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1、(10)授权公告号 CN 1919250 B (45)授权公告日 2011.08.10 CN 1919250 B *CN1919250B* (21)申请号 200510014853.1 (22)申请日 2005.08.24 A61K 36/537(2006.01) A61K 36/53(2006.01) A61K 36/48(2006.01) A61K 36/258(2006.01) C07C 35/30(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61K 31/045(2006.01) (73)专利权人。
2、 天津天士力制药股份有限公司 地址 300402 天津市北辰区普济河东里 2 号 天士力现代中药城 (72)发明人 叶正良 李旭 张文生 魏峰 李德坤 CN 1424321 A,2006.06.18, 实施例 2. CN 1600318 A,2005.03.30, 权利要求 1. 吕萍等 . 三七叶苷降脂作用的实验研究 . 中 国生化药物杂志 25 4.2004,25(4),235-236. (54) 发明名称 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂 (57) 摘要 本发明公开一种治疗心脑血管疾病的中药 组合物， 它由丹参提取物 60.0 95.0， 三七 叶苷提取物 2.5 25.0， 天然冰片或降。
3、香油 2.5 15.0组成， 其中丹参提取物的丹参素 含量为 3 10， 丹参总酚酸含量为 50 75， 丹酚酸B含量为2045； 三七叶苷提取 物的总皂苷含量为7098。 该药物具有明显 的抗脑缺血、 心肌缺血作用， 其疗效优于单独使用 丹参提取物或三七叶苷提取物， 为临床提供了一 种疗效更好、 更加方便的中药有效部位组合物及 其制剂。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 江雪芹 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 CN 1919250 B1/1 页 2 1. 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物， 按重量百分比由下列组分组成。
4、 ： 丹参提取物， 三七叶苷提取物和天然冰片 ； 该丹参提取物的丹参素含量 4.5， 总酚酸含量 57.1， 丹酚酸 B 含量 27.5 ； 三七叶苷提取物总皂苷含量为 81.4， 三七皂苷 R1 含量为 18.2， 人参皂苷 Rg1 含量 为 8.5， 人参皂苷 Rb1 含量为 36.7 ； 所述丹参提取物由下述方法制备 ： 取丹参饮片或粉碎的丹参， 加水煎煮2次， 每次加药材重量6.5倍量水， 每次2小时 ； 合 并提取液， 用酸调节 pH 为 2， 放冷， 滤过 ； 滤液上树脂体积相当于生药 3 倍的 AB-8 型大孔树 脂柱， 先用1.5倍柱体积水冲洗， 水洗液弃去， 再用2.5倍柱体。
5、积的95乙醇洗脱， 收集洗脱 液 ； 洗脱液减压浓缩至浸膏比重 1.15， 减压干燥， 即得丹参提取物 ； 所述的三七叶苷提取物由下述方法制备 ： 取三七叶， 粉碎， 加生药重量 3 倍量的水浸泡， 用酸调 pH4.0， 以每克生药加入 10U 的量 加入纤维素酶， 充分搅拌， 置 40水浴 3h， 提取液备用 ； 提取后残渣再加水在 90下回流提 取两次， 第一次为生药重量 7 倍量水， 第二次为 6 倍量生药重量水， 每次 2 小时， 合并前后提 取液， 弃去残渣 ； 提取液在 70减压浓缩至药材 1 倍量体积， 滤过 ； 滤液加水稀释至药材 2 倍量体积， 离心， 取澄清液 ； 澄清液上。
6、 D-941 离子交换树脂柱， 用药材 2.5 倍量体积 50乙 醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液再上AB-8型大孔树脂柱， 先用药材4倍量体积的水冲洗， 弃去， 再用药材 4 倍量体积的 50乙醇洗脱， 收集乙醇洗脱液 ； 洗脱液于 70减压浓缩至比重为 1.15 的浸膏， 干燥， 得三七叶苷提取物 ； 取上述丹参提取物 5.6g、 上述三七叶苷提取物 0.9g、 天然冰片 0.5g， 混合均匀， 冷冻干 燥， 得中药组合物。 2. 根据权利要求 1 所述的中药组合物为活性成分制成的滴丸， 其特征在于， 所述滴丸 由如下方法制备而成 ： 按规定比例取上述丹参提取物、 三七叶苷提取物和天然冰片。
