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1、(10)申请公布号 CN 103156811 A (43)申请公布日 2013.06.19 CN 103156811 A *CN103156811A* (21)申请号 201310007327.7 (22)申请日 2013.01.08 A61K 9/107(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/136(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/7056(2006.01) (71)申请人 北京工业大学 地址 100124 北京市朝阳区平乐园 10。
2、0 号 (72)发明人 胡利明 孙云 吴燕 (74)专利代理机构 北京思海天达知识产权代理 有限公司 11203 代理人 张燕慧 (54) 发明名称 一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束 的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合 物载药胶束的制备方法。该方法是将两亲性聚 合物溶于二氯甲烷中形成聚合物溶液， 该两亲性 聚合物选自聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物、 聚天冬氨 酸-聚乳酸聚合物、 聚环氧乙烷-聚丙烯酸-聚苯 乙烯聚合物或聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物， 再将 pH 为 5.5 7.5 的钙离子溶液和水溶性药物加入 两亲性聚合物溶液中， 超声 3 分钟， 加入聚乙烯。
3、醇 超声 5 分钟， 得到包载钙离子的两亲性聚合物载 药胶束， 滴入pH值为8.59.5的磷酸盐溶液中， 孵育2060分钟， 得到具有磷酸钙壳的两亲性聚 合物载药胶束。本发明方法可用于多种两亲性聚 合物构建磷酸钙壳且操作简便， 耗时短。 由本发明 方法制备得到的胶束稳定性好， 具有 pH 敏感性且 无药物突释现象。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103156811 A CN 103156811 A *CN103156811A* 。
4、1/1 页 2 1. 一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 制备两亲性聚合物溶液 ： 将两亲性聚合物溶于二氯甲烷中形成聚合物溶液， 该两亲 性聚合物选自聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物、 聚天冬氨酸 - 聚乳酸聚合物、 聚环氧乙烷 - 聚丙烯 酸 - 聚苯乙烯聚合物或聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物 ； （2） 制备包载钙离子的两亲性聚合物载药胶束 ： 将 pH 为 5.5 7.5 的钙离子溶液和水 溶性药物加入两亲性聚合物溶液中， 超声 3 分钟形成初乳液。然后加入聚乙烯醇乳化剂继 续超声乳化 5 分钟， 形成复乳液， 最后除去未包载的钙离子与水溶性药物， 得到。
5、包载钙离子 的两亲性聚合物载药胶束， 钙离子溶液中钙离子与两亲性聚合物的质量比为 1:10 50， 水 溶性药物为盐酸阿霉素、 米托蒽醌、 5- 氟尿嘧啶或克林霉素， 水溶性药物与两亲性聚合物的 质量比为 1:20 100 ； （3） 制备具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束 ： 将步骤 （2） 中得到的包载钙离子的 两亲性聚合物载药胶束滴入 pH 值为 8.5 9.5 的磷酸盐溶液中， 孵育 20 60 分钟后去除 上清液， 得到具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束， 磷酸盐溶液中磷酸根与步骤 （2） 中钙 离子溶液中钙离子的摩尔浓度比为 1 5:1。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在。
6、于步骤 （2） 中钙离子溶液的 pH 值为 6.0 7.5。 3. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在于步骤 （3） 中磷酸盐水溶液的 pH 值为 9.0。 4. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在于步骤 （3） 中胶束在磷酸盐溶液中的孵育时间为 30 分钟。 权 利 要 求 书 CN 103156811 A 2 1/5 页 3 一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法。 背景技术 0002 两亲性聚合物由亲水和疏水两部分组成， 在水溶液中可以组装形成聚合物胶束。 该类聚合物在水溶液中胶束化形成的胶束在。
