胶囊填充机中药物胶囊的光学填充控制.pdf

本发明涉及一种监控使用药物填充胶囊的方法、相应的填充方法、相关的装置及用于控制该方法和装置的计算机程序。在该监控方法中，在胶囊的至少一部分已填充来自药物的给定密闭轮廓的给定填充物质后，在第一步骤中，将填充操作后于该胶囊部分中的至少该填充物质通过数字成像记录，在第二步骤中，通过数字成像记录确定该胶囊部分中的该填充物质的轮廓，并在第三步骤中，分析该轮廓以与规定轮廓比较来评估填充操作。本发明提供了对图像特征的外部影响可通过调节光学系统而得到补偿。

1.  用于监控使用药物填充胶囊的方法，其中该胶囊或胶囊部分在胶囊载体，尤其是基体中被固持及输送，并使用填充物质填充，且其中利用光学系统通过成像记录该填充物质的轮廓，且通过图像分析评价该填充，其特征在于在胶囊填充机运作期间，在填充过程期间，由数字化图像数据计算胶囊载体尤其是基体位置的当前光学特性，且在随后填充作业中，调节该光学系统使得该胶囊载体的图像的光强呈现期望值。

2.  权利要求1所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于检测反射率作为胶囊载体的光学特性。

3.  权利要求1所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于检测透光率作为胶囊载体的光学特性。

4.  权利要求1所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于检测平均图像亮度作为胶囊载体的光学特性。

5.  前述权利要求中任一项所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于调节光源的强度，从而使所述光强呈现期望值。

6.  权利要求5所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于通过调节算法的方式调节LED、尤其是高性能LED的电压。

7.  前述权利要求中任一项所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于将快门速度，尤其是照相机的电子快门速度调节为10微秒-100微秒、优选30-70微秒的值，从而使得所记录图像的光强呈现期望值。

8.  前述权利要求中任一项所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于调节该照相机的电子通道扩大率，从而使得所述光强呈现期望值。

9.  前述权利要求中任一项所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于上述所示图像的评价步骤中，确定该胶囊部分中所包含的填充物质的轮廓，并分析该轮廓以通过与给定轮廓比较来实施对该填充的评价。

10.  前述权利要求中任一项所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于在该评价步骤中，所记录的轮廓线通过曲线拟合确定，并与储存于计算机内存中的轮廓线的长度比较。

11.  前述权利要求中任一项所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于在该图像分析中，反差比增大和/或该图像的灰阶标度或色阶降低。

12.  前述权利要求中任一项所述的用于监控使用药物填充胶囊的方法，其特征在于在图像分析中，图像被转换成起始于阈值的二进制图像。

13.  用于以药物连续机械地填充胶囊的方法，其中该胶囊的至少一部分被具有给定轮廓的药物的给定填充物质所填充，其特征在于各胶囊载体的光学特性被确定并储存于电子临时内存中，且该填充过程根据权利要求1至12中任一项的方法所监控和调节，且若需要，各个胶囊或胶囊部分根据具体监控结果而进行分级。

14.  权利要求13所述的用于以药物连续机械地填充胶囊的方法，其中形成该填充物质的药物呈粉末形式。

15.  权利要求13或14所述的用于以药物连续机械地填充胶囊的方法，其特征在于使用吸量管技术实施该填充。

16.  权利要求13至15中任一项所述的用于以药物连续机械地填充胶囊的方法，其特征在于将所记录图像存盘。

17.  用于实施权利要求1至16中任一项的方法的装置，其包括胶囊填充机、用于记录所填充胶囊的图像数据的光学系统和图像分析系统，尤其为分析型计算机，其特征在于该装置进一步包括经由总线连接至该计算机的SPC以储存该光学系统的控制值。

18.  权利要求17所述的装置，其特征在于该装置包括刷新率为10赫兹-1000赫兹且快门速度为10微秒至100毫秒的CCD(4)照相机或CMOS图像转换器。

19.  权利要求17或18所述的装置，其特征在于该装置具有控制设备、尤其是可通过SPC启动的电压源以调节二极管电压。

20.  用于控制权利要求1-16中任一项的方法或权利要求17-19中任一项的装置的计算机程序，其特征在于该程序包括至少以下步骤：
●读出CCD照相机或C-MOS图像转换器的图像内存；
●计算胶囊载体的光学特性，尤其是个别基体的图像的平均整体光强；
●将灰阶标度或色度图像矩阵转换成二进制图像矩阵；
●将评价算法施用于该填充物质的轮廓并对该轮廓进行量化；
●储存该测量值；
●启动用于缺陷填充胶囊的逐出器机构。

