技术领域
本发明是有关一种无水的局部用产品，用于治疗疣、指甲 疾病与指甲保养，其包含一种或多种活性成份、作为载剂的一 种或多种乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、十一烷酸或十一碳 烯酸的C1-C4-烷基酯，与可视需要选用的生理上可兼容的辅剂。
本发明亦有关一种制备此等调配物的方法及其应用。
背景技术
疣(Verruca)是经由病毒，特别是乳头状瘤多瘤空泡化病毒 (Papovaviruses)所引起，大多为在称为角蛋白的凝集角状皮肤 下皮肤乳头状组织的良性过度增生物质，不容易渗入。至少有 50种不同皮肤过度增生物质被归类为疣，且其是由超过100种疣 病毒所引起，亦即乳头状瘤病毒。其中特别分成线状疣，呈长 条形过度增生物质出现在脸部、颈部或眼脸。平面状疣出现在 脸部、手背、颈部或胸部。此等疣可能因抓痒或刮胡子而扩散。 此外尚有所谓棒状疣，其外形极类似花菜，会出现在头部或颈 部，或有一种出现在手指与手部的甲周疣，亦经常出现在指甲 周围。此外，更困扰且麻烦的疣出现在脚底，称为刺状疣，极 难治疗。疣、指甲疾病与指甲保养的局部治疗没有副作用且治 疗成本低。排除疣及局部用调配物于指甲治疗及指甲保养上的 应用的主要问题在于如何使足量活性成分与辅剂通过疣的角质 层或指甲，渗入需治疗的深部组织中，以排除角质层下的病原 菌，例如：病毒与霉菌感染。采用一般方法即可治疗现有的病 原菌，且可藉由直接局部治疗而消除其症状。但大多数情况下， 在停止治疗后，其症状可能复发。已知可采用某些自然方法治 疗疣，但无法真正保证成功，因为皮肤及角质层的渗透仍是问 题。
已有人提出直接局部施用活性成分来改善治疗结果的方 法，其中活性成分是与所谓的载剂一起使用，亦即此物质除了 提高活性成分的溶解度外，尚对通过角质层及指甲具有良好通 透性，且有能力运送活性成分通过指甲组织。例如：EP-A-0 503 988中所说明治疗甲霉菌病的医药中除了抗霉菌活性成分与水 性介质(其至少部份溶解抗霉菌剂)外，尚包含至少一种可促进 抗霉菌剂渗透指甲的亲水性物质。除了许多种化合物外，亦述 及以乳酸乙酯作为促进渗透的物质。该说明于EP-A-0 503 988 的调配物由于仅可部份溶解活性成分，因此仅适用于限量的活 性成分。此外，就调配物中水含量的观点而言，当使用可水解 的化合物(如：乳酸乙酯)作为促进渗透物质时，无法制备稳定 的调配物，因为此等化合物会在储存期间因水解而分解。
目前尚无令人满意的产品可用于局部治疗指甲疾病或局部 保养指甲，其中所含的载剂应可保证长期传送所需量活性成分 通过角质层及指甲，进入指甲床及指甲基部。
发明内容
因此，本发明的目的在于解决与消除疣、局部治疗指甲疾 病及局部保养指甲有关的问题，并提供一种可长期使用的医药 与美容保养品。
因此，本发明的目的在于解决与消除疣、局部治疗指甲疾 病及局部保养指甲有关的问题，并提供一种可长期使用的医药 与美容保养品。
根据本发明一种无水的局部用产品，其可治疗疣，治疗指 甲疾病及保养指甲，其组成如下：
a)一种或多种活性成份，
b)作为载剂的一种或多种乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 十一烷酸或十一碳烯酸的C1-C4烷基酯，及
c)可视需要选用的生理上可兼容的辅剂。
在一个实施例中，所述局部用产品其特征在于，其包含乳 酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、十一烷酸或十一碳烯酸的乙酯 作为载剂。
在另一个实施例中，所述局部用产品其特征在于，其中包含 乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、十一烷酸或十一碳烯酸的异 丙基酯作为所述载剂。
在一个实施例中，所述的局部用产品其特征在于，其包含乳 酸乙酯作为所述载剂。
消除疣的特别重要产品为包含金钟柏油的制剂。
在一个实施例中，所述的局部用产品其特征在于，其包含一 种或多种选自下列各物所组成群中的物质作为所述活性成分： 合成或天然的抗霉菌剂、抗生素、抗菌剂、皮质类固醇及滋养 与合成代谢物质。
在另一个实施例中，所述的局部用产品其特征在于，其包 含一种或多种选自下列各物所组成群中的所述抗霉菌活性成 份：(±)-顺式-2，6-二甲基-4-[2-甲基-3-(对-叔戊基-苯基)丙 基]吗啉(安莫芬(Amorolfin))、两性霉素(Amphotericin)、6- 环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮(环匹罗司 (Ciclopirox))、双-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑 (Clotrimazol))、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯甲基氧)-乙 基]-咪唑(益康唑(Econazol))、2，4-二氟-α，α-双(1H-1，2，4- 三唑-1-基甲基)苯甲基醇(氟康唑(Fluconazol))、5-氟胞嘧啶 (安确治(Flucytosin))、7-氯-三甲氧基-甲基螺-[苯并呋喃-环 己烯]-二酮(灰黄霉素(Griseofulvin))、1-[2，4-二氯-β -(2，6-二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(异康唑(Isoconazol))、 (±)-1-仲丁基-4-{4-[4-(4-{[(2R*，4S*)-2-(2，4-二氯苯 基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基} 苯基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(伊曲康唑 (Itraconazol))，(±)顺式-1-乙酰基-4-{4-([2-(2，4-二氯苯 基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基} 哌嗪(酮康唑(Ketoconazol))、1-[2，4-二氯-β-(2，4-二氯苯甲 基氧)-苯乙基]-咪唑(咪康唑(Miconazol))、(E)-N-肉桂基-N- 甲基-1-萘基甲基胺(萘替芬(Naftifin))、制霉菌素 (Nystatin)、(E)-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘 基甲基胺(特比萘芬(Terbinafin))、1-[2-{(2-氯-3-噻吩基)甲 氧基}-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(噻康唑 (Tioconazol))、O-2-萘基-N-甲基-N-(3-甲苯基)-硫代氨基甲 酸酯(托萘酯(Tolnaftat))、α-(2，4-二氟苯基)-5-氟-β-甲基 -α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-嘧啶乙醇(伏立康唑 (Voriconazol))。
在一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包含 一种或多种选自：茶树精油、熏衣草油、金钟柏油、印楝树提 取物和ABC油中的所述抗细菌或所述抗霉菌活性成分。
在一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包含 一种或多种选自下列各物所组成群中的所述抗生素活性成份： α-氨基-4-羟基苯甲基青霉素(羟氨苄青霉素(Amoxicillin))、 D-(-)-α-氨基苯甲基青霉素(氨苄青霉素(Ampicillin))、3，3- 二甲基-7-氧代-6-苯基乙酰胺基-4-硫杂-1-氮杂双环 -[3.2.0]-庚烷-2-羧酸(苄青霉素)、苄青霉素-苄星、3-氯 -7-D(2-苯基甘氨酸氨基)-头孢酸(头孢克洛(Cefaclor))、7β -[D-2-氨基-(4-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-3-甲基-头孢酸(头 孢羟氨(Cefadroxil))、氨基苯基-乙酰氨基-甲基-头孢酸(头孢 氨苄(Cefalexin))、D(-)-对-2-二氯乙酰氨基-1-(4-硝基苯 基)-1，3-丙二醇(氯霉素(Chloramphenicol)、1-环丙基-6-氟 -1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(环丙沙星 (Ciprofloxacin))、(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代 -4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(克拉维酸 (Clavulanic acid))、7-氯-7-脱氧-林可霉素(氯林可霉素 (Clindamycin))、6-脱氧-5-羟基四环素(强力霉素 (Doxycyclin))、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪 基)-1，8-萘啶-3-羧酸(依诺沙辛(Enoxacin))、红霉素、3-(2- 氯-6-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑基-青霉素(氟氯西林 (Flucloxacillin))、卡那霉素(Kanamycin)、林可霉素 (Lincomycin)、7-二甲基氨基-6-脱氧-6-去甲基四环素(二甲胺 四环素(Minocyc-lin))、6-(2-乙氧基-1-萘酰胺基)-青霉素(萘 夫西林(Nafcilin))、1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-萘 啶-3-羧酸(萘啶酮酸(Nalidxic acid))、新霉素(Neomycin)、 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(诺 氟沙星(Norfloxacin))、(±)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4- 甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪 -6-羧酸(氧氟沙星(Ofloxacin))、6-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑 羧酰胺基)青霉烷酸(甲苯异恶唑青霉素(Oxacillin))、6-苯氧 基乙酰基氨基-青霉烷酸(苯氧基甲基青霉素)与4-二甲基胺基- 八氢-五羟基-1，11-二氧代-6-甲基-萘并萘-2-脲(四环素)。
在另一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包 含一种或多种选自下列各物所组成群中的所述抗菌活性成分： 烷基苯甲基二甲基氯化铵(苯扎氯氨)、N-苯甲基-N，N-二甲基 -2-{2-[对-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯氧基]-乙氧基}-乙基氢 氧化铵(氯化苄乙氧铵)、鲸蜡基三甲基氢氧化铵(西曲溴铵 (Cetrimonium bromid))、1，1′-六亚甲基-双-[5-(对氯苯基)- 双缩胍](洗必泰(Chlorhexidin))、N1，N1-十亚甲基-双-(4-氨基 甲基喹哪啶鎓氢氧化物)(克菌定(Dequalinium chlorid))、 N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲(三氯二苯脲 (Triclocarbane))、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚(三氯生 (Triclosan))。
