本发明涉及药物组合物用于预防或者治疗代谢综合征(或X综合征) 的用途，其中药物组合物由他汀(特别是氟伐他汀或匹伐他汀)或其可药 用盐和可药用载体组成。
已经了解，HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为β-羟-β-甲基戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂或他汀)可以作为优选用来降低血液脂类(包括胆固醇) 水平并用于例如预防或者治疗高脂血症和动脉粥样硬化的活性药剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂类包含结构特征不同的化合物。
优选的是选自下列的化合物：阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他 汀、匹伐他汀(以前为伊伐他汀)、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀或 者每一情况下的其可药用盐。
特别优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是那些已投放市场的药剂，最优 选的是阿伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀或其可药 用盐，其中氟伐他汀或匹伐他汀或其可药用盐是第一位的。
只有那些可药用且无毒的盐类可在治疗上应用并且因此这些盐是优选 的。
特别优选的是氟伐他汀钠盐和匹伐他汀钙盐。
通过通用名或商品名在上文或下文所确定的活性药剂的结构可以从现 行版本标准目录“默克索引”或者数据库例如Patents International(例如 IMS Would Publications)得到。其相应内容在比整合作为参考。任何一个 本领域技术人员都能够鉴定此活性药剂，并且基于这些参考资料同样也可 以制备并且在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症和性质。
代谢综合征
代谢综合征(也称为X综合征)是一种与以下几种标准相关的复杂综 合征，所述标准例如对胰岛素所刺激葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐受不良、 高胰岛素血症、LDL胆固醇升高、VLDL甘油三酯升高、HDL胆固醇降 低、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAL-1)水平升高和高血压。其他的一些 代谢异常也被考虑为综合征的一部分，包括异常体重或体重分布、炎症、 微量白蛋白尿、高尿酸血症和血液纤维蛋白溶解与凝固异常。
葡萄糖耐受不良的特征在于它是一种病理状态，其中空腹血糖值低于 140mg/dl，并且在接下来的葡萄糖耐量试验中，30分钟、60分钟或90分 钟血糖浓度超过200mg/dl。
高胰岛素血症是一种血液中胰岛素水平高于正常值的不良状况。高胰 岛素血症是由于机体胰岛素生产过量引起的并且与胰岛素抵抗有关。
极低密度脂蛋白(VLDL)是富含甘油三酯的大的脂蛋白，它在血液中循 环，把其中的甘油三酯释放出来进入脂肪和肌肉组织，直到VLDL残粒被 修饰并转化为LDL。
高密度脂蛋白(HDL)是在血液中运输胆固醇的脂蛋白；它由高比例 的蛋白质和相对较少的胆固醇组成；高水平的高密度脂蛋白被认为与降低 冠心病和动脉粥样硬化的危险性有关。
炎症的特征在于一定区域内的发红、肿胀、疼痛反应和发热感觉。炎 症意味着对被损伤或疾病侵袭组织的保护。当存在炎症时则可能存在功能 缺损。
微量白蛋白尿的特征在于：在超过六个月的阶段所收集的三份尿样中 有两份尿样的尿白蛋白排泄率大于20μg/分钟但小于200μg/分钟。这相当 于30-300mg/24小时。
高尿酸血症的特征在于血液中积累了大量的尿酸(新陈代谢的副产 物)。
血液纤维蛋白溶解作用被定义为溶解血纤维蛋白并导致小的血凝块被 清除的正常进行的过程。
高甘油三酯血症是指血液中的甘油三酯浓度升高。
高脂血症的特征在于血液中存在过量脂类。
中心型肥胖的特征在于躯干周围肥胖而四肢不肥胖。
体重指数(BMI)是体重和身高之间关系的指数，它与身体脂肪和健 康危险性有关。
带有代谢综合征的人患心血管疾病的危险性增加，并且心血管疾病和 所有原因导致的死亡率也增加。
已经研究发现，作为代谢综合征部分的危险因子的联合可以增加患冠 心病的危险性。另外，代谢综合征的构成要素是糖尿病的危险因子。
在已知的代谢综合征的各种定义中，有三个是特别实用的：
代谢综合征的特征在于符合下列3个或3个以上标准：
1.腹型肥胖：男性腰围＞102cm和女性腰围＞88cm，
2.高甘油三酯血症：≥150mg/dl(1.695mmol/l)，
3.低HDL胆固醇：男性＜40mg/dl(1.036mmol/l)和女性＜50 mg/dl(1.295mmol/l)，
4.高血压：≥130/85mmHg，
5.高空腹葡萄糖：≥110mg/dl(≥6.1mmol/l)。
代谢综合征也可以表征为符合下列3个或3个以上标准：甘油三酯＞150 mg/dl，收缩压(BP)≥130mmHg或舒张压≥85mmHg或者正在进行抗高 血压治疗，高密度脂蛋白胆固醇＜40mg/dl，空腹血糖(FBS)＞110mg/dl和 BMI＞28.8k/m2。
代谢综合征的特征还在于糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损 或者胰岛素抵抗以及下列两种或两种以上异常：