7、， 与药物 总重量 2 4 倍的聚乙二醇 -6000 或者聚乙二醇 -4000 或者两者的混合物混合均匀， 加热 熔融， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至 6 8液体石蜡或甲基硅油中， 除油， 即得。 3. 根据权利要求 1 所述的中药组合物为活性成分制成的粉针剂。 权 利 要 求 书 CN 1919250 B1/9 页 3 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法。 背景技术 0002 根据我国流行病学调查， 近五十年来不论在农村或城市， 心脑血管疾病的发病率 和死亡率均呈上升趋势。50 60 年代我国人口死亡原因中心血管病。
8、和脑血管病分别居第 五六位， 1975 年以后则分别上升至第二三位， 心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一 位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比， 已由 1957 年的 12.07上升到 2001 年的 42.6， 每年死于心脑血管疾病者达 200 万另有部分患者虽经抢救而幸存， 但多 数留下残疾， 生活不能自理， 给亲属及社会造成严重负担。 心脑血管疾病也是西方国家人群 死亡的主要原因。根据目前已有的流行病学资料推测， 疾病的发展趋势是 ： 到 2020 年， 人 类疾病死因排列顺序将有重大变化， 但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二 位。到那时， 估算全球冠心病死亡。
9、人数将自 1990 年的 630 万增至 1100 万 ； 脑卒中自 440 万 增至770万。 30年中循环系统死因构成将增高59.6， 冠心病和脑卒中分别增高74.6和 75。 这些资料充分说明， 心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病， 更是目前和未来 20 年内人类致死、 致残的 “头号杀手” 。 0003 在心脑血管疾病的治疗药物中， 中西药的应用各有侧重， 中药以其副作用小的优 势也占据较大的市场份额。在目前众多治疗心脑血管疾病的中成药中， 复方丹参制剂占有 重要的位置， 另外以有效部位为主要活性成分如三七总皂苷、 丹参总酚酸、 葛根黄酮、 绞股 蓝总苷等的中成药也愈来愈受到人们。
10、的重视。 治疗心脑血管疾病的各种中药有效部位的功 效各有不同和侧重， 临床上存在联合用药的巨大需求， 因此， 以有效部位制备的复方丹参制 剂将具有剂量小、 疗效好、 质量稳定等特点， 有着广阔的市场前景。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种量小高效的中药组合物及其制剂。 0005 本发明的另一目的是提供该组合物及其制剂的制备方法。 0006 本发明通过下述技术方案予以实施。 0007 本发明的中药有效部位组合物， 按重量百分比包括下列组分 ： 0008 丹参提取物 60.0 95.0 0009 三七叶苷提取物 2.5 25.0 0010 天然冰片或降香油 2.5 15.0 0011 本。
11、发明的中药有效部位组合物， 更优选为按重量百分比包括下列组分 ： 0012 丹参提取物 75.0 90.0 0013 三七叶苷提取物 6.0 15.0 0014 天然冰片或降香油 4.0 10.0 0015 本发明的中药有效部位组合物， 最佳为按重量百分比包括下列组分 ： 说 明 书 CN 1919250 B2/9 页 4 0016 丹参提取物 80 0017 三七叶苷提取物 13 0018 天然冰片或降香油 7 0019 上述丹参提取物用下述方法获得 ： 取丹参饮片或粉碎的丹参， 加水煎煮或超声提 取 2 3 次， 每次加药材重量 5 7 倍量水， 每次 0.5 2 小时 ； 合并提取液， 。
