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1、(10)授权公告号 CN 103156811 B (45)授权公告日 2014.08.13 CN 103156811 B (21)申请号 201310007327.7 (22)申请日 2013.01.08 A61K 9/107(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/136(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/7056(2006.01) (73)专利权人 北京工业大学 地址 100124 北京市朝阳区平乐园 100 号 (72)发明人 胡利。
2、明 孙云 吴燕 (74)专利代理机构 北京思海天达知识产权代理 有限公司 11203 代理人 张燕慧 CN 101623266 A,2010.01.13, 全文 . CN 101812227 A,2010.08.25, 全文 . CN 102264351 A,2011.11.30, 全文 . (54) 发明名称 一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束 的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合 物载药胶束的制备方法。该方法是将两亲性聚 合物溶于二氯甲烷中形成聚合物溶液， 该两亲性 聚合物选自聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物、 聚天冬氨 酸-聚乳酸聚合物、 聚环氧乙烷-聚丙烯酸。
3、-聚苯 乙烯聚合物或聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物， 再将 pH 为 5.5 7.5 的钙离子溶液和水溶性药物加入 两亲性聚合物溶液中， 超声 3 分钟， 加入聚乙烯醇 超声 5 分钟， 得到包载钙离子的两亲性聚合物载 药胶束， 滴入pH值为8.59.5的磷酸盐溶液中， 孵育2060分钟， 得到具有磷酸钙壳的两亲性聚 合物载药胶束。本发明方法可用于多种两亲性聚 合物构建磷酸钙壳且操作简便， 耗时短。 由本发明 方法制备得到的胶束稳定性好， 具有 pH 敏感性且 无药物突释现象。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张晴 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华。
4、人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)授权公告号 CN 103156811 B CN 103156811 B 1/1 页 2 1. 一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 制备两亲性聚合物溶液 ： 将两亲性聚合物溶于二氯甲烷中形成聚合物溶液， 该两亲 性聚合物选自聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物、 聚天冬氨酸 - 聚乳酸聚合物、 聚环氧乙烷 - 聚丙烯 酸 - 聚苯乙烯聚合物或聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物 ； （2） 制备包载钙离子的两亲性聚合物载药胶束 ： 将 pH 为 5.5 7.5 的钙离子溶液和水 溶性。
5、药物加入两亲性聚合物溶液中， 超声 3 分钟形成初乳液， 然后加入聚乙烯醇乳化剂继 续超声乳化 5 分钟， 形成复乳液， 最后除去未包载的钙离子与水溶性药物， 得到包载钙离子 的两亲性聚合物载药胶束， 钙离子溶液中钙离子与两亲性聚合物的质量比为 1:10 50， 水 溶性药物为盐酸阿霉素、 米托蒽醌、 5- 氟尿嘧啶或克林霉素， 水溶性药物与两亲性聚合物的 质量比为 1:20 100 ； （3） 制备具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束 ： 将步骤 （2） 中得到的包载钙离子的 两亲性聚合物载药胶束滴入 pH 值为 8.5 9.5 的磷酸盐溶液中， 孵育 20 60 分钟后去除 上清液， 得到具。
6、有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束， 磷酸盐溶液中磷酸根与步骤 （2） 中钙 离子溶液中钙离子的摩尔浓度比为 1 5:1。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在于步骤 （2） 中钙离子溶液的 pH 值为 6.0 7.5。 3. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在于步骤 （3） 中磷酸盐溶液的 pH 值为 9.0。 4. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在于步骤 （3） 中胶束在磷酸盐溶液中的孵育时间为 30 分钟。 权 利 要 求 书 CN 103156811 B 2 1/5 页 3 一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种具有磷酸钙壳的两亲。