在一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包含 一种或多种选自下列各物所组成群中的所述皮质类固醇活性成 分：9α-氯-16β-甲基氢化波尼松(倍氯米松 (Beclomethason))、9-氟-11β，17，21-三羟基-16β-甲基-1，4- 孕二烯-3，20-二酮(倍他米松(Betamethason))、21-氯-9-氟-11 β，17-二羟基-16β-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(氯倍米松 (Clobetasol))、17，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮(可的 松(Cortisone))、11β，16α，17α，21-四羟基-1，4-孕二烯 -3，20-二酮-16，17-丙酮缩醛(丙缩羟强龙(Desonid))、9-氟-11 β-17，21-三羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(地塞 米松(Dexamethason))、9α，11β-二氯-6α-氟-21-羟基-16 α，17α-(异亚丙基二氧)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(氟氯奈德 (Flucloronid))、6α，9α-二氟-16α，17α-异亚丙基二氧-皮质酮 (肤轻松(Fluocinolonacetonid))、6α，9α-二氟-16α，17α-异亚 丙基二氧-皮质酮-乙酸盐(醋酸氟轻松(Fluocinonid))、6α-氟 -11β，21-二羟基-6α，17-异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮 (氟氢缩松(Fludroxycortid))、3-(2-氯乙氧基)-9α-氟-6-甲酰基 -11β，21-二羟基-16α，17α-异亚丙基二氧孕-3，5-二烯-20-酮 (福莫可他(Formocortal))、21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α，17 α-异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(哈西萘德 (Halcinonid))、17α-羟基皮质酮(氢化可的松 (Hydrocortison))、11β，17，21-三羟基-6α-甲基-1，4-孕二烯 -3，20-二酮(甲基氢化泼尼松(Methylprednisolon))、11 β，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(强的松龙 (Prednisolon))、17α，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三 酮(泼尼松(Prednison))、9-氟-16α-羟基氢化泼尼松(丙酮氟 羟泼尼松龙(Triamcinolon))、丙酮氟羟泼尼松龙-16α，17α-丙 酮化物(曲安奈德(Triamcinolonacetonid))。
在一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包含 滋养与合成代谢物质L-脯氨酸。
在一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包含 所述L-脯氨酸与一种或多种选自氨基酸、维生素与矿物质所组 成群中的滋养与合成代谢物质的组合。
在另一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包 含所述L-脯氨酸与一种或多种选自：赖氨酸、半胱氨酸、明胶、 生物素、泛酰醇、泛醇与无机或有机钙、镁或锌化合物的滋养 与合成代谢物质的组合。
在一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包含 一种或多种选自下列各物所组成群中的辅剂：萜烯或含萜烯的 油、醇、酮、脂肪酸酯、聚乙二醇、表面活性剂、尿素、抗氧 化剂与络合剂。
在另一个实施例中，所述的局部用产品，其特征在于其包 含0.01至20重量％的一种或多种活性成份，1至99.99重量％的乳 酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、十一烷酸或十一碳烯酸的C1-C4- 烷基酯，与0至98.99重量％辅剂。
在一个实施例中，一种制备所述的局部用产品的方法，其 特征在于均匀混合一种或多种乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 十一烷酸或十一碳烯酸的C1-C4-烷基酯与可视需要选用的一种 或多种辅剂，然后搅拌添加一种或多种活性成份至混合物中， 可视需要加热溶解，并继续搅拌至形成均匀溶液为止。
在另一个实施例中，一种制备所述局部用产品的方法，其 特征在于所述的溶液中可添加其它生理上可兼容的调配辅剂， 来制备所述局部用产品。
本发明也涉及所述局部用产品在制备用于治疗、预防、后 处理或支持性治疗疣、指甲疾病与甲周疾病的药物的应用。
本发明进一步涉及所述的局部用产品在指甲保养上的应 用。
本发明也进一步涉及所述的局部用产品在制备用于治疗宠 物与家畜的蹄、爪与钩爪的霉菌感染的药物的应用。
因此，本发明的目的在于解决与消除疣、局部治疗指甲疾 病及局部保养指甲有关的问题，并提供一种可长期使用的医药 与美容保养品。