21.  权利要求20所述的计算机程序，其特征在于在一个程序步骤中，图像矩阵值的分布被标准化，尤其是扩展成0-255。

22.  权利要求20或21所述的计算机程序，其特征在于对填充的胶囊实施在线显影。

23.  权利要求20至22中任一项所述的计算机程序，其特征在于光源的电压通过计算机程序利用调节算法根据所述光学特性来调节。

24.  权利要求20至23中任一项所述的计算机程序，其特征在于将该光学控制的特性与皮重测量值的特性进行比较。

胶囊填充机中药物胶囊的光学填充控制
本发明涉及一种通过图像分析以监控使用药物填充胶囊的方法、相应的填充方法、相关装置以及用于控制该方法的计算机程序。
在医药工业中，将粉状口服和吸入制剂封装于胶囊中，例如硬明胶胶囊。在胶囊填充机中，要被填充的胶囊下部固持在胶囊载体(capsulecarrier)(尤其是基体(matrices))中。这些胶囊载体是由不锈钢制成的圆柱形模板组件，其由径向导针或链条固持并沿其移动。胶囊下部位于通孔中。孔直径上的凸缘或锥形可防止胶囊下部滑动通过孔。已知用于填充胶囊的各种方法及机器。这些的相似之处在于其皆以测定容积方式运作。尽可能均匀地以通常呈粉末形式的药物填充给定计量容积(metering volume)。形成粉末的松散压实圆柱体。然后将该圆柱体压出计量室并落入胶囊下部中。填充后，通过盖上盖以密封胶囊下部。
已知的胶囊填充机在高通量下运作，每小时可将粉末填充至多达250000个胶囊中。用于控制质量的程序包括对胶囊随机抽样以检查其中是否包含正确的填充量。胶囊的质量是基于随机样本以及相应的统计学评价来评估的。通常，通过称重完成随机抽样。此种方法很费力，尤其对于较小量时。事实上，在该情况下，亦必须对空胶囊称重以获得皮重。另外，没有对胶囊进行100％的监控。
因此，存在对胶囊质量控制检测的基本需求，其一方面容许100％监控所有胶囊且另一方面可实施此监控(若可能)以使胶囊的填充或制造程序不会由于检测而减慢。
举例而言，自US 3,969,227可获知一种方法及装置，其中有两束光束透过胶囊。胶囊中的填充会中断光束。因此，使用透射光束中的强度分布，可得出关于胶囊中粉末填充程度的结论。该方法的缺点在于其仅提供关于胶囊是否已填充的纯粹定性报告。特别是在胶囊中使用较小填充量时，该方法的精度不足。
W.Pfiefer、G.Marquardt和M.Rommel(Pharm.Ind.49，NO.3，291-297页[1987])公开的“Automatische Füllkontrolle für die Abfüllung von Pellets inHartgelatinekapseln”公开了一种方法，其中将胶囊下部的填充表面使用光束照射并于其上产生光点。胶囊的填充程度借助随填充程度而变化的光点大小来测定。这是所谓的Berghoff系统。在其中所讨论的另一方法中，许多胶囊下部的填充程度使用扫描杆扫描。如果杆浸没得太深，则会中断光束。该方法很不准确。而且，像上面提到的方法一样，其仅适用于在胶囊下部中均匀分布的填充。后一方法仅适用于检查固定的胶囊。胶囊必须在填充后保持静止，这在技术上很费力，且制造时间会显著延长。
自DE 10 2005 049 958 A1可获知一种用于监控使用药物填充胶囊的方法，其中胶囊或胶囊部分于胶囊载体(尤其是基体)中固持并传输，且使用光学系统通过成像记录填充物质的轮廓(contour)并通过图像分析评价填充。
为能对图像实施实际上定量的评价，其必须在其质量上尽可能地均匀，即灰阶标度或色度分布必须尽可能地保持不变。在胶囊填充机运作期间，图像值可能会由于(例如)粉尘沉降、改变胶囊传输器、胶囊模具或更换光学组件而改变。
因此，本发明的目的是提供一种监控使用药物填充胶囊的方法以及与填充作业相结合的该种方法，其中与现有技术相比，可在胶囊填充机运作期间实现对填充的改良监控。有利于达到该目的的装置列举于独立权利要求中。本发明还提供用于改良这些方法和装置的性能与控制的计算机程序。一些有利的特征为独立权利要求的主题。
此目的根据权利要求1通过检测胶囊载体(基体)的光学特性并利用这些特性的评价调节光学系统而达成。通过调节与各胶囊载体(胶囊装载基体(capsule-carrying matrix))的光学特性有关的光学系统，可确保获得量上类似的图像质量(尤其是灰阶标度或色度分布)，从而在不同胶囊载体位置或基体位置处的定量图像评价可得到相同的填充值。
权利要求13解决的问题是提供一种用于以药物连续机械地填充胶囊的方法，其中胶囊的至少一部分被具有给定轮廓的药物的给定填充物质填充，并检测各胶囊载体的光学特性并将其储存于电子临时内存中，以及通过根据监控结果对胶囊或胶囊的一部分任选地分级来实施对填充的监控及调节。