7、纳米尺寸范围内， 而且通过调整两亲性聚合物 的结构可以控制聚合物胶束的尺寸。聚合物胶束内核由疏水链段组成， 可以包裹疏水性药 物， 也可以通过形成 W/O/W 复乳的办法包载亲水性药物。该类胶束具有载药量高、 载药范 围广、 体内滞留时间长、 独特的体内分布以及增加药物的稳定性、 提高生物利用度和降低 毒副作用等特点， 有多种基于胶束载药系统的新型药物已经被批准进入临床试验阶段 (R. A. Petros, et al., Nat Rev Drug Discov 2010 ； Lee KS, et al., Breast Cancer Res Treat 2008） 。 0003 但载药胶束的。
8、稳定性以及药物突释 （8 小时内药物累计释放量超过 40%） 问题限 制了其临床广泛应用。Hong 等人以氨基化的单甲氧基聚乙二醇为大分子引发剂， 构建了一 种聚乙二醇 - 聚天冬氨酸 - 聚苯丙氨酸三嵌段聚合物 （H. J. Lee, et al., Chem Commun 2010） 。该方法先将氨基化的单甲氧基聚乙二醇与 N- 羧基内酸酐化的天冬氨酸在无水无氧 条件下反应 24 小时后在乙醚中沉淀纯化， 然后将纯化后的产物与 N- 羧基内酸酐化的苯丙 氨酸在在无水无氧条件下继续反应24小时， 并通过乙醚沉淀纯化得到了聚乙二醇-聚天冬 氨酸-聚苯丙氨酸三嵌段聚合物。 将该两亲性聚合物的N 。
9、N-二甲基甲酰酰胺溶液滴入含有 药物的水溶液中， 可以自组装形成载药胶束， 由于该两亲性聚合物引入了聚天冬氨酸嵌段， 因而其形成的聚合物载药胶束可以吸附大量钙离子 （与聚天冬氨酸形成螯合物） ， 再将离心 纯化后得到的吸附钙离子的聚合物载药胶束在磷酸盐溶液中孵育 15 小时后纯化除去多余 钙离子， 得到具有无机磷酸钙壳的聚合物载药胶束。该方法存在的问题是 ：（1） 其所构建的 具有磷酸钙的聚合物载药胶束只能用于特定聚合物 （聚乙二醇 - 聚天冬氨酸 - 聚苯丙氨酸 聚合物） ， 不具有普适性 ；（2） 其两亲性聚合物的合成方法较为复杂， 仅聚合物的合成需要至 少 48 小时， 且无水无氧的合成。
10、条件难于控制， 还需要后续多步纯化步骤 ；（3） 该聚合物载药 胶束形成磷酸钙壳过程同样耗时较长 （孵育时间超过 15 小时） 。 发明内容 0004 为解决上述现有技术中存在的不足， 本发明提供了一种具有磷酸钙壳的两亲性聚 合物载药胶束的制备方法， 该方法可用于多种两亲性聚合物构建磷酸钙壳， 且操作简便、 耗 时较短， 所得的具有磷酸钙壳的胶束稳定性好， 具有 pH 敏感性且无药物突释现象。 0005 本发明所提供的一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法， 包括以 下步骤 ： 0006 （1） 制备两亲性聚合物溶液 ： 将两亲性聚合物溶于二氯甲烷中形成聚合物溶液， 该 两亲性聚合物。
11、选自聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物、 聚天冬氨酸 - 聚乳酸聚合物、 聚环氧乙烷 - 聚 说 明 书 CN 103156811 A 3 2/5 页 4 丙烯酸 - 聚苯乙烯聚合物或聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物 ； 0007 （2） 制备包载钙离子的两亲性聚合物载药胶束 ： 将 pH 为 5.5 7.5 的钙离子溶液 和水溶性药物加入两亲性聚合物溶液中， 超声 3 分钟形成初乳液。然后加入聚乙烯醇乳化 剂继续超声乳化 5 分钟， 形成复乳液， 最后除去未包载的钙离子与水溶性药物， 得到包载钙 离子的两亲性聚合物载药胶束， 钙离子溶液中钙离子与两亲性聚合物的质量比为 1:10 50， 水溶性药物为盐酸。
12、阿霉素、 米托蒽醌、 5- 氟尿嘧啶或克林霉素， 水溶性药物与两亲性聚 合物的质量比为 1:20 100 ； 0008 （3） 制备具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束 ： 将步骤 （2） 中得到的包载钙离 子的两亲性聚合物载药胶束滴入 pH 值为 8.5 9.5 的磷酸盐溶液中， 孵育 20 60 分钟后 去除上清液， 得到具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束， 磷酸盐溶液中磷酸根与步骤 （2） 中钙离子溶液中钙离子的摩尔浓度比为 1 5:1。 0009 上述步骤 （2） 中钙离子溶液的 pH 值优选 6.0 7.5。钙离子溶液为氯化钙溶液、 葡萄糖酸钙溶液或乳酸钙溶液。 0010 步骤 （3）。