7、性聚合物载药胶束的制备方法。 背景技术 0002 两亲性聚合物由亲水和疏水两部分组成， 在水溶液中可以组装形成聚合物胶束。 该类聚合物在水溶液中胶束化形成的胶束在纳米尺寸范围内， 而且通过调整两亲性聚合 物的结构可以控制聚合物胶束的尺寸。聚合物胶束内核由疏水链段组成， 可以包裹疏水 性药物， 也可以通过形成 W/O/W 复乳的办法包载亲水性药物。该类胶束具有载药量高、 载 药范围广、 体内滞留时间长、 独特的体内分布以及增加药物的稳定性、 提高生物利用度和 降低毒副作用等特点， 有多种基于胶束载药系统的新型药物已经被批准进入临床试验阶 段 (R.A.Petros,et al.,Nat Rev 。
8、Drug Discov2010 ； Lee KS,et al.,Breast Cancer Res Treat2008） 。 0003 但载药胶束的稳定性以及药物突释 （8 小时内药物累计释放量超过 40%） 问题限制 了其临床广泛应用。Hong 等人以氨基化的单甲氧基聚乙二醇为大分子引发剂， 构建了一种 聚乙二醇 - 聚天冬氨酸 - 聚苯丙氨酸三嵌段聚合物 （H.J.Lee,et al.,Chem Commun2010） 。 该方法先将氨基化的单甲氧基聚乙二醇与 N- 羧基内酸酐化的天冬氨酸在无水无氧条件下 反应 24 小时后在乙醚中沉淀纯化， 然后将纯化后的产物与 N- 羧基内酸酐化的苯丙。
9、氨酸 在在无水无氧条件下继续反应 24 小时， 并通过乙醚沉淀纯化得到了聚乙二醇 - 聚天冬氨 酸 - 聚苯丙氨酸三嵌段聚合物。将该两亲性聚合物的 N N- 二甲基甲酰酰胺溶液滴入含有 药物的水溶液中， 可以自组装形成载药胶束， 由于该两亲性聚合物引入了聚天冬氨酸嵌段， 因而其形成的聚合物载药胶束可以吸附大量钙离子 （与聚天冬氨酸形成螯合物） ， 再将离心 纯化后得到的吸附钙离子的聚合物载药胶束在磷酸盐溶液中孵育 15 小时后纯化除去多余 钙离子， 得到具有无机磷酸钙壳的聚合物载药胶束。该方法存在的问题是 ：（1） 其所构建的 具有磷酸钙的聚合物载药胶束只能用于特定聚合物 （聚乙二醇 - 聚天。
10、冬氨酸 - 聚苯丙氨酸 聚合物） ， 不具有普适性 ；（2） 其两亲性聚合物的合成方法较为复杂， 仅聚合物的合成需要至 少 48 小时， 且无水无氧的合成条件难于控制， 还需要后续多步纯化步骤 ；（3） 该聚合物载药 胶束形成磷酸钙壳过程同样耗时较长 （孵育时间超过 15 小时） 。 发明内容 0004 为解决上述现有技术中存在的不足， 本发明提供了一种具有磷酸钙壳的两亲性聚 合物载药胶束的制备方法， 该方法可用于多种两亲性聚合物构建磷酸钙壳， 且操作简便、 耗 时较短， 所得的具有磷酸钙壳的胶束稳定性好， 具有 pH 敏感性且无药物突释现象。 0005 本发明所提供的一种具有磷酸钙壳的两亲性。
11、聚合物载药胶束的制备方法， 包括以 下步骤 ： 0006 （1） 制备两亲性聚合物溶液 ： 将两亲性聚合物溶于二氯甲烷中形成聚合物溶液， 该 两亲性聚合物选自聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物、 聚天冬氨酸 - 聚乳酸聚合物、 聚环氧乙烷 - 聚 说 明 书 CN 103156811 B 3 2/5 页 4 丙烯酸 - 聚苯乙烯聚合物或聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物 ； 0007 （2） 制备包载钙离子的两亲性聚合物载药胶束 ： 将 pH 为 5.5 7.5 的钙离子溶液 和水溶性药物加入两亲性聚合物溶液中， 超声 3 分钟形成初乳液。然后加入聚乙烯醇乳化 剂继续超声乳化 5 分钟， 形成复乳液， 最后。
12、除去未包载的钙离子与水溶性药物， 得到包载钙 离子的两亲性聚合物载药胶束， 钙离子溶液中钙离子与两亲性聚合物的质量比为 1:10 50， 水溶性药物为盐酸阿霉素、 米托蒽醌、 5- 氟尿嘧啶或克林霉素， 水溶性药物与两亲性聚 合物的质量比为 1:20 100 ； 0008 （3） 制备具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束 ： 将步骤 （2） 中得到的包载钙离 子的两亲性聚合物载药胶束滴入 pH 值为 8.5 9.5 的磷酸盐溶液中， 孵育 20 60 分钟后 去除上清液， 得到具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束， 磷酸盐溶液中磷酸根与步骤 （2） 中钙离子溶液中钙离子的摩尔浓度比为 1 5:1。。