12、用酸调节 pH 为 1.5 4， 放冷， 滤过 ； 滤液上树脂体积相当于生药 2 4 倍的大孔树脂柱， 先用 1-1.5 倍 柱体积水冲洗， 水洗液弃去， 再用 2 3 倍柱体积的 85 95乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱 液减压浓缩， 干燥， 即得丹参提取物。该丹参提取物的丹参素含量为 3 10， 丹参总酚 酸含量为 50 75， 丹酚酸 B 含量为 20 45。 0020 上述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂， 优选为 D101、 AB-8 或 ZTC 型大孔树 脂， 最佳为 AB-8 型大孔树脂。 0021 上述丹参素含量测定方法参见中国专利 CN1520307A， 丹参总酚酸含量测。
13、定及丹酚 酸 B 含量测定参见中国专利 CN1600318A。 0022 上述三七叶苷提取物可用下述方法获得 ： 取三七叶， 粉碎， 加水浸泡， 用酸调 pH3 5.5， 以每克生药加入 5 15U 的量加入纤维素酶， 充分搅拌， 置 30 60水浴 2 4h， 提取液备用 ； 提取后残渣再加水或者加 10 90乙醇加热回流提取或超声提取 1 3 次， 合并前后提取液 ； 提取液减压浓缩至药材 1 3 倍量体积， 离心或滤过， 取澄清液或滤 液 ； 澄清液或滤液上阴离子交换树脂柱， 用 40 70乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液上大 孔树脂柱， 先用水冲洗， 再用 40 70乙醇洗脱， 收集。
14、乙醇洗脱液 ； 洗脱液减压浓缩， 干燥， 得三七叶苷提取物。上述三七叶苷提取物制备方法中的上柱顺序可以调换， 即三七叶苷提 取物也可用下述方法获得 ： 取三七叶， 粉碎， 加水浸泡， 用酸调 pH3 5.5， 以每克生药加入 5 15U 的量加入纤维素酶， 充分搅拌， 置 30 60水浴 2 4h， 提取液备用 ； 提取后残渣 再加水或者加 10 90乙醇加热回流提取或超声提取 1 3 次， 合并前后提取液 ； 提取 液减压浓缩至药材 1 3 倍量体积， 离心或滤过， 取澄清液或滤液 ； 澄清液或滤液上大孔树 脂柱， 先用水冲洗， 再用 40 70乙醇洗脱， 收集乙醇洗脱液 ； 乙醇洗脱液上阴。
15、离子交换树 脂柱， 用4070乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液减压浓缩， 干燥， 得三七叶苷提取物。 该 三七叶苷提取物中三七皂苷 R1 含量为 12 30， 人参皂苷 Rg1 含量为 4 15， 人参 皂苷 Rb1 含量为 25 50， 其总皂苷含量为 70 98 ； 最佳为总皂苷含量为 80 98。 0023 上述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂， 优选为 D101、 AB-8 或 ZTC 型大孔树 脂， 最佳为AB-8型大孔树脂。 上述阴离子交换树脂为弱碱性阴离子交换树脂， 最佳为D-941 离子交换树脂。 0024 上述三七叶苷提取物也可从市场购得， 只要皂甙含量达到上述标准即可。。
16、 0025 上述三七叶苷提取物的总皂苷的含量参照如下文献中分光光度法 ( 以人参皂苷 Rb1 计 ) 进行测定 ：“三七叶甙含量测定方法比较” ， 广西植物。1996， 16(3) ： 287-291。 0026 上述三七叶苷提取物中三七皂苷R1、 人参皂苷Rg1、 人参皂苷Rb1的含量测定方法 见中国专利 CN1600318A。 0027 上述中药组合物中的天然冰片应符合中国药典标准。 天然冰片可用符合中国药典 标准的冰片代替。 说 明 书 CN 1919250 B3/9 页 5 0028 上述中药组合物中的降香油为降香药材经蒸馏所得。 0029 本发明的中药有效部位组合物， 可与任何一种或。
17、一种以上药剂学上辅料如淀粉、 糊精、 乳糖、 微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 木糖醇、 乳糖醇、 葡萄糖、 甘氨酸、 甘露醇、 甘氨酸等混合制成的各种剂型， 例如， 可制成水针剂、 片剂、 缓释 片、 滴丸、 颗粒剂、 粉针剂、 胶囊剂、 微粒剂。优选剂型为滴丸、 粉针剂。 0030 本发明的中药组合物滴丸的制备 ： 按规定比例取上述丹参提取物、 三七叶苷提取 物和天然冰片 ( 或降香油 )， 与药物总重量 2 4 倍的聚乙二醇 -6000 或者聚乙二醇 -4000 或者两者的混合物混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至 6 8液体 石蜡。