13、 中磷酸盐水溶液的 pH 值优选 9.0， 胶束在磷酸盐溶液中的孵育时间优选 30 分钟， 胶束溶液滴入磷酸盐溶液中的速度为 20 30 L/min。 0011 本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果 ： 0012 （1） 本发明方法可用于多种两亲性聚合物构建磷酸钙壳， 不需要引入钙离子螯合 嵌段 ； 0013 （2） 本发明方法操作简便， 反应条件易于控制 ； 0014 （3） 本发明方法耗时短， 制备胶束的全过程所需时间不超过 2 小时 ； 0015 （4） 由本发明制备得到的具有磷酸钙壳的胶束稳定性好， 具有 pH 敏感性且无药物 突释现象， 有广泛的临床应用前景。 附图说明 0016。
14、 图 1 为由实施例 6 制备得到的包载有盐酸阿霉素的以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚 乳酸聚合物载药胶束的透射电镜图 ； 0017 图 2 为由实施例 6 制备得到的包载有盐酸阿霉素的以磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚 乳酸聚合物载药胶束的动态光散射谱图 ； 0018 图 3 为由实施例 6 制备得到的包载有盐酸阿霉素的磷酸钙为壳的聚乙二醇 - 聚乳 酸聚合物载药胶束和由对比例1制备得到的包载有盐酸阿霉素的聚乙二醇-聚乳酸聚合物 载药胶束在不同 pH 值下药物的累计释放率图。 具体实施方式 0019 实施例 1 0020 将 10 mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物溶解在 1 mL 二氯甲烷中。
15、， 超声下使其完 全溶解。称取氯化钙， 制备成 250 mM 的氯化钙溶液 （pH 6.0） 。用移液枪吸取 100 L 氯化 钙溶液和 100 L 米托蒽醌溶液 （5 mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲烷溶液中， 溶液 分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成初乳液。将 初乳液与 3 mL 的 2% (w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳化 5 分 说 明 书 CN 103156811 A 4 3/5 页 5 钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10 mL 0.3% (w/w。
16、) 的聚乙烯醇 溶液中搅拌， 使其分散 均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000 rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和米托蒽醌的聚合物胶束。 将离心后的上层清液倒出， 收 集并分散沉淀物溶液， 以 30 L/min 速度滴入于 10 mL 磷酸盐溶液中 （2.5 mM， pH 9.0） , 并搅拌孵育30 min后离心， 所得沉淀物即为包载米托蒽醌的以磷酸钙为壳的聚乙二醇-聚 乳酸聚合物载药胶束。 0021 实施例 2 0022 将 10 mg 两亲性聚乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物溶解在 1 mL 二氯甲烷中， 超声下使 其完全溶解。称取氯化钙， 制备成 50 。
17、mM 的氯化钙溶液 （pH 7.5） 。用移液枪吸取 100 L 氯化钙溶液和 100 L 5- 氟尿嘧啶溶液 （1 mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲烷溶液 中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成初乳 液。将初乳液与 3 mL 的 2% (w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳 化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10 mL 0.3% (w/w) 的聚 乙烯醇溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000 rpm 下离 心 1。
18、0 分钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和 5- 氟尿嘧啶的聚合物胶束。将离心后的上层清 液倒出， 收集并分散沉淀物溶液， 以 20 L/min 速度滴入于 10 mL 磷酸盐溶液中 （0.5 mM， pH 9.0） , 并搅拌孵育 60 min 后离心， 所得沉淀物即为包载米托蒽醌的以磷酸钙为壳的聚 乙二醇 - 聚苯丙酸聚合物载药胶束。 0023 实施例 3 0024 将 10 mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物溶解在 1 mL 二氯甲烷中， 超声下使其完 全溶解。称取氯化钙， 制备成 100 mM 的氯化钙溶液 （pH 7.0） 。用移液枪吸取 100 L 氯化 钙溶液和 100 L 克林。