1.高血压：≥160/90mmHg，
2.高脂血症：甘油三酯浓度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或HDL 胆固醇男性＜35mg/dl(0.9mmol/l)和女性＜39mg/dl(1.0mmol/l)，
3.中心型肥胖：腰臀比男性＞0.90或女性＞0.85和/或体重指数(BMI) ＞30kg/m2，
4.微量白蛋白尿：尿白蛋白排泌率≥20μg/分钟或者白蛋白与肌酸酐 比≥20mg/g。
本发明的目的在于提供用于预防、延缓进程或者治疗代谢综合征的药 物组合物，此组合物包含他汀(特别是氟伐他汀或匹伐他汀)或其可药用 盐。
术语“预防”是指向健康患者预防性施用组合来预防文中所述不良状 况的爆发。此外，术语“预防”指向待治疗的处于不良状况前期阶段的患 者预防性施用此种组合。
文中所用术语“延缓进程”指向待治疗的处于不良状况前期阶段的患 者施用组合，例如组合的制剂或药物组合物，其中在所述患者中诊断出先 前形式的相应不良状况。
术语“治疗”理解为：为了抗击疾病、不良状况或失调对患者进行处 理和护理。
本发明的另一个目的是提供根据本发明的药物组合物以预防、延缓或 者治疗代谢综合征，所述药物组合物包含选自阿伐他汀、西伐他汀、氟伐 他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀的HMG CoA 还原酶抑制剂或其可药用盐和可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的药物组合物以预防、 延缓或治疗代谢综合征，其中所述代谢综合征与对胰岛素介导葡萄糖摄取 的抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、LDL胆固醇升高、VLDL和甘 油三酯升高、HDL胆固醇降低、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平 升高和高血压有关。
在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的药物组合物以预防、 延缓或者治疗代谢综合征，其中所述代谢综合征的特征在于符合下列3个 或3个以上标准：
1.腹型肥胖：男性腰围＞102cm和女性腰围＞88cm，
2.高甘油三酯血症：≥150mg/dl(1.695mmol/l)，
3.低HDL胆固醇：男性＜40mg/dl(1.036mmol/l)和女性＜50mg/dl (1.295mmol/l)，
4.高血压：≥130/85mmHg，
5.高空腹葡萄糖：≥110mg/dl(≥6.1mmol/l)。
在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的药物组合物以预防、 延缓或者治疗代谢综合征，其中所述代谢综合征的特征在于糖尿病、葡萄 糖耐量受损、空腹葡萄糖受损或胰岛素抵抗以及下列两种或两种以上异常：
1.高血压：≥160/90mmHg，
2.高脂血症：甘油三酯浓度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或HDL胆 固醇男性＜35mg/dl(0.9mmol/l)和女性＜39mg/dl(1.0mmol/l)，
3.中心型肥胖：腰臀比男性＞0.90或女性＞0.85和/或BMI＞30kg/m2，
4.微量白蛋白尿：尿白蛋白排泌率≥20μg/分钟或者白蛋白与肌酸酐 比≥20mg/g。
在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的药物组合物以预防、 延缓或者治疗代谢综合征，其中所述代谢综合征的特征在于具有下列3种 或3种以上特征：甘油三酯＞150mg/dl，收缩压(BP)≥130mmHg或舒张 压≥85mmHg或者正在进行抗高血压治疗，高密度脂蛋白胆固醇＜40 mg/dl，空腹血糖(FBS)＞110mg/dl和BMI＞28.8k/m2。
本发明涉及根据本发明的药物组合物的用途，其用于制造预防、延缓 或者治疗代谢综合征的药物。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物的用途，其用于制造预防、延 缓或者治疗代谢综合征的药物，其中所述代谢综合征与对胰岛素介导葡萄 糖摄取的抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、LDL胆固醇升高、VLDL 和甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1) 水平升高和高血压有关。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物的用途，其用于制备预防、延 缓或者治疗代谢综合的药物，其中所述代谢综合征的特征在于符合下列3 个或3个以上标准：
1.腹型肥胖：男性腰围＞102cm和女性腰围＞88cm，
2.高甘油三酯血症：≥150mg/dl(1.695mmol/l)，
3.低HDL胆固醇：男性＜40mg/dl(1.036mmol/l)和女性＜50mg/dl (1.295mmol/l)，
4.高血压：≥130/85mmHg，
