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1、(10)授权公告号 CN 101563108 B (45)授权公告日 2012.07.18 CN 101563108 B *CN101563108B* (21)申请号 200780045607.X (22)申请日 2007.12.11 60/869,382 2006.12.11 US A61K 51/08(2006.01) (73)专利权人 通用电气医疗集团股份有限公司 地址 挪威奥斯陆 (72)发明人 T恩格尔 S费尔维 I亨里克森 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 权陆军 付磊 CN 1758925 A,2006.04.12, 全文 . CN 162。
2、2830 A,2005.06.01, 第 14 页化合物 II. (54) 发明名称 基于放射性标记的肽的化合物及其用途 (57) 摘要 本发明涉及新的基于放射性标记的肽的化合 物， 及其用于正电子发射断层照相术 (PET) 的诊 断性成像的用途。因此这类化合物可用于诸如恶 性疾病、 心脏疾病、 子宫内膜异位、 炎症相关疾病、 类风湿性关节炎和卡波西氏肉瘤的诊断或治疗。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.06.10 (86)PCT申请的申请数据 PCT/NO2007/000434 2007.12.11 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/072973 EN。
3、 2008.06.19 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 崔永涛 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 式 (1) 的化合物， 其是 其中 X 是碳或氮。 2. 一种放射性药物组合物， 其包括有效量的权利要求 1 的化合物以及一种或更多种药 学上可接受的赋形剂。 3.权利要求1的化合物在制备用于通过PET对与血管发生相关的疾病或状况进行体内 诊断或成像的药物中的用途。 4. 权利要求 1 的化合物在制备用于体内成像方法的放射性药物中的用途。 5. 权利要求 1 的化合。
4、物在制备监测用药物治疗人体或动物体的效果的药物中的用途， 所述治疗用于抗击与癌症相关的状况。 6. 权利要求 5 的用途， 其中所述与癌症相关的情况是血管发生。 权 利 要 求 书 CN 101563108 B 2 1/5 页 3 基于放射性标记的肽的化合物及其用途 发明领域 0001 本发明涉及新的基于放射性标记的肽的化合物， 及其用于利用正电子发射断层照 相术 (PET) 的诊断性成像的用途。因此这类化合物可用于例如恶性疾病、 心脏疾病、 子宫内 膜异位、 炎症相关疾病、 类风湿性关节炎和卡波西氏肉瘤的诊断或治疗。 0002 发明背景 0003 用于诊断性成像的放射性标记的生物活性肽的应用。
5、在核医学中非常重要。 与特定 细胞类型选择性相互作用的生物活性分子可用于将放射性递送到靶组织。例如， 放射性标 记的肽具有用于将放射性核素递送到肿瘤、 梗死和感染组织以进行诊断性成像和放疗的重 要潜能。具有大约为 110 分钟半衰期的 18F 是众多受体成像研究选用的正电子发射核素。 因此， 18F 标记的生物活性肽具有重要的临床潜在价值， 因为它们可以在 PET 中用于定量检 测和表征各种疾病。 0004 新血管可以由两种不同的机制形成 ： 血管生成 (vasculogenesis) 或血管发生 (angiogenesis)。血管发生是通过从现有血管分枝形成新的血管。该过程的主要刺激可能 是。
6、对组织中细胞供应的营养物和氧(缺氧)不足。 细胞可以通过分泌血管发生因子应答， 存 在许多这类因子 ； 经常被提及的一个实例是血管内皮生长因子 (VEGF)。这些因子起始蛋白 水解酶 ( 其分解基底膜的蛋白 ) 以及抑制剂 ( 其限制这些潜在有害的酶的作用 ) 的分泌。 血管发生因子的其他重要作用是引起内皮细胞迁移和分裂。附着到基底膜的内皮细胞 ( 其 在对腔侧 (contralumenal side) 血管周围形成连续层 ) 不进行有丝分裂。附着的丧失及 来自血管发生因子受体的信号的联合作用引起内皮细胞移动、 增殖及自身重排， 并且最终 在新血管周围合成基底膜。 0005 血管发生在组织的生。
7、长和重建， 包括伤口愈合和炎性过程中是显著的。当肿瘤达 到毫米大小时， 其必须起始血管发生以便维持它们的生长速度。血管发生伴随有内皮细胞 及其环境的特征性变化。除了参与影响和控制蛋白水解的蛋白种类之外， 这些细胞的表面 被重建以为迁移作准备， 并且在基底膜被降解之处隐藏结构被暴露。 在肿瘤的情况下， 产生 的血管的网络通常是紊乱的， 形成明显的扭结以及动静脉短路。血管发生的抑制被认为是 有前景的抗肿瘤治疗策略。伴随血管发生的转化也非常有希望用于诊断， 一个实例是恶性 病， 但是该观念在炎症和各种炎症相关疾病， 包括动脉粥样硬化中也显示了巨大前景， 早期 动脉粥样硬化病变的巨噬细胞是血管发生因子。
8、的潜在来源。 0006 WO 2003/006491 描述了基于肽的化合物， 其靶向于与血管发生有关的整合素受 体。国际申请 PCT/GB2004/001052 描述了适于用 18F 标记的生物活性载体的方法。但是， 还 需要其它基于肽的化合物， 所述化合物可用于诊断性成像技术诸如 PET。 0007 本文参考文献的讨论或引用不应被理解为承认这类参考文献对于本发明来说是 现有技术。 0008 发明详述 0009 本发明涉及新的基于肽的化合物， 及其用于利用 PET 的诊断性成像的用途。本文 讨论的新的基于 18F 肽的化合物显示出比已开发的任何相对成功的现有试剂高约 15的生 说 明 书 CN。