权利要求17以及随后的从属权利要求公开了用于实施这些方法的装置。
权利要求20以及与随后的从属权利要求公开了用于实施该方法和控制该装置的计算机程序的特征性程序步骤。
本发明的方法用于监控使用药物填充胶囊。举例而言，其可是硬明胶胶囊。举例而言，这些胶囊由下部及盖组成。
举例而言，在一个实施方案中，在本发明监控方法之前，利用真空将经输送用于在密闭前位置填充的胶囊分成两部分。作为拟填充胶囊的一部分的实例的胶囊下部被给定密闭轮廓的给定填充物质所填充。
在药物已呈粉末形式的情况下，自药物的剂量容积及密度可获得填充质量。药物可是口服给药或吸入给药药物。粉末在计量室内轻微压实。粉末柱塞通常在自计量器件进入胶囊下部的自由落体中保持完好。粉末柱塞的形状或鲜明轮廓得以保持。在多数情况下，计量容积及因此于其中所形成的填充物质是圆柱形的。
举例而言，为监控填充过程，将电子照相机及合适光学构件对准开放的胶囊部分并获得图像。为此目的，该图像通过装备有数字图像转换器的照相机直接记录或使用额外转换器对照相机的电子图像实施数字化处理。取决于所用的照相机，获得灰阶标度或色度图像。举例而言，自上方照亮胶囊内部以进行记录。因此，半反射镜可布置于该胶囊部分上方以借助该镜使其被同时照亮并记录。
在图像分析期间评价填充。为此目的，分析轮廓以获得与成形物质的给定密闭轮廓或计量容积有关的填充评价。在填充程序后，填充物药物在胶囊基底呈现为压实圆柱形。利用圆柱体形状，然后可根据本发明进行评价。已观测到，在其中计量室未充分填充的情况下，计量填充材料(填充圆柱体)破裂成碎片。因此，若胶囊下半部分的填充轮廓显著偏离圆柱形和/或若轮廓高度破碎，则所填充的填充物质的外部轮廓已发生改变且已出现缺陷填充。因此，比较该轮廓与预期轮廓能够判断填充品质且容许对填充进行实质上定量的评价。举例而言，如果在填充物质自计量容积释放进入胶囊部分期间发生令人不满意的填充，那么存在填充物质自计量容积的不完全释放。而且，在填充物质转移至胶囊部分期间，填充物质的部分会破裂，导致不完全填充。此外，在计量容积中可能存在一些残余粉末，此会导致过度填充。
根据本发明，在即将封闭胶囊前，在机器内对填充的胶囊实施光学检测。为此目的，胶囊如先前所述自上方照亮或自下方透过基体中的出入孔照亮。
现已发现，胶囊载体(尤其是基体)在其光学特性方面不同，这取决于孔的设计、材料及表面特性。因此，亮度、灰阶标度及色度分布可根据胶囊填充机中的基体位置、基体数量而变化。在长期运作中，机器组件亦有可能在微细粉末正在被封装时落满粉尘。此粉尘沉降于基体中的通孔的内表面上。现已发现，基体的透光率特性惊人地取决于粉尘量。非常多尘的基体散射更多的光，这样照相机图像中的整体光强(integral light intensity)降低。然而，为确保对照相机图像的可靠评价，图像中的整体光强必须尽可能地保持不变。
为了确保这一点，可测定胶囊载体(capsule carriers)的光学特性。胶囊载体的光学特性意指当光透过开孔时其入射光反射率或其透射率品质。反射率及透射率品质可通过在没有插入胶囊的情况下空运行胶囊填充机或在空胶囊组件的情况下空运行而进行测定。在胶囊填充机运作期间测定反射率及透射率特别有利。反射率及透射率的特性是胶囊下部及所插入填充物的量度。使用可测量散射光强或在透射情况下测量透过光强的光敏组件(例如光敏电阻器、光电晶体管或光电二极管)来测定这些特性。
有利地，亦可通过对图像矩阵或部分图像矩阵求和或求平均而自所记录的图像数据计算出反射光或透射光的强度，从而确定胶囊载体或机器中基体位置的实际光学特性。这可通过向用于接纳胶囊的各基体或各位置指定特定反射率值或特定透射率值或特定比例光强值而达成。这些值储存于内存、尤其是临时内存中。
基于这些储存于内存中的特性，预想可对光学组件实施调节。
根据本发明，为此目的，可调节用于获取各图像的光源的强度以使光强符合期望值。
举例而言，期望值可通过对一轮填充(其随机取样数等于机具中的基体填充位置数)或多轮填充求平均值来确定。若发光二极管(尤其是高性能LED)用作光源，则可自二极管的电压强度特性获取与所需强度成正比的电压特性以调节光强，且利用该电压值控制二极管。为此目的，将二极管特性储存于控制器中。借助可由计算机控制的电压或电流源实施调节。
有利地，发光二极管是以脉冲方式运行，即电压仅在照亮期间施加于二极管。这使得可将明显更高的最大电压短期施加于二极管，且不会、尤其不会由于过热而损伤二极管。有利地，二极管因此可在大范围强度下运行，这样即使胶囊载体或基体的透射率性质有较大变化也会被平衡掉。
除了或这替代性控制上述光源外，亦可相应地控制图像照相机的快门速度以在图像中达成期望程度的光强。优选地，使用刷新率为10-1000赫兹且电子快门速度为1微秒至100毫秒的CCD照相机或CMOS图像转换器。有利地，照亮时间(即，发光二极管的动作时间)/或照相机的快门速度经选择为10微秒-100微秒，最优选为30-70微秒。