5.高空腹葡萄糖：≥110mg/dl(≥6.1mmol/l)。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物的用途，其用于制备预防、延 缓或治疗代谢综合征的药物，其中所述代谢综合征的特征在于糖尿病、葡 萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损或者胰岛素抵抗以及下列两种或两种以上 的异常：
1.高血压：≥160/90mmHg，
2.高脂血症：甘油三酯浓度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或HDL胆 固醇男性＜35mg/dl(0.9mmol/l)和女性＜39mg/dl(1.0mmol/l)，
3.中心型肥胖：腰臀比男性＞0.90或女性＞0.85和/或BMI＞30kg/m2，
4.微量白蛋白尿：尿白蛋白排泌率≥20μg/分钟或者白蛋白与肌酸酐 比≥20mg/g。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物的用途，其用于制备预防、延 缓或治疗代谢综合征的药物，其中所述代谢综合征的特征在于具备下列3 种或3种以上特征：甘油三酯＞150mg/dl，收缩压(BP)≥130mmHg或舒 张压≥85mmHg或者正在进行抗高血压治疗，高密度脂蛋白胆固醇＜40 mg/dl，空腹血糖(FBS)＞110mg/dl和体重指数(BMI)＞28.8k/m2。
本发明还涉及预防、延缓或者治疗代谢综合征的方法，该方法包括向 需要其的哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
本发明还涉及预防、延缓或治疗代谢综合征的方法，其中所述代谢综 合征与对胰岛素介导葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、 LDL胆固醇升高、VLDL和甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、纤溶酶原 激活物抑制剂-1(PAI-1)水平升高和高血压有关。
本发明还涉及预防、延缓或治疗代谢综合征的方法，其中所述代谢综 合征的特征在于符合下列3个或3个以上标准：
1.腹型肥胖：男性腰围＞102cm和女性腰围＞88cm，
2.高甘油三酯血症：≥150mg/dl(1.695mmol/l)，
3.低HDL胆固醇：男性＜40mg/dl(1.036mmol/l)和女性＜50mg/dl (1.295mmol/l)，
4.高血压：≥130/85mmHg，
5.高空腹葡萄糖：≥110mg/dl(≥6.1mmol/l)。
本发明还涉及预防、延缓或者治疗代谢综合征的方法，其中所述代谢 综合征的特征在于糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损或者胰岛素 抵抗以及下列两种或两种以上异常：
1.高血压：≥160/90mmHg，
2.高脂血症：甘油三酯浓度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或HDL胆 固醇男性＜35mg/dl(0.9mmol/l)和女性＜39mg/dl(1.0mmol/l)，
3.中心型肥胖：腰臀比男性＞0.90或女性＞0.85和/或体重指数＞30 kg/m2，
4.微量白蛋白尿：尿白蛋白排泌率≥20μg/分钟或者白蛋白与肌酸酐 比≥20mg/g。
本发明还涉及预防、延缓或者治疗代谢综合征的方法，其中所述代谢 综合征的特征在于具备以下3种或3种以上特征：甘油三酯＞150mg/dl，收 缩压(BP)≥130mmHg或舒张压≥85mmHg或正在进行抗高血压治疗， 高密度脂蛋白胆固醇＜40mg/dl，空腹血糖(FBS)＞110mg/dl和BMI＞28.8 k/m2。
本发明涉及包括HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐以及说明的包 装，其用于预防、延缓或治疗代谢综合征。
本发明涉及包括HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐、特别是氟伐 他汀或匹伐他汀以及说明书的包装，其用于预防、延缓或治疗代谢综合征。
所述药物组合物是向包括人在内的哺乳动物(温血动物)经肠(如口 服)以及直肠或肠胃外施用的那些药物组合物，其药理活性成分单独存在 或者与常见的药物赋型剂一些存在。药物组合物包含如大约0.1％-100％、 优选大约1％至大约80％的活性成分。用于经肠道或肠胃外以及眼部施 用的药物组合物一般是单位剂量形式的，例如糖锭剂、片剂、胶囊剂或栓 剂以及安瓿剂。它们以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、 包糖衣、溶解或冻干方法。因此，用于口服的药物组合物可以通过活性成 分与固体载体的混合、(如果希望的话)将所得到的混合物造粒、(如果 希望或需要的话)在加入适宜赋型剂之后将混合物或颗粒加工成片剂或糖 锭剂核心。