9、 101563108 B 3 2/5 页 4 物分布 ( 在肝和其他器官中结合较低 )。 0010 本发明的一个实施方案包括式 (1) 的化合物， 0011 0012 其中 X 是碳或氮。 0013 本发明的另一个实施方案需要式 2 的化合物 ： 0014 0015 其中 Y 是碳或氧， 并且 X 是氮或碳。 0016 PET 显像剂。式 (1) 和 (2) 的化合物按照肽合成的标准方法制备， 例如固相肽合 成， 如 Atherton， E. 和 Sheppard， R.C. 所述 ； Solid PhaseSynthesis ； IRL Press ： Oxford， 1989 中所述。通过。
10、由肽的胺官能团与活化的酸反应形成的稳定的酰胺键的形成将 氨氧基基团掺入式 (I) 的化合物， 并在肽合成期间或肽合成之后引入。 0017 本发明的另一个实施方案描述一种放射性药物组合物， 其包含有效量的式 1 或 2 的化合物以及一种或更多种药学上可接受的佐剂、 赋形剂或稀释剂。 0018 本发明的另一个实施方案描述了用于医药用途， 尤其是用于例如通过 PET 对与血 管发生有关的疾病或状况进行体内诊断或成像的式 1 或 2 的化合物。 0019 术语 “与血管发生有关的疾病和状况” 包括如下所述的那些疾病和状况。也可以 说 明 书 CN 101563108 B 4 3/5 页 5 参考 WO。
11、 98/47541。 0020 与血管发生有关的疾病和状况包括不同形式的癌和转移， 例如， 乳腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肺癌或卵巢癌。 0021 其它与血管发生有关的疾病和状况是炎症 ( 例如， 慢性炎症 )、 动脉粥样硬化、 类 风湿性关节炎和牙龈炎。 0022 与血管发生有关的另外一些疾病和状况是动静脉畸形 (alformations)、 星形细胞 瘤、 绒毛膜癌、 恶性胶质瘤、 神经胶质瘤、 血管瘤 ( 儿童血管瘤、 毛细血管瘤 )、 肝癌、 增生性 子宫内膜、 缺血性心肌、 子宫内膜异位、 卡波西肉瘤、 黄斑变性、 黑素瘤、 神经母细胞瘤、 闭塞 性外周动脉。
12、疾病、 骨关节炎、 银屑病、 视网膜病 ( 糖尿病视网膜病、 增殖性视网膜病 )、 硬皮 病、 精原细胞瘤和溃疡性结肠炎。 0023 本发明的另一个实施方案描述了式1或2的化合物在制备用于体内成像方法的放 射性药物中的用途。 0024 本发明的另一个实施方案显示了一种产生人体或动物体图像的方法， 包括给所述 身体施用权利要求 1 或 2 的化合物， 并利用 PET 产生已经分布有所述化合物的至少部分所 述身体的图像。 0025 本发明的另一个实施方案描述了一种监测用药物治疗人体或动物体的效果的方 法， 所述治疗用于抗击与癌症、 优选与血管发生相关的状况， 所述方法包括给所述身体施用 式1或2的。
13、化合物， 并检测细胞受体对所述化合物的摄取， 任选地但优选地在用所述药物治 疗之前、 期间和之后进行所述施用和检测。 实施例 0026 在下列实施例中进一步描述了本发明， 但所述实施例决不是为了限制本发明的范 围。 0027 本发明通过实施例说明， 其中使用了下列缩写。 0028 NMR ： 核磁共振 0029 TFA ： 三氟乙酸 0030 Boc ： 叔丁氧羰基 0031 通过 A( 购自 Bachem) 和合成 B 的副产物 ( 单烷基化的副产物 ) 之间的反应制备 新的基于 18F 肽的化合物的前体。参见下面的方案 1。 0032 方案 1 0033 说 明 书 CN 10156310。
14、8 B 5 4/5 页 6 0034 通过上文所述的前体 (3) 与 18F 表氟醇或与 1- 氟 -3- 氯 - 丙 -2- 醇反应制备本文 公开的新的基于 18F 肽的化合物 (4)( 其中 Z 是碳 )。参见下面的方案 2。 0035 方案 2 0036 0037 起始材料可以轻易获得并且是已知的这一事实有助于缩短开发时间并降低成 本。本发明还显示新的基于血管发生 18F 肽的化合物比其他化合物具有更好的生物学概况 说 明 书 CN 101563108 B 6 5/5 页 7 (profile)/ 性质。本文描述的新的基于 18F 肽的化合物显示比已开发的任何相对成功的现 有试剂高约 1。
15、5的生物分布 ( 在肝和其他器官中结合较低 )。 0038 通过 19F- 和 400 兆赫1H-NMR 波谱仪已经证实了室温下 3- 氯 -2- 羟基 -1-18 氟化 物的形成。如上文方案 2 所述， 利用环氧化物将 18F 氟化物引入有机分子的实验室测试在室 温下的水中进行， 产生 30相对量的有机氟化物靶分子。与利用甲苯磺酰基 ( 或类似的离 去基团诸如三氟甲磺酸酯(triflate)或甲磺酸酯)作为离去基团的 18F-标记相比， 获得的 这种量是有机氟化物靶分子的回收量的大约 2-3 倍。 0039 具体的实施方案， 参考文献的引用 0040 本发明的范围不受本文描述的具体实施方案的限制。实际上， 根据上述说明书和 附图本领域技术人员很清楚除了本文描述之外的对本发明的各种改变。 所有这类改变都被 预期落在所附权利要求的范围内。 0041 本文引用了各种出版物和专利申请， 其内容均全部通过援引并入。 说 明 书 CN 101563108 B 7 。