根据本发明一种无水的局部用产品，其可治疗疣，治疗指 甲疾病及保养指甲，其组成如下：
a)一种或多种活性成份，
b)作为载剂的一种或多种乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 十一烷酸或十一碳烯酸的C1-C4烷基酯，及
c)可视需要选用的生理上可兼容的辅剂。
本发明无水的局部用产品基本上可采用所有可治疗疣、指甲 与甲周疾病的合成与天然物质作为活性成分。亦可使用可有效 保养指甲的滋养与合成代谢物质作为活性成分。
根据本发明产品可包含的适当活性成分为抗霉菌剂(包括合 成及天然来源者)、抗生素、抗菌剂、皮质类固醇、滋养与合成 代谢物质，及其组合。此等活性成分的特别实例为：
-抗霉菌剂与其生理上可兼容的盐类，如，例如：(±)-顺式 -2，6-二甲基-4-[2-甲基-3-(对-叔戊基-苯基)丙基]吗啉(安莫 芬(Amorolfin))、两性霉素(Amphotericin)、6-环己基-1-羟基 -4-甲基-2(1H)-吡啶酮(环匹罗司(Ciclopirox))、双-苯基-(2- 氯苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑(Clotrimazol))、1-[2-(2，4-二 氯苯基)-2-(4-氯苯甲基氧)-乙基]-咪唑(益康唑(Econazol))、 2，4-二氟-α，α-双(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲基醇(氟康 唑(Fluconazol))、5-氟胞嘧啶(安确治(Flucytosin))、7-氯- 三甲氧基-甲基螺-[苯并呋喃-环己烯]-二酮(灰黄霉素 (Griseofulvin))、1-[2，4-二氯-β-(2，6-二氯苯甲基氧)-苯乙 基]-咪唑(异康唑(Isoconazol))、(±)-1-仲丁基 -4-{4-[4-(4-{[(2R*，4S*)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑 -1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯 基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(伊曲康唑(Itraconazol))，(±) 顺式-1-乙酰基-4-{4-([2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基 甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑 (Ketoconazol))、1-[2，4-二氯-β-(2，4-二氯苯甲基氧)-苯乙 基]-咪唑(咪康唑(Miconazol))、(E)-N-肉桂基-N-甲基-1-萘基 甲基胺(萘替芬(Naftifin))、制霉菌素(Nystatin)、 (E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘基甲基胺 (特比萘芬(Terbinafin))、1[2-{(2-氯-3-噻吩基)甲氧 基}-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(噻康唑(Tioconazol))、 O-2-萘基-N-甲基-N-(3-甲苯基)-硫代氨基甲酸酯(托萘酯 (Tolnaftat))、α-(2，4-二氟苯基)-5-氟-β-甲基-α -(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-嘧啶乙醇(伏立康唑 (Voriconazol))。
-天然抗霉菌剂，如，例如：芳香精油与植物抽出物。
-抗生素与其生理上可兼容的盐类，如，例如：α-氨基-4- 羟基苯甲基青霉素(羟氨苄青霉素(Amoxicillin))、D-(-)-α- 氨基苯甲基青霉素(氨苄青霉素(Ampicillin))、3，3-二甲基-7- 氧代-6-苯基乙酰胺基-4-硫杂-1-氮杂双环-[3.2.0]-庚烷-2- 羧酸(苄青霉素(Benzylpenicillin))、苄青霉素-苄星 (Benzylpenicillin-benzathin)、3-氯-7-D(2-苯基甘胺氨酸氨 基)-头孢酸(头孢克洛(Cefaclor))、7β-[D-2-氨基-(4-羟基- 苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-头孢酸(头孢羟氨(Cefadroxil))、氨 基苯基-乙酰氨基-甲基-头孢酸(头孢氨苄(Cefalexin))、D(-)- 对-2-二氯乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(氯霉素 (Chloramphenicol)、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1- 哌嗪基)-3-喹啉羧酸(环丙沙星(Ciprofloxacin))、(Z)-(2R， 5R)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚 烷-2-羧酸(克拉维酸(Clavulanic acid))、7-氯-7-脱氧-林可 霉素(氯林可霉素(Clindamycin))、6-去氧-5-羟基四环素(强力 霉素(Doxycyclin))、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌 嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸(依诺沙辛(Enoxacin))、红霉素、3-(2- 氯-6-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑基-青霉素(氟氯西林 (Flucloxacillin))、卡那霉素(Kanamycin)、林可霉素 (Lincomycin)、7-二甲基氨基-6-脱氧-6-去甲基四环素(二甲胺 四环素(Minocyclin))、6-(2-乙氧基-1-萘酰胺基)-青霉素(萘 夫西林(Nafcillin))、1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8- 萘啶-3-羧酸(萘啶酮酸(Nalidixic acid))、新霉素(Neomycin)、 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(诺 氟沙星(Norfloxacin))、(±)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4- 甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪 -6-羧酸(氧氟沙星(Ofloxacin))、6-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑 羧酰胺基)青霉烷酸(甲苯异恶唑青霉素(Oxacillin))、6-苯氧 基乙酰氨基-青霉烷酸(苯氧基甲基青霉素)、4-二甲基胺基-八 氢-五羟基-1，11-二氧代-6-甲基-萘并萘-2-脲(四环素)。
-抗菌剂，如，例如：烷基苯甲基二甲基氯化铵(苯扎氯铵 (Benzalkonium chloride))、N-苯甲基-N，N-二甲基-2-{2-[对 -(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯氧基]-乙氧基}-乙基氢氧化铵(氯 化苄乙氧铵(benzethonium chloride))、鲸蜡基三甲基氢氧化 铵(西曲溴铵(Cetrimonium bromid))、1，1′-六亚甲基-双 -[5-(对氯苯基)-双缩胍](洗必泰(Chlorhexidin))、N1，N1-十亚 甲基-双-(4-氨基甲基喹哪啶鎓氢氧化物)(克菌定 (Dequalinium chlorid))、N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二氯苯基) 脲(三氯二苯脲(Triclocarbane))、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基) 苯酚(三氯生(Triclosan))。
-皮质类固醇与其生理上可兼容的盐类，如，例如：9α-氯 -16β-甲基氢化波尼松(倍氯米松(Beclomethason))、9-氟-11 β，17，21-三羟基-16β-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(倍他米 松(Betamethason))、21-氯-9-氟-11β，17-二羟基-16β-甲基 -1，4-孕二烯-3，20-二酮(氯倍米松(Clobetasol))、17，21-二羟 基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮(可的松(Coryisone))、11β，16 α，17α，21-四羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-16，17-丙酮缩醛 (丙缩羟强龙(Desonid))、9-氟-11β-17，21-三羟基-16α-甲基 孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(地塞米松(Dexamethason))、9α，11 β-二氯-6α-氟-21-羟基-16α，17α-(异亚丙基二氧)-孕甾 -1，4-二烯-3，20-二酮(氟氯奈德(Flucloronid))、6α，9α-二 氟-16α，17α-异亚丙基二氧-皮质酮(肤轻松 (Fluocinolonacetonid))、6α，9α-二氟-16α，17α-异亚丙基 二氧-皮质酮-乙酸盐(醋酸氟轻松(Fluocinonind))、6α-氟-11 β，21-二羟基-6α，17-异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(氟氢 缩松(Fludroxycortid))、3-(2-氯乙氧基)-9α-氟-6-甲酰基-11 β，21-二羟基-16α，17α-异亚丙基二氧孕-3，5-二烯-20-酮(福 莫可他(Formocortal))、21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α，17α- 异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(哈西萘德(Halcinonid))、17 α-羟基皮质酮(氢化可的松(Hydrocortison))、11β，17，21-三 羟基-6α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(甲基氢化泼尼松 (Methylprednisolon))、11β，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯 -3，20-二酮(强的松龙(Prednisolon))、17α，21-二羟基-孕甾 -1，4-二烯-3，11，20-三酮(泼尼松(Prednison))、9-氟-16α-羟基 氢化泼尼松(丙酮氟羟泼尼松龙(Triamcinolon))、丙酮氟羟泼尼 松龙-16α，17α-丙酮化物(曲安奈德(Triamcinolonacetonid))。
