁基化合物，因为通常反应难度大0040要在原料式II苯环的卤素位置引入一个三取代的碳原子得到式IV，这相对于一般的烷基化来说更加困难，因为三取代碳原子的空间位阻太大。0041但是，发明人出乎意料地发现，用异丁酸酯可以在式II苯环上引入烷基，只需一步反应便可得到所需产物，反应时间短，反应可在室温进行，能耗低，成本低。而且原料异丁酸酯容易获得。
10、。这对于工业化生产有极大的便利。0042本发明的技术效果00431、降低了能耗。反应温度降低、反应时间缩短。00442、路线简短。一步反应即得。00453、便于工业化。原料易得，更利于大规模生产。具体实施方式0046原料式II、式III、催化剂钯化合物、助剂有机锂化合物均市购。0047用于检测反应以及产物的方法为HPLC，检测条件是0048色谱柱VPODSC18,46150MM,5UM；0049流动相甲醇水8020；流速10ML/MIN；0050检测波长210NM；0051柱温300052以下实施例中的反应式如下00530054式II式III式I0055实施例1242乙氧基乙基苯基2甲基丙酸对。
11、甲氧苄酯的合成0056将含1414G双三甲硅基胺基锂的甲苯溶液加入到反应瓶中，再加入7037G异丁酸对甲氧苄酯（式III，R2为对甲氧苄基），搅拌10分钟后，加入104G42乙氧基乙基氯苯（式II，R1为乙基，X为氯）和45MG二溴双三叔丁基膦化钯I，在2030度下反应40分钟，HPLC法检测到原料42乙氧基乙基氯苯已消失。反应毕，向反应液中加入1MOL/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得242乙氧基乙基苯基2甲基丙酸对甲氧苄酯1585G，摩尔收率912。0057实施例2242环己氧基乙基苯基2甲基丙酸甲酯的合成0058将含388G二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液加入到反。
12、应瓶中，再加入370G异丁酸甲酯（式III，R2为甲基），搅拌12分钟后，加入205G42环己氧基乙基溴苯（式II，R1为环己基，X为溴）和08365G四三苯基膦钯0，在1525度下反应60分钟，HPLC法检测到原料42环己氧基乙基溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1MOL/说明书CN104151160A4/4页6L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得242环己氧基乙基苯基2甲基丙酸甲酯2151G，摩尔收率976。0059实施例3242苄氧基乙基苯基2甲基丙酸异丙酯的合成0060将含5530G二环己基胺基锂的乙二醇二甲醚溶液加入到反应瓶中，再加入769G异丁酸异丙酯（式I。
13、II，R2为异丙基），搅拌8分钟后，加入86G42苄氧基乙基溴苯（式II，R1为苄基，X为溴）和341MG四三苯基膦钯0，在010度下反应110分钟，HPLC法检测到原料42苄氧基乙基溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1MOL/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得242苄氧基乙基苯基2甲基丙酸异丙酯970G，摩尔收率965。0061实施例4242叔丁基二甲基硅氧基乙基苯基2甲基丙酸环己酯的合成0062将含33972G二异丙基胺基锂的甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，再加入107986G异丁酸环己酯（式III，R2为环己基），搅拌20分钟后，加入200G42叔丁基二甲基硅氧。
14、基乙基溴苯（式II，R1为叔丁基二甲基硅基，X为溴）和03015G二溴双三叔丁基膦化钯I，在5060度下反应30分钟，HPLC法检测到原料42叔丁基二甲基硅氧基乙基溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1MOL/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得242叔丁基二甲基硅氧基乙基苯基2甲基丙酸环己酯25179G，摩尔收率981。0063实施例5242乙酰氧基乙基苯基2甲基丙酸苄酯的合成0064将含16660G二异丙基胺基锂的乙醚溶液加入到反应瓶中，再加入38140G异丁酸苄酯（式III，R2为苄基），搅拌15分钟后，加入65G42乙酰氧基乙基溴苯（式II，R1为乙酰基，X为溴）和72MG二溴双三叔丁基膦化钯I，在90100度下反应30分钟，HPLC法检测到原料42乙酰氧基乙基溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1MOL/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得242乙酰氧基乙基苯基2甲基丙酸苄酯7461G，摩尔收率901。说明书CN104151160A。