一种酒石酸美托洛尔缓释片及其制备方法.pdf

本发明提供了一种美托洛尔缓释片剂。所述美托洛尔缓释片剂由下列质量配比的成分组成：酒石酸美托洛尔100，阻滞剂60～80，填充剂20～40，润滑剂2～10，粘合剂50～90，薄膜包衣粉2.5～4。针对酒石酸美托洛尔易溶于水，导致生产中易黏冲的问题，本发明选用两步制粒方法，分别制成含药颗粒和空白颗粒，干燥后总混压片，克服了压片黏冲问题。另外，酒石酸美托洛尔吸湿性强，味苦，包衣层可提高稳定性，掩盖苦味。本发明制剂辅料成分简单，操作方便，制成的颗粒流动性好，抗黏性强，压片时不会造成黏冲，包衣层可提高药品稳定性，掩盖主药的苦味，且对片剂释放度无影响。本发明方法适于工业化生产，有较大的应用价值。

1.一种美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述美托洛尔缓释片剂由下列质量配比的成分组成：酒石酸美托洛尔100，阻滞剂60～80，填充剂20～40，润滑剂2～10，粘合剂50～90，薄膜包衣粉2.5～4。 2.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素K100LV、K100M、K4M、E50或SH4000中的一种或几种。 3.根据权利要求2所述的美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素K4M和E50以质量配比1:0.15～0.6组成。 4.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和淀粉中的一种或几种。 5.根据权利要求4所述的美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖。 6.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇或氢化植物油中的一种或几种。 7.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅以质量配比1:0.2～2组成。 8.一种美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述美托洛尔缓释片剂由下列质量配比的成分组成：酒石酸美托洛尔100，阻滞剂羟丙甲基纤维素K4M 45，阻滞剂羟丙甲基纤维素E50 25，填充剂乳糖30，润滑剂二氧化硅2，润滑剂硬脂酸镁4，80%乙醇66，30%乙醇22.7，薄膜包衣粉3.1。 9.制备如权利要求1所述一种酒石酸美托洛尔缓释片的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：（1）将酒石酸美托洛尔和一种阻滞剂混合均匀，加入60%-90%的乙醇溶液，优选为80%的乙醇溶液制备软材，过20目筛制成含药颗粒；（2）将填充剂和另外一种阻滞剂混合均匀，加入60%-90%的乙醇溶液，优选为80%的乙醇溶液制软材，过20目筛制成空白颗粒；（3）将含药颗粒和空白颗粒60±5℃热风循环烘箱干燥后过20目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀；（4）压片；（5）以胃溶型薄膜包衣预混剂作包衣液，包衣，即得酒石酸美托洛尔缓释片。 10.根据权利要求9所述的制备美托洛尔缓释片剂的方法，其特征在于，所述步骤（5）的包衣液为通过将胃溶型薄膜包衣粉加入到搅拌的30%乙醇溶液中，配制成胃溶型薄膜包衣粉固含量12%的混悬液。

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及缓释制剂，尤其涉及一种美托洛 尔缓释片剂及其制备方法。

背景技术

酒石酸美托洛尔，化学名称为1-异丙氨基-3-［对-（2-甲氧乙 基）苯氧基］-2-丙醇L(+)-酒石酸盐，是一种对心脏具有高度选择性 的β1受体阻滞剂，结构式如下：

酒石酸美托洛尔为选择性的β1阻滞剂，对心脏有较大的选择性作 用，用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹 层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等，近年来也用于 心力衰竭的治疗。研究表明，美托洛尔能有效治疗高血压，长期使用 能够显著降低心衰患者的死亡危险，是降压药的首选之一。目前，中 国用于临床的为美托洛尔普通片，其清除半衰期为3～4h，每天需服 药2次以上，并且酒石酸美托洛尔在水中溶解度很大，不利于药物持 续作用，因此，酒石酸美托洛尔药品制成缓释制剂，一天服药一次， 提高了药物生物利用度，对于长期甚至终生治疗的高血压类疾病，可 提高患者依从性，增强疗效。通常，药物的缓释剂型为片剂和胶囊 剂。而片剂相对于胶囊，一是片剂比较容易服用，不会造成吞咽困难； 二是片剂不需要囊壳，对反感胶囊囊壳的患者来说比较容易接受；三 是在制作成本上花费较少，因此，常会选择片剂。然而，由于酒石酸 美托洛尔在水中溶解度非常大，实测可达到1.5g/mL，传统的湿法制 粒中多数选用淀粉、糊精或淀粉糊精用纯化水溶解冲浆作为粘合剂， 在压片过程中易导致黏冲，严重影响生产。因而，如何选择合适的辅 料及制备，解决酒石酸美托洛尔生产过程中的黏冲问题等，是亟待解 决的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计颗 粒流动性好，抗黏性强，适于工业化生产的美托洛尔缓释片剂。