18、或甲基硅油中， 除油， 即得。 0031 本发明的中药组合物粉针剂的制备 ： 按规定比例取上述丹参提取物、 三七叶苷提 取物和天然冰片， 加入适量的辅料和蒸馏水， 混匀后冷冻干燥， 即得。 0032 本发明中药组合物原料来源易得， 易于产业化 ； 可根据需要制成各种剂型， 为临床 提供更加方便、 更加有效、 质量更加可控的现代中药， 为患者带来更多的利益， 从而产生巨 大的社会效益。 0033 本发明采用三氯化铁局部贴敷大脑中动脉造成局灶性脑缺血损伤模型， 通过对模 型大鼠神经症状和脑梗塞范围的测定， 比较了本发明中药组合物、 丹参提取物、 三七叶苷提 取物的抗脑缺血作用。 结果显示， 本发明。
19、中药组合物具有明显的抗脑缺血作用， 其疗效优于 单独使用丹参提取物或三七叶苷提取物， 表明本发明中药组合物具有较强的协同作用。 0034 实验例 1 几种中药提取组合物对大鼠局灶性脑缺血的影响 0035 ( 一 ) 实验材料 0036 1、 动物 0037 SD 大鼠， 雄性， 体重 180g 200g， 合格证号 ： SCXK( 京 )2002-0003， 由北京维通利 华实验动物技术有限公司提供。 0038 2、 药品与试剂 0039 受试药 ： 实施例一的中药组合物， 实施例二的中药组合物， 实施例一的丹参提取 物， 实施例一的三七叶苷提取物。 0040 试剂 ： 红四氮唑 (TTC)，。
20、 为淡黄色粉末， 北京马氏精细化学品有限公司产品， 批号 ： 011102。 0041 3、 仪器 ： XTT 实体显微镜， 云南光学仪器厂产品 ； AEG-220 型电子分析天平， 日本 Shimadzu公司产品 ； 307-6台式牙科车， 上海齿科医械厂产品 ； HZQ-C空气浴振荡器， 哈尔滨 东明医疗仪器厂产品。 0042 ( 二 ) 实验方法和结果 0043 1、 分组及给药 0044 实验动物按体重随机分组。各组动物均于术后 30 分钟舌下静脉给药， 术后 2 小 时和 23 小时腹腔注射给药二次。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度， 注射剂量采用 0.4ml/100g 体重。 00。
21、45 2、 大脑中动脉血栓模型制作 0046 大鼠腹腔注射 10水合氯醛溶液 (350mg/kg) 麻醉， 右侧卧位固定， 在眼外眦和外 耳道连线中点作一弧形切口， 长约 1.5cm， 夹断颞肌并切除， 暴露颞骨， 于实体显微镜下， 用 说 明 书 CN 1919250 B4/9 页 6 牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处靠近口侧1mm处作一直径2.5mm的骨窗， 清理残渣， 暴露大脑 中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)， 置一小片塑料薄膜保护血管周围组织。 将吸有50 氯化铁溶液 10L 的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上， 30min 后取下滤纸， 用生理盐水 冲洗局部组织， 逐层缝合， 回笼饲养。
22、。室温控制在 24。 0047 3、 神经症状评分标准 0048 对试验动物在术后 24h， 进行行为检测。评分标准 ： 提鼠尾观察前肢屈曲情况， 如双前肢对称前伸， 记为 0 分 ； 如手术对侧前肢出现肩屈曲、 肘屈曲、 肩内旋或兼具， 记为 1 分。将动物置于平面上， 分别推双肩向对侧移动， 检查阻力。如双侧阻力对等且有力， 记 为 0 分 ； 如手术对侧阻力下降， 记为 1 分。将动物两前肢置一金属网上， 观察肌张力。双 侧肌张力对等且有力为 0 分 ； 手术对侧前肢肌张力下降记为 1 分。提鼠尾， 动物有不停地 向手术对侧旋转者， 记为 1 分。根据以上标准评分， 满分为 4 分， 分。
23、数越高， 动物的行为障碍 越严重。 0049 4、 脑梗塞范围的测定 0050 动物经行为评分后， 断头取脑。去掉嗅球、 小脑和低位脑干后的剩余部分在 4以 下冠状切成5片， 并迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4TTC 1.5ml， 1M K2HPO4 0.1ml， 其余加蒸馏水至刻度 )， 37避光温孵 30 分钟， 取出后置于 10甲醛液中避光保存 24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色， 梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重， 以梗塞组 织重量占全脑重量及患侧脑重量的百分比作为脑梗塞范围。 0051 5、 结果 0052 上述实验结果用 xs 表示， 统计学检验采用组间比较 t 。
