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1、(10)申请公布号 CN 103110587 A (43)申请公布日 2013.05.22 CN 103110587 A *CN103110587A* (21)申请号 201310053457.4 (22)申请日 2013.02.19 A61K 9/14(2006.01) A61K 31/592(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 3/02(2006.01) (71)申请人 青岛正大海尔制药有限公司 地址 266103 山东省青岛市海尔路 1 号 (72)发明人 王明刚 陈阳生 任莉 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识。
2、产权代理 有限公司 11340 代理人 陈新胜 (54) 发明名称 阿法骨化醇干混悬剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种阿法骨化醇干混悬剂及其 制备方法。所述阿法骨化醇干混悬剂包括 ： 阿法 骨化醇 40-100 份 ； 填充剂 600-2200 份 ； 矫味剂 50-200份 ； 助悬剂40-100份 ； 絮凝剂10-40份。 本 发明阿法骨化醇干混悬剂颗粒分布均匀， 稳定性 好， 在胃肠的分布面积大， 吸收快， 生物利用度高， 药物起效快， 药效优于阿法骨化醇预混剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明。
3、专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103110587 A CN 103110587 A *CN103110587A* 1/1 页 2 1. 一种干混悬剂， 包括 ： 阿法骨化醇、 填充剂、 矫味剂、 助悬剂和絮凝剂。 2. 如权利要求 1 所述的干混悬剂， 其中成分及含量重量配比如下 ： 阿法骨化醇 ： 50-100 份 ； 填充剂 ： 700-2000 份 ； 矫味剂 ： 50-200 份 ； 助悬剂 ： 50-100 份 ； 絮凝剂 ： 10-50 份。 3. 如权利要求 2 所述的干混悬剂， 其中成分及含量重量配比如下 ： 阿法骨化醇 ： 50 份 ； 填充。
4、剂 ： 700 份 ； 矫味剂 ： 50 份 ； 助悬剂 ： 50 份 ； 絮凝剂 ： 10 份。 4. 如权利要求 2 或 3 所述的干混悬剂， 其中填充剂选自甘露醇、 微晶纤维素和乳糖 ； 矫 味剂选自阿斯巴甜和甜菊糖 ； 助悬剂选自选自甲基纤维素、 羧丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维 素、 海藻酸钠、 琼脂、 淀粉浆、 聚维酮或葡聚糖中的任意一种或多种 ； 絮凝剂选自无水磷酸氢 二钠。 5.如权利要求2或3所述的干混悬剂， 其中助悬剂为甲基纤维素和葡聚糖的组合物， 二 者重量比例为 2:1。 权 利 要 求 书 CN 103110587 A 2 1/6 页 3 阿法骨化醇干混悬剂及其制备方法。
5、 技术领域 0001 本发明涉及一种干混悬剂， 尤其涉及一种阿法骨化醇干混悬剂及其制备方法， 属 于阿法骨化醇制剂领域。 背景技术 0002 干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物， 临用时加水振摇即可 分散成混悬液供口服的液体制剂。 干混悬剂属于混悬剂， 加水分散后， 应符合混悬剂的质量 要求， 混悬液中的微粒应均匀分散， 不应迅速下称， 沉降后不应结成饼块， 经振摇后应迅速 再分散。 理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳定性 （主要取决于主药的性质） 外， 还应 （1） 沉降缓慢， 沉降后轻轻振摇能再分散 ；（2） 混悬微粒的大小在长期贮存中应保持不变 （3） 容 易倾倒。上述为。
6、混悬剂的物理稳定性。干混悬剂既有固体制剂 （颗粒） 的特点， 如方便携 带， 运输方便， 稳定性好等， 又有液体制剂的优势 （方便服用， 适合于吞咽有困难的患者， 如 儿童、 老人） 。 0003 阿法骨化醇为褐藻酸钠水解、 酯化而成的聚甘露糖醛酸丙酯的硫酸钠盐， 属于降 血脂、 抗血栓的海洋药物， 用于治疗高脂血症。 0004 现有的阿法骨化醇口服制剂存在崩解溶出效果差、 生物利用度低的缺陷， 影响其 在临床上的治疗效果， 有待改进。 发明内容 0005 本发明为了解决现有阿法骨化醇水溶性差、 生物利用度低的缺点， 发明了阿法骨 化醇干混悬剂。 0006 本发明阿法骨化醇干混悬剂的成分及含量。