13、 0009 上述步骤 （2） 中钙离子溶液的 pH 值优选 6.0 7.5。钙离子溶液为氯化钙溶液、 葡萄糖酸钙溶液或乳酸钙溶液。 0010 步骤 （3） 中磷酸盐水溶液的 pH 值优选 9.0， 胶束在磷酸盐溶液中的孵育时间优选 30 分钟， 胶束溶液滴入磷酸盐溶液中的速度为 20 30L/min。 0011 本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果 ： 0012 （1） 本发明方法可用于多种两亲性聚合物构建磷酸钙壳， 不需要引入钙离子螯合 嵌段 ； 0013 （2） 本发明方法操作简便， 反应条件易于控制 ； 0014 （3） 本发明方法耗时短， 制备胶束的全过程所需时间不超过 2 小时 。
14、； 0015 （4） 由本发明制备得到的具有磷酸钙壳的胶束稳定性好， 具有 pH 敏感性且无药物 突释现象， 有广泛的临床应用前景。 附图说明 0016 图 1 为由实施例 6 制备得到的包载有盐酸阿霉素的以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚 乳酸聚合物载药胶束的透射电镜图 ； 0017 图 2 为由实施例 6 制备得到的包载有盐酸阿霉素的以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚 乳酸聚合物载药胶束的动态光散射谱图 ； 0018 图 3 为由实施例 6 制备得到的包载有盐酸阿霉素的磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚乳 酸聚合物载药胶束和由对比例1制备得到的包载有盐酸阿霉素的聚乙二醇-聚乳酸聚合物 载药胶束在不同 p。
15、H 值下药物的累计释放率图。 具体实施方式 0019 实施例 1 0020 将 10mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物溶解在 1mL 二氯甲烷中， 超声下使其完 全溶解。称取氯化钙， 制备成 250mM 的氯化钙溶液 （pH6.0） 。用移液枪吸取 100L 氯化钙 溶液和 100L 米托蒽醌溶液 （5mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲烷溶液中， 溶液分层。 用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成初乳液。将初乳液 与3mL的2%(w/w)聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳化5分钟(超声1 说 明 书 CN 1031568。
16、11 B 4 3/5 页 5 秒， 间隔2秒)， 形成复乳液。 将复乳液滴加到10mL0.3%(w/w)的聚乙烯醇溶液中搅拌， 使其 分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物即 为包载钙离子和米托蒽醌的聚合物胶束。将离心后的上层清液倒出， 收集并分散沉淀物溶 液， 以 30L/min 速度滴入于 10mL 磷酸盐溶液中 （2.5mM， pH9.0） , 并搅拌孵育 30min 后离 心， 所得沉淀物即为包载米托蒽醌的以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物载药胶束。 0021 实施例 2 0022 将 10mg 两亲性聚乙二醇 - 聚苯。
17、丙酸聚合物溶解在 1mL 二氯甲烷中， 超声下使其完 全溶解。称取氯化钙， 制备成 50mM 的氯化钙溶液 （pH7.5） 。用移液枪吸取 100L 氯化钙溶 液和 100L5- 氟尿嘧啶溶液 （1mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲烷溶液中， 溶液分层。 用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成初乳液。将初乳液 与 3mL 的 2%(w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10mL0.3%(w/w) 的聚乙烯醇溶液中搅拌， 使 其分散均匀。旋。
18、蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物 即为包载钙离子和 5- 氟尿嘧啶的聚合物胶束。将离心后的上层清液倒出， 收集并分散沉淀 物溶液， 以 20L/min 速度滴入于 10mL 磷酸盐溶液中 （0.5mM， pH9.0） , 并搅拌孵育 60min 后离心， 所得沉淀物即为包载米托蒽醌的以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物载药 胶束。 0023 实施例 3 0024 将 10mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物溶解在 1mL 二氯甲烷中， 超声下使其完 全溶解。称取氯化钙， 制备成 100mM 的氯化钙溶液 （pH7.0） 。用移液枪吸。