19、霉素溶液 （2 mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲烷溶液中， 溶液 分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成初乳液。将 初乳液与 3 mL 的 2% (w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声乳化 5 分 钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10 mL 0.3% (w/w) 的聚乙烯醇溶 液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000 rpm 下离心 10 分 钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和克林霉素的聚合物胶束。 将离心后的上层清液倒出， 收集 并分散沉。
20、淀物溶液， 以 25 L/min 速度滴入于 10 mL 磷酸盐溶液中 （1 mM， pH 9.0） , 并搅 拌孵育40 min后离心， 所得沉淀物即为包载克林霉素的以磷酸钙为壳的聚乙二醇-聚乳酸 聚合物载药胶束。 0025 实施例 4 0026 将 10 mg 两亲性聚环氧乙烷 - 聚丙烯酸 - 聚苯乙烯聚合物溶解在 1 mL 二氯甲烷 中， 超声下使其完全溶解。 称取氯化钙， 制备成100 mM的氯化钙溶液 （pH 7.0） 。 用移液枪吸 取 100 L 氯化钙溶液和 100 L 克林霉素溶液 （2 mg/mL） 加入到两亲性聚合物的二氯甲 烷溶液中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行。
21、超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形 成初乳液。将初乳液与 3 mL 的 2% (w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续 超声乳化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10 mL 0.3% (w/w) 的聚乙烯醇溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000 rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和克林霉素的聚合物胶束。将离心后的上层清 说 明 书 CN 103156811 A 5 4/5 页 6 液倒出， 收集并分散沉淀物溶液， 以 25 L/min 速度滴入于 。
22、10 mL 磷酸盐溶液中 （1 mM， pH 9.0） , 并搅拌孵育 40 min 后离心， 所得沉淀物即为包载克林霉素的以磷酸钙为壳的聚环 氧乙烷 - 聚丙烯酸 - 聚苯乙烯聚合物载药胶束。 0027 实施例 5 0028 将 10 mg 两亲性聚天冬氨酸 - 聚乳酸聚合物溶解在 1 mL 二氯甲烷中， 超声下使其 完全溶解。 称取氯化钙， 用去离子水溶解， 制备成100 mM的氯化钙溶液 （pH 7.0） 。 用移液枪 吸取 100 L 氯化钙溶液和 100 L 盐酸阿霉素溶液 （5 mg/mL） 加入到聚合物的二氯甲烷 溶液中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 。
23、超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 制备 成初乳液。将初乳液与 3 mL 的 2% (w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续 超声乳化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10 mL 0.3% (w/w) 的聚乙烯醇溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000 rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和盐酸阿霉素的聚合物胶束。将离心后的上层 清液倒出， 收集并分散沉淀物溶液， 以 25 L/min 速度滴入于 10 mL 磷酸盐溶液中 （1 mM， pH 9.0） , 并搅拌孵育 30 mi。
24、n 后离心， 所得沉淀物即为包载有盐酸阿霉素以磷酸钙为壳的 聚天冬氨酸 - 聚乳酸聚合物载药胶束。 0029 实施例 6 0030 将 10 mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物溶解在 1 mL 二氯甲烷中， 超声下使其完 全溶解。称取氯化钙， 用去离子水溶解， 制备成 100 mM 的氯化钙溶液 （pH 7.0） 。用移液枪 吸取 100 L 氯化钙溶液和 100 L 盐酸阿霉素溶液 （5 mg/mL） 加入到聚合物的二氯甲烷 溶液中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 制备 成初乳液。将初乳液与 3 mL 的 2% (w/w) 聚。