滋养与合成代谢物质，例如，2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)。 根据本发明较佳抗霉菌剂为双-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲 烷(克霉唑(Clotrimazol))、1-[2，4-二氯-β-(2，6-二氯苯甲基 氧)-苯乙基]-咪唑(异康唑(Isoconazol))、2，4-二氟-α，α-双 (1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲基醇(氟康唑(Fluconazol))、 (±)-1-仲丁基-4-{4-[4-(4-{[(2R*，4S*)-2-(2，4-二氯苯 基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯 基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(伊典康唑 (Itraconazol))、(±)顺式-1-乙酰基-4-{4-([2-(2，4-二氯苯 基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基} 哌嗪(酮康唑(Ketoconazol))、1-[2，4-二氯-β-(2，4-二氯苯甲 基氧)-苯乙基]-咪唑(咪康唑(Miconazol))、(E)-N-(6，6-二甲 基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘基甲基胺(特比萘芬 (Terbinafin))、α-(2，4-二氟苯基)-5-氟-β-甲基-α -(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-嘧啶乙醇(伏立康唑 (Voriconazol))。
根据本发明较佳抗霉菌剂为双-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑 基甲烷(克霉唑(Clotrimazol))、1-[2，4-二氯-β-(2，6-二氯苯 甲基氧)-苯乙基]-咪唑(异康唑(Isoconazol))、(±)-1-仲丁基 -4-{4-[4-(4-{[(2R*，4S*)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑 -1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯 基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(伊典康唑(Itraconazol))、(±) 顺式-1-乙酰基-4-{4-([2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基 甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑 (Ketoconazol))。
较佳天然抗霉菌剂为茶树油(Melaleuca alternifolia)、 熏衣草油(Lavandula officinalis chaix)和印楝树提取物 (Azadirachta indica)。此等天然抗霉菌剂可单独作为活性成 分使用或与其它多种此等活性成分组合使用。较佳活性成分组 合为熏衣草油、茶树油和印楝树提取物，且特别是金钟柏油用 于消除疣。较佳抗菌剂为如，例如：1，1′-六亚甲基-双-[5-(对 -氯苯基)-双缩胍](洗必泰(Chlorhexidin))。
较佳皮质类固醇为11β，16α，17α，21-四羟基-1，4-孕二 烯-3，20-二酮-16，17-丙酮缩醛(丙缩羟强龙(Desonid))、9α，11 β-二氯-6α-氟-21-羟基-16α，17α-(异亚丙基二氧)-孕甾 -1，4-二烯-3，20-二酮(氟奈德(Flucloronid))、6α，9α-二氟 -16α，17α-异亚丙基二氧-皮质酮(肤轻松 (Fluocinolonacetonid))、6α，9α-二氟-16α，17α-异亚丙基 二氧-皮质酮-乙酸盐(醋酸氟轻松(Fluocinonind))、6α-氟-11 β，21-二羟基-6α，17-异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(氟氢 缩松(Fludroxycortid))、3-(2-氯乙氧基)-9α-氟-6-甲酰基-11 β，21-二羟基-16α，17α-异亚丙基二氧孕-3，5-二烯-20-酮(福 莫可他(Formocortal))、21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α，17α- 异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(哈西萘德(Halcinonid))、氢 羟强的松龙-16α，17α-丙酮化物(曲安奈德 (Triamcinolonacetonid))。
活性成份的特殊组合实例为：
皮质类固醇与抗霉菌剂、抗生素或抗菌剂的组合。较佳组 合为例如：(±)顺式-1-乙酰基-4-{4-([2-(2，4-二氯苯 基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基)苯 基}-哌嗪(酮康唑(Ketoconazol))与11β，16α，17α，21-四羟 基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-16，17-丙酮缩醛(丙缩羟强龙 (Desonid))的组合。
合成性抗霉菌剂与天然抗霉菌剂的组合。较佳组合为双-苯 基-(2-氯-苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑(Clotrimazol))与茶树 精油的组合。