调节与各胶囊载体的光学特性有关的光学系统可确保对于胶囊填充机中的各胶囊载体、各基体位置，获得量上相等的图像质量(尤其是灰阶标度或色度分布)，从而不同胶囊载体位置或基体位置处的定量图像评价产生相同的填充值。
有利地，使用安装于装置的程序计算机中的计算机程序控制该过程。使用该软件对于各基体编号连续监控并记录图像中的整体光强。来自每一个基体的图像的平均整体光强是用于调节算法的输入变量，该调节算法确定光强与期望值的偏差并调节LED电压，以使图像中的实际强度逐步地更接近期望值。因此，对于每个基体，存在一调节算法和随时间变化的特定基体LED电压。
为检查轮廓，计算机-校正或标准化所得图像较为有利，这些图像作为图像矩阵存在于程序计算机中。举例而言，灰阶标度图像的各像素由0与255间的数值规定。若在测量个别图像时仅获得50与200间的灰阶标度值，则该值可通过计算机标准化至0-255，即经扩展以更强烈地照亮图像。图像数据以及其它处理数据(例如胶囊充满程度、光强及控制电压)于监控器上线上显出，以向操作人员提供关于胶囊填充装置状况的其它信息。
光学填充监控的测量值可与皮重测量值数据比较，以使用皮重测量值实施对光学填充监控数据的校准。
本发明进一步涉及一种以药物连续机械地填充胶囊的方法，其中在各情况下，以来自药物供应的给定轮廓的给定填充物质填充胶囊的至少一部分，而且该填充可根据上述一个实施方案监控。在连续机械地填充期间，这可通过所谓在线方法(inline method)实施，即以输送带方式实施填充。上述这些实施方案中的监控方法容许与填充程序同步全面监控胶囊，这是由于填充物质进行检测及分析的相对较高速度而得到的。举例而言，该种填充程序可以每小时80,000个胶囊的传递速率运作。由于本发明监控方法需要一段显著小于45毫秒的时间来监控单个胶囊，故本发明监控方法可轻易地与已知填充程序组合以达成全面且有效的质量控制。举例而言，填充程序可是所谓的装填程序(packing process)，其中通过具有相应孔的基体圆盘提供计量容积。取决于监控结果而定，若必要，可剔除相应胶囊。举例而言，在进一步运输期间，通过喷射气流将胶囊或经填充胶囊下部自其它胶囊流中剔除。在一个实施方案中，在填充后延迟约450毫秒之后，可剔除被认为是缺陷填充的胶囊。举例而言，同时完成胶囊下部的密封或将其继续传输以供封装。这为任何评价的可能延迟留有足够时间。
使用吸量管原理(pipette principle)实施填充。吸量管原理通过引用实例在下文中阐述。尽管在装填程序中，计量容积可通过具有相应孔的基体圆盘形成，但在吸量管中计量容积是通过按规定抽出钢套筒中的钢柱塞所产生。然后将吸量管浸没于由药物构成的粉末床中的规定深度处，该粉末是尽可能均匀的。迫使粉末进入底部开放的圆柱形计量容积中，直到粉末完全填充该容积并因此形成圆柱形填充物质。然后自粉末床移除吸量管。其通过可除去其外部粘附的任何粉末的抽吸路径。同时，吸量管的开放底部沿经仔细对准的平面滑动。以此方式，过量粉末亦可自底部移除并使计量容积内的粉末圆柱体底部平滑。吸量管自抽吸路径露出且稍后在开放胶囊下部的正上方占据一位置。然后吸量管柱塞迫使具有准确界定容积的粉末圆柱体离开计量室。柱塞的剧烈上下运动导致粉末圆柱体本身从枉塞端面上脱离。举例而言，离胶囊下部的底部约14毫米的距离可由圆柱形填充物质以自由落体方式通过。已经显示，本发明的监控方法可有利地与吸量管程序组合。
下文阐述与通过吸量管原理运作的填充程序一起使用的本发明监控方法的实施方案。相关装置的细节是在图1中以图解方式示例性地显示。
胶囊下部1各自置于不锈钢基体内，基体又由填充设施的运输系统8的托架9固持。使用凸轮控制，托架9沿圆形轨道行进在吸量管(未显示)下面的水平面内。在该轨道上，就在胶囊下部1被由粉末构成的填充物质填充的位置之后，存在其中托架9与基体大量露出并容易接近的区域。使用CCD照相机4及相关光学装置3、5，进行填充后，立即从上方记录开放的胶囊下部1的图像并传递这些图像以用于评价。为此目的，将照相机图像传递至计算机，并于其中使用合适算法进行评价。为帮助评价图像且尤其尽可能地避免评价出错，图像具有较高反差比。在该方面，单独地自上方照亮胶囊下部1内的填充物质2并不是一个好主意。相反，已证实自下方以强烈闪光照亮胶囊下部1并以背光记录图像是有利的，如图1中的虚线箭头所示。为此目的，在固持胶囊下部1的托架9及基体中存在通孔7。胶囊下部1被布置在托架9运动平面下方的发光二极管6所照亮。