24、检验， 结果见表 1 和表 2。 0053 表 1 几种中药提取物对 MCAO 大鼠神经症状的影响 (xs) 0054 注 ： 与模型组相比， *P 0.05， *P 0.01 ； 与丹参提取物组相比， #P 0.05，#P 0.01 ； 与三七叶苷提取物组相比， &P 0.05，&P 0.01 0055 表 2 几种中药提取物对 MCAO 大鼠脑梗塞范围的影响 (xs) 说 明 书 CN 1919250 B5/9 页 7 0056 注 ： 与模型组相比， *P 0.05， *P 0.01 ； 与丹参提取物组相比， #P 0.05，#P 0.01 ； 与三七叶苷提取物组相比， &P 0.05，。
25、&P 0.01 0057 以上表1及表2的结果显示， 各给药组都具有明显的抗脑缺血作用， 而本发明组合 物的疗效最好。 0058 本发明采用大鼠实验性心肌梗死模型及体外灌流法， 比较了本发明中药组合物、 丹参提取物、 三七叶苷提取物的抗心肌缺血作用。 结果显示， 本发明中药组合物具有明显的 抗心肌缺血作用， 其疗效优于单独使用丹参提取物或三七叶苷提取物， 表明本发明中药组 合物具有较强的协同作用。 0059 实验例 2 几种中药提取物抗心肌缺血作用的实验研究 0060 1、 分组及给药 0061 Wister 雄性大鼠 70 只， 体重 250.824.6， 按体重随机分为 7 组 ： 生理盐。
26、水对照 组 ； 实施例二的丹参提取物组 ； 实施例二的三七叶苷提取物组 ； 实施例一中药组合物 ； 实施 例二中药组合物。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度， 给药量为 4ml/kg， 尾静脉给药。 0062 2、 方法 0063 (1)、 大鼠实验性心肌梗死模型 ： 动物戊巴比妥钠腹腔注射麻醉 (45mg/kg)， 仰位 固定。 气管插管， 在胸骨左侧作2cm的纵切口， 近胸骨侧剪断第3、 第4勒软骨， 打开胸腔后， 连接人工呼吸机 ( 通气量 2ml/100g， 50 次 /min)。剪开心包膜， 暴露心脏， 冠状动脉左前降 支根部穿线以备结扎， 记录标准 II 导联心电图， 稳定 10 分。
27、钟， 结扎冠状动脉左前降支， 关 闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物， 使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉 15min 后， 静 脉给药。结扎冠状动脉 4 小时后， 摘取心脏， 在结扎线以下横切 5 片， 进行氯化硝基四氮唑 蓝 (NBT) 染色， 计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比， 并进行统计学处理 (t 检 验 )。 0064 (2)、 离体 langendorff 心脏灌流法 ： 参考药理实验方法学第三版进行。 0065 3、 结果 0066 (1)、 对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响， 结果见表 3。 0067 表 3 各种提取物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响 (xs) 说 明 书。
28、 CN 1919250 B6/9 页 8 0068 注 ： 与模型组相比， *P 0.05， *P 0.01 ； 与丹参提取物组相比， #P 0.05，#P 0.01 ； 与三七叶苷提取物组相比， &P 0.05，&P 0.01 0069 (2)、 对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响， 结果见表 4。 0070 表 4 各种提取物对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响 (xs) 0071 注 ： 与丹参提取物组相比， *P 0.05， *P 0.01 ； 与三七叶苷提取物组相比， #P 0.05， #P 0.01。 0072 以上表3及表4的结果显示， 各给药组都具有明显的抗心肌缺血作用， 而本发。