各种不同天然抗霉菌剂的组合。较佳组合为熏衣草油、茶 树精油、印楝树提取物(Azadirachta indica)与ABC油(澳洲蓝 柏树油(Australian Blue Cypress Oil))和金钟柏油的组合。
2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)与一种或多种选自下列各物组成 的群中的其它滋养与合成代谢物质的组合：氨基酸、维生素与 矿物质。
2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)与一种或多种滋养与合成代谢物 质的较佳组合为与(S)-2，6-二氨基己酸(赖氨酸)、(R)-2-氨基 -3-氢硫基丙酸(半胱氨酸(cystein))、明胶、顺式-2-(4-羧基 丁基)-3，4-脲基四氢噻吩(生物素)、(±)2，4-二羟基-N-(3-羟基 丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛酰醇)、D(+)-2，4-二羟基-N-(3-羟基 丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛醇)与无机或有机钙、镁或锌化合物 的组合。
L-脯氨酸为特别适合指甲合成代谢与指甲保养的合成代谢物 质。L-脯胺酸目前仅为指甲保养品视需要选用的组成份，作为 包含含硫氨基酸或含硫氨基酸的衍生物的活性成分(EP-A-0 534 810)。
上述物质在下文中是以上文中括号内名称表示的相应名称 代表。
作为载剂使用的C1-C4-烷基酯包括甲酯、乙酯、正丙酯、异 丙酯、正丁酯、仲丁酯、异丁酯、与叔丁酯。多碱价酸类：苹 果酸、柠檬酸与酒石酸的酯类中，其酯基所包含C1-C4-烷基可相 同或相异。如上述多碱价酸类可由所有羧酸根或部份羧酸根进 行酯化。除了苹果酸与酒石酸二-C1-C4-烷基酯以外，亦可使用 相应的苹果酸与酒石酸单烷基酯。适用的柠檬酸的C1-C4-烷基酯 为相应的单-、二-与三烷基酯。较佳酯类为乙酯。其它较佳酯 类为异丙基酯。较佳单一化合物为乳酸乙酯。其它较佳单一化 合物为苹果酸二乙基酯与苹果酸二异丙基酯。
本发明局部用产品除了一种或多种活性成份与作为载剂的 一种或多种乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、十一烷酸或十一 碳烯酸的C1-C4-烷基酯外，尚可包含生理上可相容的辅剂。适当 辅剂为例如：萜烯或含萜烯的油、醇、酮、脂肪酸酯、聚乙二 醇、表面活性剂、尿素、抗氧化剂与络合剂。
适合的萜烯为无环、单环与双环萜烯及含此等萜烯的油类。 无环系萜烯实例为无环系萜烯烃类，如，例如：香叶烯，无环 萜烯醇，如，例如：香茅醇与牛儿醇，及无环系萜烯醛与-酮， 如，例如：柠檬醛、α-紫罗酮与β-紫罗酮。单环萜烯实例为 单环萜烯烃类，如，例如：α-萜品、γ-萜品与苎烯、单环萜 烯醇，如，例如：百里酚、薄荷醇、桉树脑与香芹酚，及单环 萜烯酮，如，例如：薄荷酮与香芹酮。双环萜烯实例为蒈烷类 萜烯，如，例如：蒈酮，蒎烷类萜烯，如，例如：α-蒎烯与β -蒎烯，及冰片烷类萜烯，如，例如：樟脑与冰片。特别适合的 萜烯为单环萜烯醇，如，例如：百里酚与薄荷醇。适合的含萜 烯的油类实例为薄荷油、小荳蔻油、香叶油、玫瑰精油、金钟 柏油与百里油。特别适合的油类为薄荷油、熏衣草油与百里油。 如上述，金钟柏油特别适合用于消除疣。
适合的醇为具有1至3个羟基与2至6个碳原子的分支或未分 支的醇，其中羟基可部份或完全醚化或酯化。特别合适的醇类 为乙醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、2- 苯基乙醇(苯基乙醇)、1-丁醇(丁醇)、乙二醇单甲基醚(甲氧基 乙醇)、乙二醇单苯基醚(苯氧基乙醇)、1，2，3-三羟基丙烷(甘 油)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙酸甘油酯(二醋精)与三乙酸甘 油酯(三醋精)。
合适的酮实例为丙酮与甲基乙基酮(2-丁酮)。
脂肪酸酯为饱和与未饱和，分支与未分支的8至21个碳原子 脂肪酸的酯类，其醇成份包含1至6个碳原子的分支与未分支醇 类。特别适合的脂肪酸酯为十三烷羧酸异丙基酯、十四烷羧酸 异丙基酯(肉荳蔻酸异丙酯)、十五烷羧酸甲酯与9-十八烯酸甘 油单酯(甘油单油酸酯(glycerin monooleate))。
合适的聚乙二醇为例如：聚乙二醇400。
合适的表面活性剂为例如：非离子性界面活性成份。特别 合适的表面活性剂为山梨糖醇酐的部份脂肪酸酯(Span)、聚氧 乙烯山梨糖醇酐的部份脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯的脂肪酸酯 (Myrj)与聚氧乙烯的脂肪醇醚(Brij)。
合适的抗氧化剂为例如：丁基羟基甲苯(BHT)、丁基-4-甲 氧基苯酚(BHA)、生育酚与抗坏血酸。
合适的络合剂为例如：乙二胺四乙酸(EDTA)与乙二胺四乙 酸二钠(Na2-ETDA)。
根据本发明局部用产品可呈例如：溶液、酊剂、乳液、凝 胶、软膏、乳霜与糊剂。较佳局部施药型式为溶液。
本发明亦有关一种制备本发明局部用产品的方法，其特征 在于均匀混合乳酸乙酯与一种或多种辅剂，然后搅拌添加一种 或多种活性成分至混合物中，可视需要加热(最高80℃)，继续 搅拌至得到均匀溶液为止。所得溶液最好直接用于局部施药。 然而，该溶液亦可添加其它生理上可兼容的调配辅剂，利用已 知的溶解、混合与悬浮法，转换成另一种局部施药型式。
本发明局部用产品较佳为呈溶液形式使用。根据本发明较 佳局部用产品包含：
0.01至20重量％一种或多种活性成份，
1至99.99重量％乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸的一种或多 种C1-C4-烷基酯与
0至98.99重量％一种或多种生理上可相容的辅剂。