在托架运动平面上方有以直角反射透过胶囊下部1的光线的镜3，且光线通过物镜5(objective 5)投影在照相机的CCD芯片4上。托架和胶囊下部1以大约1.30m/s的轨道速度在光源与镜之间运行。由于胶囊仅具有约5mm的直径，故使用相应较大图像比例。为确保甚至在该条件下可获得十分清晰的图像，使用相应较短的照相机曝光时间。为达成良好信号噪声比(尽管CCD芯片4的积分时间较短)及避免为了达成足够清晰度而必须过大地打开物镜快门，使用来自LED 6的极强光线照亮胶囊。现已发现，可使用发光二极管(LED)轻易地且可靠地获得相应光强。举例而言，照相机曝光时间为50μs。在该时间内，胶囊下部向前运动大约65μm。因运动所致的图像模糊可以忽略。
具体而言，图像处理包括以下步骤：
1.如图2所示，照相机记录灰阶标度图像，且识别符(identifier)渐隐于图像中以向图像提供胶囊部分的清晰定位。
2.如图3所示，由于胶囊下部不会总是在相同位置被看见，在图像中的定位胶囊。
3.如图4所示，翻转图像。
4.如图5所示，然后遮蔽图像以仅保留胶囊内部的区域。
5.如图6所示，使用适当确定的临限值，将灰阶标度图像转换成二进制图像。
6.破碎填充物质的特征在于周边的轮廓具有凹陷区域。凹陷区域借助凸度参数检测。图7a及8a各自显示原始轮廓，即，所记录轮廓。图7b及8b各自显示通过凸包络线(convex envelope)近似所得的记录轮廓的形状。凸度参数α等于凸面近似值的周长与原先轮廓的周长的商数。举例而言，在图7a及7b的情况下，可获得0.903的α值，而图8a及8b的α值为0.994。因此，图7a或7b与胶囊下部的缺陷填充相符，而图8a及8b相当于令人满意的填充，其中α值大致为1。
图9a、9b、10a及10b示例性地解释了受损填充物质、未充满胶囊及所记录轮廓间的相互关系。在图9a中，由粉末构成的填充物质未正确地自柱塞落下。一些填充物质仍悬浮。这可能是由于例如粉末的不佳粘附特性所致。在记录期间，即在填充后且如图9b所示，填充物质本身尚未进一步破裂而是由于自柱塞部分分离而破碎且由监控程序发现其有缺陷。在图10a中，填充物质的密度是不均匀的，即若干部分过低，这样整个容积上的平均密度过低。这是由于例如不均匀的粉末床或较差填充插入孔所致。如图10b所示，由于不具有充分稳定性，在填充后及在记录期间，粉末柱塞已破裂成若干片段，且其中由于该片段的存在而可以特别轻易地检测到缺陷填充。
图11a、11b、12a及12b示例性地解释受损填充物质、过度填充胶囊及所记录轮廓间的相互关系。在图11a中，填充物质的底侧未清楚地成像。这可能是由于例如抽吸路径的布置较差。在记录期间，即在填充后且如图11b所示，填充物质本身尚未破碎，但由于底部的不整齐外形，图像中的阴影太大且存在过多折断。因此，监控程序根据图像将胶囊分级为缺陷胶囊。
图12a表明除实际填充物质外，其它次级粒子亦进入胶囊下部。此可能是由于粉末粘附于计量装置的若干部分，脏污的基体圆盘及粉末累积于柱塞尖端上所致。在记录期间，即在填充后且如图12b所示，填充物质本身尚未破碎。次级团块由图像评价算法识别。若该团块的面积超出定义范围，则胶囊很可能包含太多粉末并被认为是“有缺陷的”。
7.胶囊填充机中的粉尘具有可改变系统光学性质(尤其是图像的光强)的效应。因此，不同胶囊载体或不同基体可能会由于其表面性质而具有不同透光率特性。这些差异可被设备中的粉尘进一步加剧。由于装置是连续运作，故在维护视察之间没有清洁机会。
事实上，现已发现，基体的粉尘累积程度极为不同。该现象的原因是各基体孔的不同表面质量及机器内部的真空粉尘移除系统区域内的机械差异性。因此，在机器连续运作期间，个别基体的透光率性质差异持续稳定增加，直至逐渐存在“静止”粉尘层。该程序亦会导致源自一些基体的图像的整体光强有30％或更高的差异，如图13所示。使用计算机程序，对于每一个基体编号，不断地监控及记录图像的整体光强，此正如图13中所见。来自每一个别基体的图像的平均整体光强为可确定光强距期望值的偏差的调节算法的输入变量，并可调节LED电压以使图像的实际强度逐渐地趋于期望值。因此，对于每一个基体，存在一种确切调节算法及随时间变化的特定基体LED电压。评价各图像后，用于当前基体的软件将LED电压的期望值经由为该目的特别设计的总线发送给SPC。此处，将该值存盘于可寻址寄存器中。
同时，机器中的计量头持续旋转。一旦所提及的基体已返回照相机位置，则SPC自寄存器调用该基体的LED电压期望值并相应地调节该电压。
在机器计量头的每一转中，重新调整特定基体LED电压。以此方式，图13的整体光强差异不断地被矫正直至其已实际上消失。若在机器连续运作期间，由于粉尘积累而使基体透光率性质逐渐改变，则调节算法会通过不断校正LED电压而对此过程加以考虑。
本发明方法特别优选地用于含有用于吸入的粉状药物(称做吸入剂)的胶囊。该粉状药物可包含活性物质与生理学上可接受的赋形剂的混合物。