19、取 100L 氯化钙 溶液和 100L 克林霉素溶液 （2mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲烷溶液中， 溶液分层。 用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成初乳液。将初乳液 与 3mL 的 2%(w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10mL0.3%(w/w) 的聚乙烯醇溶液中搅拌， 使 其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物 即为包载钙离子和克林霉素的聚合物胶束。将离心后的上层。
20、清液倒出， 收集并分散沉淀物 溶液， 以 25L/min 速度滴入于 10mL 磷酸盐溶液中 （1mM， pH9.0） , 并搅拌孵育 40min 后离 心， 所得沉淀物即为包载克林霉素的以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物载药胶束。 0025 实施例 4 0026 将 10mg 两亲性聚环氧乙烷 - 聚丙烯酸 - 聚苯乙烯聚合物溶解在 1mL 二氯甲烷中， 超声下使其完全溶解。称取氯化钙， 制备成 100mM 的氯化钙溶液 （pH7.0） 。用移液枪吸取 100L 氯化钙溶液和 100L 克林霉素溶液 （2mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲烷溶液 中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中。
21、进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成初 乳液。将初乳液与 3mL 的 2%(w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳 化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10mL0.3%(w/w) 的聚乙烯 醇溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和克林霉素的聚合物胶束。 将离心后的上层清液倒出， 收 集并分散沉淀物溶液， 以 25L/min 速度滴入于 10mL 磷酸盐溶液中 （1mM， pH9.0） , 并搅拌 孵育 。
22、40min 后离心， 所得沉淀物即为包载克林霉素的以磷酸钙为壳的聚环氧乙烷 - 聚丙烯 说 明 书 CN 103156811 B 5 4/5 页 6 酸 - 聚苯乙烯聚合物载药胶束。 0027 实施例 5 0028 将 10mg 两亲性聚天冬氨酸 - 聚乳酸聚合物溶解在 1mL 二氯甲烷中， 超声下使其完 全溶解。称取氯化钙， 用去离子水溶解， 制备成 100mM 的氯化钙溶液 （pH7.0） 。用移液枪吸 取 100L 氯化钙溶液和 100L 盐酸阿霉素溶液 （5mg/mL） 加入到聚合物的二氯甲烷溶液 中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 。
23、秒 )， 制备成初 乳液。将初乳液与 3mL 的 2%(w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳 化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10mL0.3%(w/w) 的聚乙烯 醇溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和盐酸阿霉素的聚合物胶束。 将离心后的上层清液倒出， 收集并分散沉淀物溶液， 以 25L/min 速度滴入于 10mL 磷酸盐溶液中 （1mM， pH9.0） , 并搅 拌孵育 30min 后离心， 所得沉淀物即为包载有盐酸阿霉素。
24、以磷酸钙为壳的聚天冬氨酸 - 聚 乳酸聚合物载药胶束。 0029 实施例 6 0030 将 10mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物溶解在 1mL 二氯甲烷中， 超声下使其完全 溶解。称取氯化钙， 用去离子水溶解， 制备成 100mM 的氯化钙溶液 （pH7.0） 。用移液枪吸取 100L 氯化钙溶液和 100L 盐酸阿霉素溶液 （5mg/mL） 加入到聚合物的二氯甲烷溶液中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 制备成初乳 液。将初乳液与 3mL 的 2%(w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳化 5 分钟 ( 。