29、明组 合物的疗效最好。 具体实施方式 0073 参考下列实施例将更易于理解本发明， 给出实施例是为了阐明本发明， 而不是为 了限制本发明的范围。 0074 实施例一 0075 丹参提取物的制备 ： 取丹参饮片或粉碎的丹参， 加水煎煮 2 次， 每次加药材重量 6.5倍量水， 每次2小时 ； 合并提取液， 用酸调节pH为2， 放冷， 滤过 ； 滤液上树脂体积相当于 生药 3 倍的 AB-8 型大孔树脂 ( 天津南开大学树脂厂生产 ) 柱， 先用 1.5 倍柱体积水冲洗， 水洗液弃去， 再用 2.5 倍柱体积的 95乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液减压浓缩至浸膏比重 1.15， 减压干燥， 即得。
30、丹参提取物。该丹参提取物的丹参素含量 4.5， 总酚酸含量 57.1， 丹酚酸 B 含量 27.5。 0076 三七叶苷提取物的制备 ： 取三七叶， 粉碎， 加生药重量 3 倍量的水浸泡， 用酸调 pH4.0， 以每克生药加入 10U 的量加入纤维素酶， 充分搅拌， 置 40水浴 3h， 提取液备用 ； 提 取后残渣再加水在 90下回流提取两次， 第一次为生药重量 7 倍量水， 第二次为 6 倍量生 药重量水， 每次 2 小时， 合并前后提取液， 弃去残渣 ； 提取液在 70减压浓缩至药材 1 倍量 体积， 滤过 ； 滤液加水稀释至药材 2 倍量体积， 离心， 取澄清液 ； 澄清液上 D-94。
31、1 离子交换 树脂 ( 山东鲁抗树脂分厂 ) 柱， 用药材 2.5 倍量体积 50乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液 说 明 书 CN 1919250 B7/9 页 9 再上 AB-8 型大孔树脂 ( 天津南开大学树脂厂生产 ) 柱， 先用药材 4 倍量体积的水冲洗， 弃 去， 再用药材 4 倍量体积的 50乙醇洗脱， 收集乙醇洗脱液 ； 洗脱液于 70减压浓缩至比 重为 1.15 的浸膏， 干燥， 得三七叶苷提取物， 其总皂苷含量为 81.4， 三七皂苷 R1 含量为 18.2， 人参皂苷 Rg1 含量为 8.5， 人参皂苷 Rb1 含量为 36.7。 0077 取上述丹参提取物 5.6g、。
32、 上述三七叶苷提取物 0.9g、 天然冰片 0.5g， 混合均匀， 冷 冻干燥， 得中药组合物。 0078 实施例二 0079 丹参提取物的制备 ： 取丹参饮片或粉碎的丹参， 加水超声提取 2 次， 每次加药材重 量 6 倍量水， 每次 40 分钟 ； 合并提取液， 用酸调节 pH 为 2.5， 放冷， 滤过 ； 滤液上树脂体积 相当于生药 3 倍的 D101 型大孔树脂 ( 天津南开大学树脂厂生产 ) 柱， 先用 1.0 倍柱体积 水冲洗， 水洗液弃去， 再用 3 倍柱体积的 95乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液减压浓缩至浸 膏比重 1.15， 减压干燥， 即得丹参提取物。该丹参提取物的丹。
33、参素含量 4.6， 总酚酸含量 54.6， 丹酚酸 B 含量 26.4。 0080 三七叶苷提取物的制备 ： 取三七叶， 粉碎， 加生药重量 3.5 倍量的水浸泡， 用酸调 pH4.5， 以每克生药加入 12U 的量加入纤维素酶， 充分搅拌， 置 40水浴 3h， 提取液备用 ； 提 取后残渣再加 75乙醇在 90下回流提取两次， 第一次为生药重量 7 倍量的 75乙醇， 第 二次为 6 倍量 75乙醇， 每次 2 小时， 合并前后提取液， 弃去残渣 ； 提取液在 70减压浓缩 至药材2倍量体积， 滤过 ； 滤液上D-941离子交换树脂(山东鲁抗树脂分厂)柱， 用药材2.5 倍量体积 60乙醇。
34、洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液再上 D101 型大孔树脂 ( 天津南开大学树脂厂 生产)柱， 先用药材4倍量体积的水冲洗， 弃去， 再用药材4倍量体积的60乙醇洗脱， 收集 乙醇洗脱液 ； 洗脱液于 70减压浓缩至比重为 1.15 的浸膏， 干燥， 得三七叶苷提取物， 其总 皂苷含量为 80.9， 三七皂苷 R1 含量为 17.4， 人参皂苷 Rg1 含量为 8.1， 人参皂苷 Rb1 含量为 35.6。 0081 取上述丹参提取物 5.6g、 上述三七叶苷提取物 0.9g、 降香油 0.5g， 加 9.0g 聚乙二 醇 -6000 混合均匀， 熔融， 冷却后得中药组合物。 0082 实施例三。