25、乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续 超声乳化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10 mL 0.3% (w/w) 的聚乙烯醇溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000 rpm 下离心 10 分钟， 下层沉淀物即为包载钙离子和盐酸阿霉素的聚合物胶束。将离心后的上层 清液倒出， 收集并分散沉淀物溶液， 以 25 L/min 速度滴入于 10 mL 磷酸盐溶液中 （1 mM， pH 9.0） , 并搅拌孵育 30 min 后离心， 所得沉淀物即为包载有盐酸阿霉素以磷酸钙为壳的 聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物载药胶束。 。
26、0031 对比例 1 0032 将 10 mg 两亲性聚乙二醇 - 聚乳酸聚合物溶解在 1 mL 二氯甲烷中， 超声下使其完 全溶解。用移液枪吸取 100 L 盐酸阿霉素溶液 （5 mg/mL） 加入到聚合物的二氯甲烷溶液 中， 溶液分层。用超声细胞粉碎机中进行超声乳化 3 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 制备成初 乳液。将初乳液与 3 mL 的 2% (w/w) 聚乙烯醇溶液混合， 并用超声细胞粉碎机中继续超声 乳化 5 分钟 ( 超声 1 秒， 间隔 2 秒 )， 形成复乳液。将复乳液滴加到 10 mL 0.3% (w/w) 的聚 乙烯醇溶液中搅拌， 使其分散均匀。旋蒸去除二。
27、氯甲烷， 将制备好的溶液在 13000 rpm 下离 心10分钟， 下层沉淀物即为不具有磷酸钙壳的包载有盐酸阿霉素的聚乙二醇-聚乳酸聚合 物载药胶束。 0033 药物在胶束内累积释放率测定 ： 0034 体外模拟药物从胶束中释放过程可测得药物的体外释放曲线。 本实施例测定了实 施例6 和对比例1所制备的胶束在酸性和中性溶液中盐酸阿霉素的体外释放曲线。 具体方 说 明 书 CN 103156811 A 6 5/5 页 7 法如下 ： 将 10 mg 干燥的载药胶束分散在 3 mL 去离子水中， 并将载药胶束水溶液置于透析 袋内(截留分子量3500 Da)， 透析袋浸于35 mL磷酸缓冲液(PBS。
28、， pH 分别为7.4或5.4)。 整个系统在 37避光并以 110 rpm 速度在振荡器上振动。在指定时间取 500L 透析袋外 溶液， 并补充同样体积 PBS。计算不同 pH 值下， 不同载药胶束中 PTX 的累积释放速率 ( 计算 公式如下 )， 画出药物动力学曲线。 0035 0036 Er ： 药物累计释放量 ； Ve ： PBS 的置换体积 , 0.5mL ； V0： 释放介质总体积 , 30mL ； Ci： 第i次置换取样时释放液的浓度, mg/mL ； m drug： 胶束所载药物总质量, mg ； n ： 置换PBS 的次数。重复实验三次， 测量结果取平均值。 0037 由实。
29、施例6和对比例1所制备的胶束在酸性和中性缓冲液中盐酸阿霉素的体外释 放曲线如图 3 所示。从图 3 中可以看出， 不具有磷酸钙壳的载药胶束 （对比例 1） 有明显的 突释现象 （D1-pH7.4 和 D1-pH5.4） ,1 天内药物累计释放率超过 40%， 最高达 60%。具有磷酸 钙壳的载药胶束 （实施例 6） 在中性缓冲液中释放缓慢 （S6-pH7.4） ， 8 天内盐酸阿霉素累计 释放率只有 15%， 显著降低了常规方法制备的载药所导致的药物突释问题。同时， 具有磷酸 钙壳的载药胶束在酸性缓冲液中快速释放 （S6-pH5.4） ， 2 天内药物累计释放率超过 55%， 具 有显著的 p。
30、H 敏感性。 0038 胶束的稳定性测试 ： 0039 测定了实施例 6 和对比例 1 所制备的胶束水溶液的粒径稳定性。将 10 mg 干燥的 载药胶束分散在 3 mL 去离子水中， 放置于 4保存， 并分别于第 0 天和第 30 天用动态光散 射方法测定胶束水溶液粒径， 其测试结果见表1。 从表1中可以看出， 对比例1所制备的胶束 （样品 D1） 在第 30 天出现明显团聚现象， 粒径显著增大 （871.5nm） ， 均一性也较差 （0.814） ， 而实施例 6 所制备胶束 （样品 S6） 保持了明显的粒径稳定性和均一性。 0040 表 1 胶束稳定性测试结果 0041 说 明 书 CN 103156811 A 7 1/1 页 8 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 103156811 A 8 。