适宜载体优选填充剂，一般为糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、 纤维素组合物和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)；还可以为粘合剂， 例如淀粉糊(一般使用如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉或者马铃薯淀粉)、 明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话还有崩 解剂，例如上述淀粉，此外还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、 海藻酸及其盐，一般是海藻酸钠。赋型剂主要是流动性调节剂和润滑剂， 一般为硅胶、滑石粉、硬脂酸及其盐(一般为硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/ 或聚乙二醇。如果希望，可将糖锭剂核心适宜包衣，如果希望的话包衣可 以抵抗胃液作用，尤其使用任选包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液、溶于适宜有机溶剂或溶剂混合物中 的包衣溶液，或者为了制备抗胃液包衣而使用适宜纤维素组合物溶液，一 般为乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或者羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。为了 例如鉴别或指示活性成分的不同剂量，可以将着色剂或者色素加到片剂或 糖锭剂包衣中。
用于口服的其它药物组合物为干充填明胶胶囊以及由明胶和增塑剂如 甘油或山梨醇构成的密封软胶囊。干充填胶囊可以包含颗粒形式的活性成 分，一般为与充填剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸 镁的混合的形式。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮于适宜液体中， 例如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇，并且还可以加入稳定剂。
用于直肠施用的适宜药物组合物一般是栓剂，其由活性成分与栓剂基 质组合而成。适宜的栓剂基质是天然或人工合成的甘油三酯、链烷烃和高 级烷醇。此外，还可使用包含活性成分与基质物质组合的明胶直肠胶囊。 适宜基质物质为例如液态甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
用于肠胃外施用的适宜组合物主要是水溶解形式的活性成分溶液(一 般为水溶解盐)，还可以是活性成分的悬浮液，例如使用适宜亲脂性溶剂 或媒介物(一般是脂肪油，例如芝麻油或者人工合成的脂肪酸酯，一般为 油酸乙酯或甘油三酯)的适当油性注射悬液，或者包含增加粘滞性物质例 如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖以及还任选包含稳定剂的水性注射 悬液。
对于预防性治疗，优选用于口服施用的单位剂量形式，一般为片剂或 胶囊剂，并且在急性治疗中，优选静脉内施用形式。
活性化合物的剂量取决于多种因素，例如施用方式、恒温动物种类、 年龄和/或者个体状况。
根据本发明的药物组合物的活性成分的优选剂量为治疗有效剂量，特 别是商业可得到的那些。
据估计，以口服施用为例，对于体重为75kg的患者正常情况下的近似 日剂量从1mg至350mg。
活性化合物的剂量取决于多种因素，例如施用方式、恒温动物种类、 年龄和/或者个体状况。
以HMG-CoA还原酶抑制剂为例，HMG-CoA还原酶的优选单位剂量 形式例如一天一次施用的片剂或胶囊，其中所述片剂或胶囊包含大约5mg 至大约120mg，当使用氟伐他汀时优选包含如20mg、40mg或80mg(相 当于游离酸)的氟伐他汀。当使用匹伐他汀或其可药用盐时，优选单位剂 量形式为例如包含如1-32mg匹伐他汀或其可药用盐的片剂或胶囊。
下列实施例用于阐述上述发明，然而其不以任何方式限制本发明的范 围。
氟伐他汀制剂实施例
实施例1：硬明胶胶囊 组成 每单位中的量[mg] 胶囊 氟伐他汀钠1) 21.4812) 碳酸钙 62.840 碳酸氢钠 2.000 微晶纤维素 57.220 预胶化淀粉 41.900 纯水3) Q.S. 硬脂酸镁 1.050 滑石粉 9.430 靶胶囊填充重量 195.92 胶囊壳 硬明胶胶囊壳 48.500 打印用油墨(预印) 白墨 微量 红墨 微量 靶胶囊重量 244.42
1)包括超过2％的水分
2)20mg游离酸相当于21.06mg钠盐
3)在加工过程中部分去除
实施例2：硬明胶胶囊 组成 每单位中的量[mg] 氟伐他汀钠 42.9621)2) 碳酸钙 125.680 碳酸氢钠 4.000 微晶纤维素 114.440 预胶化淀粉 83.800 纯水3) Q.S. 硬脂酸镁 2.100 滑石粉 18.860 靶胶囊填充重量 391.840 胶囊壳 硬明胶胶囊壳 76.500 打印油墨(预印) 白墨 微量 红墨 微量 靶胶囊重量 468.34
1)包括超过2％的水分
2)20mg游离酸相当于21.06mg钠盐
3)在加工过程中部分去除
实施例3：带斜边的两面微凸圆薄膜包衣片剂 组成 每单位中的量[mg] 片心 氟伐他汀钠1) 84.242) 微晶纤维素/微晶纤维素粉末 111.27 羟丙甲纤维素/羟丙基甲基纤维素(K100LVP CR；HPMC100cps) 97.50 羟丙基纤维素(Klucel HXF) 16.25 碳酸氢钾/重碳酸钾 8.42 聚维酮 4.88 硬脂酸镁 2.44 片心重 325.00 包衣 包衣预混剂-Opadry Yellow(00F22737) 9.75 总重量 334.75 纯水3) Q.S.