35、 0083 丹参提取物的制备 ： 取丹参饮片或粉碎的丹参， 加水煎煮 2 次， 每次加药材重量 6.5 倍量水， 每次 2 小时 ； 合并提取液， 用酸调节 pH 为 2， 放冷， 滤过 ； 滤液上树脂体积相当 于生药 3 倍的 ZTC 型大孔树脂 ( 天津南开大学树脂厂生产 ) 柱， 先用 1.5 倍柱体积水冲洗， 水洗液弃去， 再用 2.5 倍柱体积的 95乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 洗脱液减压浓缩至浸膏比重 1.12， 减压干燥， 即得丹参提取物。该丹参提取物的丹参素含量 4.1， 总酚酸含量 53.6， 丹酚酸 B 含量 24.8。 0084 三七叶苷提取物的制备 ： 取三七叶， 粉碎。
36、， 加生药重量 3.5 倍量的水浸泡， 用酸调 pH4.5， 以每克生药加入 10U 的量加入纤维素酶， 充分搅拌， 置 40水浴 3.5h， 提取液备用 ； 提取后残渣再加水在 90下超声提取两次， 第一次为生药重量 7 倍量水， 第二次为 6 倍量 水， 每次 30 分钟， 合并前后提取液， 弃去残渣 ； 提取液在 70减压浓缩至药材 2 倍量体积， 离心 ； 澄清液上 AB-8 型大孔树脂 ( 天津南开大学树脂厂生产 ) 柱， 先用药材 4 倍量体积的 水冲洗， 弃去， 再用药材 4 倍量体积的 65乙醇洗脱， 收集乙醇洗脱液 ； 洗脱液再上 D-941 离子交换树脂 ( 山东鲁抗树脂分。
37、厂 ) 柱， 用药材 2.5 倍量体积 65乙醇洗脱， 收集洗脱液 ； 说 明 书 CN 1919250 B8/9 页 10 洗脱液于 70减压浓缩至比重为 1.15 的浸膏， 干燥， 得三七叶苷提取物， 其总皂苷含量 为 80.3， 三七皂苷 R1 含量为 17.9， 人参皂苷 Rg1 含量为 8.1， 人参皂苷 Rb1 含量为 36.2。 0085 取上述丹参提取物 6.8g、 上述三七叶苷提取物 0.8g、 天然冰片 0.5g， 混合均匀， 冷 冻干燥， 得中药组合物。 0086 实施例四 0087 取实施例一的丹参提取物 5.7g、 实施例二的三七叶苷提取物 1.0g、 天然冰片 0.。
38、4g， 混合均匀， 冷冻干燥， 得中药组合物。 0088 实施例五 0089 取实施例一的丹参提取物 5.1g、 实施例三的三七叶苷提取物 0.8g、 冰片 0.5g， 混 合均匀， 冷冻干燥， 得中药组合物。 0090 实施例六 0091 取实施例二的丹参提取物 8.9g、 实施例二的三七叶苷提取物 0.8g、 降香油 0.4g， 加 12.0g 聚乙二醇 -6000 混合均匀， 熔融， 冷却后得中药组合物。 0092 实施例七 0093 取实施例一的丹参提取物 5.6g、 实施例一的三七叶苷提取物 0.9g、 天然冰片 0.5g， 与 18.5g 聚乙二醇 -6000 混合均匀， 加热熔融。
39、， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至 6 8液体石蜡中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0094 实施例八 0095 取实施例二的丹参提取物 6.2g、 实施例二的三七叶苷提取物 0.8g、 天然冰片 0.5g， 与 18.0g 聚乙二醇 -4000 混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至 6 8液体石蜡中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0096 实施例九 0097 取实施例三的丹参提取物 5.2g、 实施例一的三七叶苷提取物 1.0g、 天然冰片 0.5g， 与 19.0g 聚乙二醇 -6000 混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至 6 。