举例而言，生理学上可接受的赋形剂的实例包括单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖或海藻糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此之间的混合物。优选地，使用单糖或二糖，然而使用乳糖、葡萄糖或海藻糖优选，更优选为乳糖或葡萄糖，特别是(但并非排他性地)以它们的水合物形式。就本发明目的而言，乳糖是特别优选的赋形剂，然而乳糖单水合物是最特别优选的。
所提及的赋形剂的特征通常在于该赋形剂具有10-50μm的平均粒径。
此处平均粒径是指利用干式散布法(dry dispersion method)由激光衍射仪测量的体积分布的50％值。
除非另有特别说明，否则本发明范围内给出的百分比始终是重量百分比。
在尤其优选的吸入粉末中，赋形剂的特征在于平均粒径为12-35μm，特别优选为13-30μm。
其它药物组合物的进一步特征在于赋形剂由平均粒径为17-50μm，特别优选20-30μm的较粗赋形剂与平均粒径为2-8μm，特别优选3-7μm的较细赋形剂的混合物组成。特别优选的是其中较细赋形剂在赋形剂总量中的比例在3-15％，最优选在5-10％的吸入粉末。
当在本发明范围内提及混合物时，其总是指通过将明确定义的组份混合在一起所获得的混合物。因此，当提及较粗与较细赋形剂部分的赋形剂混合物时，此仅可指通过混合较粗赋形剂组份与较细赋形剂组份而获得的混合物。
较粗及较细赋形剂部分可由化学上相同或化学上不同的物质构成，而优选其中较粗赋形剂部分及较细赋形剂部分由相同化学化合物构成的可吸入粉末。
为利用粉末填充胶囊来施用本发明的吸入粉末，优选使用外壳由明胶、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、壳聚糖或合成塑料制成的胶囊。
若使用明胶作为胶囊材料，则其可与选自下列的其它添加剂混合使用：聚乙二醇(PEG)(优选PEG3350)、甘油、山梨醇、丙二醇、PE-PPO嵌段共聚物，及其它多元醇与聚醚。在本发明范围内，特别优选使用明胶与PEG(优选PEG3350)的混合物。本发明的明胶胶囊优选以1-10％(重量％)，优选3-8％的量含有PEG。特别优选的明胶胶囊以4-6％的量含有PEG，根据本发明，约5％的PEG含量最为优选。
若使用纤维素衍生物作为胶囊材料，则优选使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟基甲基纤维素及羟乙基纤维素。在该情况下，使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)(特别优选HPMC 2910)作为胶囊材料。
若使用合成塑料作为胶囊材料，则该塑料根据本发明优选选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二甲酸乙二醇酯。根据本发明，用于吸入用胶囊的特别优选合成塑料是聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。若使用聚乙烯作为本发明的特别优选胶囊材料之一，则优选使用密度在900与1000kg/m³，优选940-980kg/m³，特别优选960-970kg/m³的聚乙烯(高密度聚乙烯)。
本发明的合成塑料可以各种方式利用本领域已知的生产方法加工。就本发明目的而言，优选通过注射成型加工塑料。尤其优选不使用脱模剂的注射成型。该生产方法是明确定义的且其特征在于其特别具有重现性。
这些胶囊优选包含约1-20mg，优选约3-15mg，特别优选约4-12mg的吸入粉末。本发明的优选制剂包含4-6mg的吸入粉末。同氧重要的为包含8-12mg的本发明制剂的吸入用胶囊。
可含有粉状药物中的活性物质优选选自：β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺剂、PAF拮抗剂及P13-激酶抑制剂。
此处所用的β模拟剂优选选自：沙丁胺醇、阿弗莫特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾土腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、甲苯丁特罗(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并恶嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基乙酸乙基酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮、1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