本发明提供了一种美托洛尔缓释片剂。所述美托洛尔缓释片剂由 下列质量配比的成分组成：

酒石酸美托洛尔100，阻滞剂60～80，填充剂20～40，润滑剂2～10， 粘合剂50～90，薄膜包衣粉2.5～4。

所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素（K100LV、K100M、K4M、E50 或SH4000）中的一种或几种，优选为羟丙甲纤维素K4M和E50以质量 配比1:0.15～0.6组成。

所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇或淀粉中的一种或几 种，优选为乳糖；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇或氢化 植物油中的一种或几种，优选为硬脂酸镁和二氧化硅以质量配比 1:0.2～2组成。

本发明美托洛尔缓释片剂由优选的下列质量配比的成分组成：

酒石酸美托洛尔 100 阻滞剂  羟丙甲基纤维素K4M 45 阻滞剂  羟丙甲基纤维素E50 25 填充剂  乳糖 30 润滑剂  二氧化硅 2 润滑剂  硬脂酸镁 4 80%乙醇 66 30%乙醇 22.7 薄膜包衣粉 3.1 。

本发明的另一目的是提供了上述一种酒石酸美托洛尔缓释片的 制备方法，该方法包括下列步骤：

（1）将酒石酸美托洛尔和一种阻滞剂混合均匀，加入60%-90% 的乙醇溶液，优选为80%的乙醇溶液制备软材，过20目筛制成含药颗 粒；

（2）将填充剂和另外一种阻滞剂混合均匀，加入60%-90%的乙 醇溶液，优选为80%的乙醇溶液制软材，过20目筛制成空白颗粒；

（3）将含药颗粒和空白颗粒60±5℃热风循环烘箱干燥后过20目 筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀；

（4）压片；

（5）以胃溶型薄膜包衣预混剂作包衣液，包衣，即得酒石酸美 托洛尔缓释片。

所述步骤（5）的包衣液为通过将市售的胃溶型薄膜包衣粉加入 到搅拌的30%乙醇溶液中，配制成胃溶型薄膜包衣粉固含量12%的混 悬液。

本发明选用羟丙甲纤维素作为阻滞剂，对于易溶于水的酒石酸美 托洛尔，是理想的缓释材料，但在压片时仍发生黏冲，为解决黏冲问 题，以高浓度乙醇溶液作为溶剂，分步制粒，这样，含药颗粒可以适 当减少溶剂，通过进一步干燥而有效地降低了颗粒湿度，解决了酒石 酸美托洛尔压片的黏冲问题。

本发明制得的片剂释放度好。在体外溶出度试验中，第一小时释 放25%～45%，第4小时释放40%～75%，第8小时释放75%以上，能够 稳定释放药物，符合中国药典标准。另外，酒石酸美托洛尔吸湿性强， 味苦，包衣层可提高药品稳定性，掩盖主药的苦味，且包衣层对片剂 释放度无丝毫影响。

本发明制成的颗粒流动性好，抗黏性强，压片时不会造成黏冲， 适于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例以举例的 方式给出，并不构成对本发明的限制。

实施例1

酒石酸美托洛尔 1000g 羟丙甲基纤维素K4M 500g 羟丙甲基纤维素E50 200g 乳糖 300g 二氧化硅 20g 硬脂酸镁 40g 80%乙醇 660g 30%乙醇 227g 薄膜包衣粉（胃溶型） 31g

制备：将酒石酸美托洛尔、羟丙甲纤维素E50，于KJZ-10快速搅拌 制粒机中，快速搅拌5分钟混合均匀，加入80%乙醇溶液220g快速 搅拌5分钟制软材；然后YK-160摇摆颗粒机20目筛制粒，作为含 药颗粒；将乳糖、羟丙甲纤维素K4M混合均匀，80%乙醇溶液440g， 同法制软材，制粒，作为空白颗粒；含药颗粒和空白颗粒分别在 CT-C-F热风循环烘箱中，60±5℃干燥7小时，过YK-160摇摆颗粒 机20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，ZP33旋转式压 片机，Φ8.5mm圆形凹冲压片，将购买自上海卡乐康包衣技术有限公 司的薄膜包衣粉（胃溶型），加入到搅拌的30%乙醇溶液中，配成薄 膜包衣粉（胃溶型）固含量12%的混悬液，继续搅拌45分钟，包衣 过程中不间断搅拌，包衣增重＞1.0%，共10000片。