1)84.24mg氟伐他汀钠盐相当于80mg氟伐他汀游离酸
2)因为水分而调整(LOD)
3)在加工过程中去除
实施例4：160mg肠溶衣片 组成 数量 氟伐他汀 168.48 KHCO3 8.42 微晶纤维素粉末NF 65.00 聚乙烯吡咯烷酮K30 PH USP 20.50 羟丙基纤维素HXF，NF 20.50 HPMC K100 LVCR，USP 110.70 HPMC K4MP CR 12.30 硬脂酸镁NF 4.10 410.00 Opadry Clear YS-1-19012 10.00 Eudragit L-30D-55 18.70 滑石粉 4.50 聚乙二醇4000，EP 1.80 西甲硅油乳剂USP q.s 445.00
匹伐他汀制剂实施例
实施例5(4mg)
片心(相对于片心重的百分数)：药物物质(例如匹伐他汀钙盐)4.18 mg(5.225％wt)，微晶纤维素42.82mg(53.525％wt)，HPMC(3cps)4mg (5％wt)，HPMC(100cps)25mg(31.25％wt)，Neusilin 3.2mg(4％wt)， 外相包含胶体二氧化硅0.4mg(0.5％wt)和硬脂酸镁0.4mg(0.5％wt)。
HPMC底层衣(非功能性包衣)(相对于底层衣的百分数)：羟丙基 甲基纤维素3cps 2.856mg(71.4％wt)，聚乙二醇0.286mg(7.15％wt)，滑 石粉0.286mg(7.15％wt)和二氧化钛0.572mg(14.3％wt)。
肠溶衣(相对于肠溶衣重的百分数)：Eudragit L30D 5mg(83.34％wt)， 滑石粉0.5mg(8.33％wt)和聚乙二醇0.5mg(8.33％wt)。
实施例6(8mg)
片心(相对于片心重的百分数)：药物物质(例如匹伐他汀钙盐)8.36 mg(10.45％wt)，微晶纤维素38.64mg(48.3％wt)，HPMC(3cps)4mg (5％wt)，HPMC(100cps)25mg(31.25％wt)，Neusilin 3.2mg(4％wt)， 外相包含胶体二氧化硅0.4mg(0.5％wt)和硬脂酸镁0.4mg(0.5％wt)。
HPMC底层衣(非功能性包衣)(相对于底层衣的百分数)：羟丙基 甲基纤维素3cps 2.856mg(71.4％wt)，聚乙二醇0.286mg(7.15％wt)，滑 石粉0.286mg(7.15％wt)和二氧化钛0.572mg(14.3％wt)。
肠溶衣(相对于肠溶衣重的百分数)：Eudragit L30D 5mg(83.34％wt)， 滑石粉0.5mg(8.33％wt)和聚乙二醇0.5mg(8.33％wt)。
实施例7(16mg)
片心(相对于片心重的百分数)：药物物质(例如匹伐他汀钙盐)16.72 mg(20.9％wt)，微晶纤维素30.28mg(37.85％wt)，HPMC(3cps)4mg (5％wt)，HPMC(100cps)25mg(31.25％wt)，Neusilin 3.2mg(4％wt)， 外相包含胶体二氧化硅0.4mg(0.5％wt)和硬脂酸镁0.4mg(0.5％wt)。
HPMC底层衣(非功能性包衣)(相对于底层衣的百分数)：羟丙基 甲基纤维素3cps 2.856mg(71.4％wt)，聚乙二醇0.286mg(7.15％wt)，滑 石粉0.286mg(7.15％wt)和二氧化钛0.572mg(14.3％wt)。
肠溶衣(相对于肠溶衣重的百分数)：Eudragit L30D 5mg(83.34％wt)， 滑石粉0.5mg(8.33％wt)和聚乙二醇0.5mg(8.33％wt)。