氟基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇、2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯甲醛、N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺、8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲(harnstoff)、4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基磺酰胺、3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚氧基}-丙基)-苄基磺酰胺、4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚、N-金钢烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺，任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的优选酸加成盐为那些选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
此处所用的抗胆碱能药优选选自：噻托铵(tiotropium)盐(优选为溴化盐)、氧托铵(oxitropium)盐(优选为溴化盐)、氟托铵(flutropium)盐(优选为溴化盐)、异丙托铵(ipratropium)盐(优选为溴化盐)、格隆铵(glycopyrronium)盐(优选为溴化盐)、曲司铵(trospium)盐(优选为氯化盐)、托特罗定及阿地铵盐(aclidinium)(优选为溴化盐)。
此处所用的其它抗胆碱能药优选选自：
2，2-二苯基丙酸托品醇酯溴化甲烷、2，2-二苯基丙酸莨菪品(scopine)酯溴化甲烷、2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯溴化甲烷、2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯溴化甲烷、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷、4，4′-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷、4，4′-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷、3，3′-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷、3，3′-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷、9-羟基-芴-9-甲酸托品醇酯溴化甲烷、9-氟-芴-9-甲酸托品醇酯溴化甲烷、9-羟基-芴-9-甲酸莨菪品酯溴化甲烷、9-氟-芴-9-甲酸莨菪品酯溴化甲烷、9-甲基-芴-9-甲酸托品醇酯溴化甲烷、9-甲基-芴-9-甲酸莨菪品酯溴化甲烷、二苯基乙醇酸环丙基托品酯溴化甲烷、2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯溴化甲烷、9-羟基-占吨-9-甲酸环丙基托品酯溴化甲烷、9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品酯溴化甲烷、9-甲基-占吨-9-甲酸环丙基托品酯溴化甲烷、9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品酯溴化甲烷、4，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基环丙基托品酯溴化甲烷、9-羟基-占吨-9-甲酸托品醇酯溴化甲烷、9-羟基-占吨-9-甲酸莨菪品酯溴化甲烷、9-甲基-占吨-9-甲酸托品醇酯溴化甲烷、9-甲基-占吨-9-甲酸莨菪品酯溴化甲烷、9-乙基-占吨-9-甲酸托品醇酯溴化甲烷、9-二氟甲基-占吨-9-甲酸托品醇酯溴化甲烷及9-羟基甲基-占吨-9-甲酸莨菪品酯溴化甲烷。通过使用甲基-X盐替代溴化甲烷，上述溴化甲烷亦可用作本发明范围内的盐，其中X选自：氟、氯、碘、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根。