检测结果：

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实施例2

酒石酸美托洛尔 1000g 羟丙甲基纤维素K4M 450g 羟丙甲基纤维素E50 250g 乳糖 300g 二氧化硅 20g 硬脂酸镁 40g 80%乙醇 660g 30%乙醇 227g 薄膜包衣粉（胃溶型） 31g

制备：将酒石酸美托洛尔、羟丙甲纤维素E50，于KJZ-10快速搅拌 制粒机中，快速搅拌5分钟混合均匀，加入80%乙醇溶液230g，快 速搅拌5分钟制软材；然后YK-160摇摆颗粒机20目筛制粒，作为 含药颗粒；将乳糖、羟丙甲纤维素K4M混合均匀，80%乙醇溶液430g， 同法制软材，制粒，作为空白颗粒；含药颗粒和空白颗粒分别在 CT-C-F热风循环烘箱中，60±5℃干燥7小时，过YK-160摇摆颗粒 机20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，ZP33旋转式压 片机，Φ8.5mm圆形凹冲压片，购买自上海卡乐康包衣技术有限公司 的薄膜包衣粉（胃溶型），加入到搅拌的30%乙醇溶液中，配成薄膜 包衣粉（胃溶型）固含量12%的混悬液，继续搅拌45分钟，包衣过 程中不间断搅拌，包衣增重＞1.0%，共10000片。

检测结果：

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实施例3

酒石酸美托洛尔 1000g 羟丙甲基纤维素K4M 550g 羟丙甲基纤维素E50 100g 乳糖 350g 二氧化硅 20g 硬脂酸镁 40g

80%乙醇 660g 30%乙醇 227g 薄膜包衣粉（胃溶型） 31g

制备：将酒石酸美托洛尔、羟丙甲纤维素E50，于KJZ-10快速搅拌 制粒机中，快速搅拌5分钟混合均匀，加入80%乙醇溶液200g快速 搅拌5分钟制软材；YK-160摇摆颗粒机20目筛制粒，作为含药颗粒； 将乳糖、羟丙甲纤维素K4M混合均匀，80%乙醇溶液460g，同法制 软材，制粒，作为空白颗粒；含药颗粒和空白颗粒分别在CT-C-F热 风循环烘箱中，60±5℃干燥7小时，过YK-160摇摆颗粒机20目筛 整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，ZP33旋转式压片机， Φ8.5mm圆形凹冲压片，购买自上海卡乐康包衣技术有限公司的薄膜 包衣粉（胃溶型），加入到搅拌的30%乙醇溶液中，配成薄膜包衣粉 （胃溶型）固含量12%的混悬液，继续搅拌45分钟，包衣过程中不 间断搅拌，包衣增重＞1.0%，，共10000片。

检测结果：

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实施例4

酒石酸美托洛尔 1000g

羟丙甲基纤维素K4M 500g 羟丙甲基纤维素E50 200g 乳糖 300g 二氧化硅 20g 硬脂酸镁 40g 80%乙醇 660g 30%乙醇 227g 薄膜包衣粉（胃溶型） 31g

制备：将酒石酸美托洛尔、羟丙甲纤维素K4M，于KJZ-10快速搅拌 制粒机中，快速搅拌5分钟混合均匀，加入80%乙醇溶液220g快速 搅拌5分钟制软材；YK-160摇摆颗粒机20目筛制粒，作为含药颗粒； 将乳糖、羟丙甲纤维素E50混合均匀，80%乙醇溶液440g同法制软 材，制粒，，作为空白颗粒；含药颗粒和空白颗粒分别在CT-C-F热 风循环烘箱中，60±5℃干燥7小时，过YK-160摇摆颗粒机20目筛 整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，ZP33旋转式压片机， Φ8.5mm圆形凹冲压片，购买自上海卡乐康包衣技术有限公司的薄膜 包衣粉（胃溶型），加入到搅拌的30%乙醇溶液中，配成薄膜包衣粉 （胃溶型）固含量12%的混悬液，继续搅拌45分钟，包衣过程中不 间断搅拌，包衣增重＞1.0%，共10000片。

检测结果：

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实施例5  体外释放度试验

溶出度方法：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC 第二法)，以900mL水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作， 分别在1小时、4小时、8小时取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液， 照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在 274nm的波长处分别测定吸光度；另取酒石酸美托洛尔对照品约 25.0mg，精密称定，置250mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀， 作为对照品溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释 放度。

各实施例测定结果见下表。

实施例 1小时释放度（%） 1小时释放度（%） 1小时释放度（%） 实施例1 29.05 64.21 90.36 实施例2 28.05 63.21 91.36 实施例3 29.45 63.21 90.06 实施例4 28.12 63.57 90.43

体外释放度试验中，第一小时释放25%～45%，第4小时释放40%～75%， 第8小时释放75%以上。