本发明亦有关以本发明局部用产品于治疗、预防、后处理 或支持性治疗疣、指甲疾病与甲周疾病，及指甲保养上的应用。 此外，本发明尚有关以本发明产品于治疗家畜与宠物的蹄、爪 与钩爪的霉菌感染上的应用。
例如含抗霉菌剂的局部用产品适用于下列疾病：
-治疗、预防与后处理由皮真菌、酵母菌或霉菌或混合感染 所引起的甲真菌病，
-治疗、预防与后处理牛皮癣、糖尿病或AIDS患者的指甲霉 菌感染，
-支持性治疗甲周的指甲感染，如，例如：假丝酵母(Candida paronychium)。
例如含抗生素的局部用产品适用于例如下列疾病：
-支持性治疗与/或预防细菌所引起的指甲-与甲周感染。
例如含抗菌剂的局部用产品适用于例如下列疾病：
-治疗与预防非特异性或未判别的病原菌所引起的指甲-与 甲周感染。
例如含皮质类固醇或由皮质类固醇与抗霉菌剂、抗生素或 抗菌剂组合成的局部用产品适用于例如下列疾病：
-治疗、预防、后处理或支持性治疗疣、指甲-皮癣或其它 发炎的指甲-与甲周疾病。
本发明局部用医药产品适用于治疗疣、手指与脚指的指甲 疾病与甲周疾病，并可治疗宠物与家畜的蹄、爪与钩爪的疾病。 医药产品的施药频率依疾病的程度与位置而定。通常一天施药1 至3次即足够。溶液可直接施用至指甲患处，或蹄、爪或钩爪， 且若需要时，可施药至患处周围皮肤。该疗法应在症状消除后 继续施药约2周，以防止复发。
根据本发明包含一种或多种滋养与合成代谢物质的局部用 美容产品适用于保养指甲，如，例如：脚指与手指的指甲萎缩。 指甲萎缩包括例如：脆、裂与薄指甲，及出现斑点或线条状白 斑。该制剂是施用于不美观的指甲上，且可依需要施用在周围 皮肤上。制剂的施药频率依萎缩的程度与位置而异。通常，一 天施用1-2次即足够。
本发明局部用产品的优点在于其可使活性成分在几天内进 入指甲患部，并在指甲床与指甲根处发挥作用。透过较快速开 始的作用及其改善的渗透作用，可使指甲疾病的治疗通常在约2 至3个月后结束。依此方式显然可改善患者的适应性，因为其大 幅缩短其它方法所需的长时间治疗。在皮肤患部，特别是甲周 皮肤部位上，其痊愈过程及保养效果较快，因为活性成分可充 分且快速渗入皮肤中。指甲保养通常进行一个月。若要维持健 康指甲，亦可长期使用指甲保养产品。
具体实施方式
下列实例是说明本发明：
实例1：
克霉唑(Clotrimazol)-溶液1％
乳酸乙酯 20.0毫升
尿素 2.0克
克霉唑(Clotrimazol) 1.0克
乳酸乙酯 加至100.0毫升
搅拌添加尿素至20毫升乳酸乙酯中，于100毫升烧瓶中加热 (约50℃)溶解。搅拌添加克霉唑(Clotrimazol)至上述溶液中， 然后添加乳酸乙酯至100毫升。继续搅拌至形成均匀溶液为止。
实例2：
金钟柏油 2.0％
乳酸乙酯 98.0％
实例3：
金钟柏油 2.0％
茶树精油 1.0％
乳酸 2.0％
乳酸乙酯 95.0％
实例4：
金钟柏油 2.0％
水杨酸 2.0％
苹果酸乙酯 96.0％
实例5：
环吡酮胺 8.0％
(Ciclopiroxolamin)
乳酸乙酯 92.0％
实例6：
乙醇 5.0％
十一碳烯酸 10.0％
柠檬酸甲酯 85.0％
实例7：
熏衣草油 2.0％
十一碳烯酸 10.0％
乳酸乙酯 88.0％
实例8：
克霉唑(Clotrimazol)-茶树精油-溶液1％+10％
乳酸乙酯 20.0毫升
尿素 2.0克
克霉唑(Clotrimazol) 1.0克
茶树精油 1.0克
乳酸乙酯 加至100.0毫升
搅拌添加尿素至20毫升乳酸乙酯中，于100毫升烧瓶中加热 (约50℃)溶解。搅拌添加克霉唑(Clotrimazol)与茶树精油至上 述溶液中，然后添加乳酸乙酯至100毫升。继续搅拌至形成均匀 溶液为止。
实例9：
茶树精油溶液30％
乳酸乙酯 44.0克
茶树精油 30.0克
熏衣草油 6.0克
丙二醇 20.0克
量取所有物质加至烧杯中，搅拌至形成均匀溶液为止。
实例10：
ABC油-溶液2％
丙二醇 20.0克
乳酸乙酯 72.0克
茶树精油 1.0克
熏衣草油 5.0克
搅拌混合物至形成均匀溶液为止。
实例11：
脯氨酸-溶液1.5％
L-脯氨酸 1.5克
丙二醇 65.0克
乳酸乙酯 33.5克
搅拌添加L-脯氨酸至丙二醇中，并加热溶解。最后添加乳 酸乙酯，继续搅拌至形成均匀溶液为止。
实例12：
L-脯氨酸 2.0克
苹果酸二乙基酯 93.0克
异丙醇 5.0克
搅拌添加L-脯氨酸至苹果酸二乙基酯中，继续搅拌至完全溶 解为止。
实例13：
下表中出示本发明组合物，其是使用各50.0克根据本发明的 羟基羧酸-C1-C4-烷基酯作为载剂及各1.0克活性成分。组合物的 制法是于室温下或稍加温下(约30℃至50℃)搅拌添加活性成分 至羟基羧酸酯中。依活性成分而异，搅拌1-5小时后，形成立即 可使用的溶液。 活性成分 羟基羧酸酯 克霉唑(Clotrimazol) 乳酸乙酯 异康唑(Isoconazol) 乳酸乙酯 酮康唑(Ketoconazol) 乳酸乙酯 伊曲康唑(Itraconazol) 乳酸乙酯 克霉唑(Clotrimazol) 柠檬酸三乙基酯 异康唑(Isoconazol) 柠檬酸三乙基酯 酮康唑(Ketoconazol) 柠檬酸三乙基酯 伊曲康唑(Itraconazol) 柠檬酸三乙基酯 克霉唑(Clotrimazol) 苹果酸二异丙基酯 异康唑(Isoconazol) 苹果酸二异丙基酯 酮康唑(Ketoconazol) 苹果酸二异丙基酯 伊曲康唑(Itraconazol) 苹果酸二异丙基酯
实例14：
下表中出示本发明其它组合物，其是使用各88.0克根据本发 明的羟基羧酸-C1-C4-烷基酯作为载剂及由5克熏衣草油、5克茶 树精油与2克印楝树提取物组成的12.0克活性成分组合。组合物 制法是于室温下搅拌添加活性成分至所使用的各羟基羧酸酯 中。所得的组合物即可使用。 活性成分 羟基羧酸酯 熏衣草油/茶树精油/印楝树提取 物，ABC油 乳酸乙酯 熏衣草油/茶树精油/印楝树提取 物，ABC油 柠檬酸三乙基酯 熏衣草油/茶树精油/印楝树提取 物，ABC油 苹果酸二异丙基酯