40、8甲基硅油中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0098 实施例十 0099 取实施例一的丹参提取物 6.8g、 实施例二的三七叶苷提取物 0.9g、 天然冰片 0.5g， 与 3.5g 聚乙二醇 -4000 和 14.0g 聚乙二醇 -6000 混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴 丸机滴罐中， 药液滴至 6 8液体石蜡中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0100 实施例十一 0101 取实施例三的丹参提取物 7.9g、 实施例一的三七叶苷提取物 0.8g、 天然冰片 0.5g， 与 16.5g 聚乙二醇 -6000 混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至 6 8液。
41、体石蜡中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0102 实施例十二 0103 取实施例三的丹参提取物 6.5g、 实施例二的三七叶苷提取物 0.8g、 冰片 0.4g， 与 17.5g 聚乙二醇 -6000 混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至 6 8液 体石蜡中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0104 实施例十三 说 明 书 CN 1919250 B9/9 页 11 0105 取实施例一的丹参提取物 5.6g、 实施例一的三七叶苷提取物 0.9g、 降香油 0.5g， 与18.5g聚乙二醇-6000混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸机滴罐中， 药液滴至68 甲。
42、基硅油中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0106 实施例十四 0107 取实施例二的丹参提取物 6.2g、 实施例二的三七叶苷提取物 0.8g、 降香油 0.5g， 与 3.5g 聚乙二醇 -4000 和 14.5g 聚乙二醇 -6000 混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸机 滴罐中， 药液滴至 6 8液体石蜡中， 除油， 制得滴丸 1000 粒。 0108 实施例十五 0109 取实施例一的丹参提取物 16.4g、 实施例一的三七叶苷提取物 2.5g、 天然冰片 1.2g、 甘露醇 5.5g、 依地酸钙钠 0.9g 和蒸馏水 1ml， 上述组分混匀后， 冷冻干燥， 分装 1000 。
43、支， 即得。 0110 实施例十六 0111 取实施例二的丹参提取物 15.7g、 实施例二的三七叶苷提取物 2.9g、 天然冰片 1.2g、 低分子右旋糖酐5.5g、 依地酸钙钠0.9g和蒸馏水1ml， 上述组分混匀后， 冷冻干燥， 分 装 1000 支， 即得。 0112 实施例十七 0113 取实施例三的丹参提取物 16.7g、 实施例一的三七叶苷提取物 1.9g、 冰片 1.2g、 葡 萄糖 5.5g、 硫代硫酸钠 0.9g 和蒸馏水 1ml， 上述组分混匀后， 冷冻干燥， 分装 1000 支， 即得。 0114 实施例十八 0115 取降香油 1.5g， 加入到 13ml 饱和的羟丙。
44、基 - 环糊精溶液中， 搅拌溶解， 滤过， 滤 液低温干燥， 得降香油和羟丙基-环糊精的包合物粉末。 除上述降香油和羟丙基-环糊 精的包合物粉末外， 再取实施例一的丹参提取物 16.7g、 实施例一的三七叶苷提取物 2.5g、 甘露醇 5.5g、 依地酸钙钠 0.9g 和蒸馏水 2ml， 上述组分混匀后， 冷冻干燥， 分装 1000 支， 即 得。 0116 实施例十九 0117 取实施例一的丹参提取物 12.5g、 实施例一的三七叶苷提取物 1.2g、 冰片 0.8g， 与 210g 微晶纤维素混合均匀， 加 3聚维酮乙醇溶液制软材， 过 18 目筛制颗粒， 60干燥 30 45 分钟， 整粒， 加入 24g 滑石粉， 混匀， 充于 1000 粒胶囊中， 即得。 0118 实施例二十 0119 取实施例一的丹参提取物 12.5g、 实施例二的三七叶苷提取物 1.2g、 天然冰片 0.8g， 与 64g 微晶纤维素和 20g 硬脂酸镁混合均匀， 压制成 1000 片， 即得。 说 明 书 。