25、超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10mL0.3%(w/w) 的聚乙烯醇 溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000rpm 下离心 10 分 钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和盐酸阿霉素的聚合物胶束。 将离心后的上层清液倒出， 收 集并分散沉淀物溶液， 以 25L/min 速度滴入于 10mL 磷酸盐溶液中 （1mM， pH9.0） , 并搅拌 孵育 30min 后离心， 所得沉淀物即为包载有盐酸阿霉素以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚乳酸 聚合物载药胶束。 0031 对比例 1 0032 将 10mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物。
26、溶解在 1mL 二氯甲烷中， 超声下使其完全 溶解。用移液枪吸取 100L 盐酸阿霉素溶液 （5mg/mL） 加入到聚合物的二氯甲烷溶液中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 制备成初乳 液。将初乳液与 3mL 的 2%(w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10mL0.3%(w/w) 的聚乙烯醇 溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000rpm 下离心 10 分 钟， 下层沉淀物即为不具有磷酸钙壳的。
27、包载有盐酸阿霉素的聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物载药 胶束。 0033 药物在胶束内累积释放率测定 ： 0034 体外模拟药物从胶束中释放过程可测得药物的体外释放曲线。 本实施例测定了实 施例 6 和对比例 1 所制备的胶束在酸性和中性溶液中盐酸阿霉素的体外释放曲线。具体方 法如下 ： 将 10mg 干燥的载药胶束分散在 3mL 去离子水中， 并将载药胶束水溶液置于透析袋 内 ( 截留分子量 3500Da)， 透析袋浸于 35mL 磷酸缓冲液 (PBS， pH 分别为 7.4 或 5.4)。整个 说 明 书 CN 103156811 B 6 5/5 页 7 系统在 37避光并以 110rpm 速度。
28、在振荡器上振动。在指定时间取 500L 透析袋外溶液， 并补充同样体积 PBS。计算不同 pH 值下， 不同载药胶束中 PTX 的累积释放速率 ( 计算公式 如下 )， 画出药物动力学曲线。 0035 0036 Er ： 药物累计释放量 ； Ve ： PBS 的置换体积 ,0.5mL ； V0： 释放介质总体积 ,30mL ； Ci： 第 i 次置换取样时释放液的浓度 ,mg/mL ； mdrug： 胶束所载药物总质量 ,mg ； n ： 置换 PBS 的次 数。重复实验三次， 测量结果取平均值。 0037 由实施例6和对比例1所制备的胶束在酸性和中性缓冲液中盐酸阿霉素的体外释 放曲线如图 3。
29、 所示。从图 3 中可以看出， 不具有磷酸钙壳的载药胶束 （对比例 1） 有明显的 突释现象 （D1-pH7.4 和 D1-pH5.4） ,1 天内药物累计释放率超过 40%， 最高达 60%。具有磷酸 钙壳的载药胶束 （实施例 6） 在中性缓冲液中释放缓慢 （S6-pH7.4） ， 8 天内盐酸阿霉素累计 释放率只有 15%， 显著降低了常规方法制备的载药所导致的药物突释问题。同时， 具有磷酸 钙壳的载药胶束在酸性缓冲液中快速释放 （S6-pH5.4） ， 2 天内药物累计释放率超过 55%， 具 有显著的 pH 敏感性。 0038 胶束的稳定性测试 ： 0039 测定了实施例 6 和对比例。
30、 1 所制备的胶束水溶液的粒径稳定性。将 10mg 干燥的 载药胶束分散在3mL去离子水中， 放置于4保存， 并分别于第0天和第30天用动态光散射 方法测定胶束水溶液粒径， 其测试结果见表 1。从表 1 中可以看出， 对比例 1 所制备的胶束 （样品 D1） 在第 30 天出现明显团聚现象， 粒径显著增大 （871.5nm） ， 均一性也较差 （0.814） ， 而实施例 6 所制备胶束 （样品 S6） 保持了明显的粒径稳定性和均一性。 0040 表 1 胶束稳定性测试结果 0041 说 明 书 CN 103156811 B 7 1/1 页 8 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 103156811 B 8 。