此处所用的皮质类固醇优选选自：倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、艾泼诺(etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26、6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲基酯、6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯及6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸氰基甲基酯，任选以其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，且任选以其盐及衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。任何对类固醇的引用包括任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐及衍生物的实例可为：碱金属盐(例如，钠或钾盐)、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
此处所用的PDE4抑制剂优选选自：安丙非林(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特)、oglemilast、托非米拉斯(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿洛非林(arofyllin)、阿提左兰(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)p-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基亚基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基亚基]乙酸酯、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
此处所用的LTD4拮抗剂优选选自：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，该酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
能够形成LTD4拮抗剂的盐或衍生物是指(例如)：碱金属盐(例如，钠或钾盐)、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
此处所用的EGFR抑制剂优选选自：西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氟基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡啶喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-哇唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氯苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺-4-甲氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-哇唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-L(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反-4-甲氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
此处所用的多巴胺激动剂优选选自：溴可利普汀(bromocriptin)、卡麦角林(cabergolin)、α-二氢溴可利普汀(alpha-dihydroergocryptin)、麦角乙脲、培高利特、洛克辛(roxindol)、洛品尼罗(ropinirol)、塔利培索(talipexol)、特古利得(tergurid)及维欧简(viozan)，任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
此处所用的H1-抗组胺剂优选选自：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪，任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。