7、重量配比如下 ： 0007 阿法骨化醇 ： 40-100 份 ； 0008 填充剂 ： 600-2200 份 ； 0009 矫味剂 ： 50-200 份 ； 0010 助悬剂 ： 40-100 份 ； 0011 絮凝剂 ： 10-40 份。 0012 优选的， 各成分的含量重量配比如下 ： 0013 阿法骨化醇 ： 50 份 ； 0014 填充剂 ： 700 份 ； 0015 矫味剂 ： 50 份 ； 0016 助悬剂 ： 50 份 ； 0017 絮凝剂 ： 10 份。 0018 所述填充剂选自甘露醇、 微晶纤维素或乳糖 ； 所述矫味剂选自阿斯巴甜和甜菊糖 ； 所述助悬剂选自甲基纤维素、 羧丙。
8、基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 海藻酸钠、 琼脂、 淀粉浆、 聚维酮或葡聚糖中的任意一种或多种 ； 絮凝剂选自无水磷酸氢二钠。 说 明 书 CN 103110587 A 3 2/6 页 4 0019 申请人意外地发现选用甲基纤维素和葡聚糖的组合物为助悬剂， 且二者重量比例 为 2:1 时， 制备得到的干混悬剂沉降体积比大， 再分散性特别好。 0020 所述阿法骨化醇干混悬剂的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 0021 (1) 称取处方量的阿法骨化醇过 80-120 目筛 ； 0022 (2) 分别称取处方量的填充剂、 矫味剂、 助悬剂和絮凝剂， 分别过 80-120 目筛后， 等量递增混。
9、合均匀 ； 0023 (3) 将步骤 (1) 和 (2) 等量递增混合均匀得混粉， 过 30-40 目筛 ； 0024 (5) 中间检测合格后， 分装即可得成品。 0025 与现有技术相比， 本发明具有如下有益效果 ： 0026 (1) 本发明阿法骨化醇干混悬剂颗粒分布均匀， 稳定性好， 在胃肠的分布面积大， 吸收快， 生物利用度高， 药物起效快， 药效优于阿法骨化醇预混剂。 0027 (2) 与现有技术相比， 本发明涉及的干混悬剂虽为固体制剂， 但临用前加水即可成 为液体制剂， 易混合均匀且省时省力， 解决了阿法骨化醇不能饮水给药的使用限制问题 0028 (3) 本发明涉及的阿法骨化醇干混悬。
10、剂， 制备工艺简单， 易于保存， 有效期长， 不易 变质且容易掌握剂量， 适合多种规模的公司生产。 具体实施方式 0029 以下结合实施例来进一步解释本发明， 但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。 0030 实施例 1 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0031 阿法骨化醇 50g 0032 甘露醇 700g 0033 阿斯巴甜 50g 0034 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 2:1） 50g 0035 无水磷酸氢二钠 10g 0036 制备方法如下 ： 0037 (1) 精密称取处方量的阿法骨化醇过 80 目筛 ； 0038 (2) 分别精密称取处方量的甘露醇、 阿斯巴甜、 甲基纤维素、 。
11、葡聚糖、 无水磷酸氢二 钠， 分别过 80 目筛后， 等量递增混合均匀 ； 0039 (3) 将步骤 (1) 和 (2) 等量递增混合均匀得混粉， 过 40 目筛 ； 0040 (5) 中间检测合格后， 分装即可得成品。 0041 实施例 2 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0042 阿法骨化醇 50g 0043 甘露醇 700g 0044 阿斯巴甜 50g 0045 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 1:1） 50g 0046 无水磷酸氢二钠 10g 0047 制备方法同实施例 1。 0048 实施例 3 阿法骨化醇干混悬剂的制备 说 明 书 CN 103110587 A 4 3/6 页 5 0。
12、049 阿法骨化醇 50g 0050 甘露醇 700g 0051 阿斯巴甜 50g 0052 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 3:1） 50g 0053 无水磷酸氢二钠 10g 0054 制备方法同实施例 1。 0055 实施例 4 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0056 阿法骨化醇 50g 0057 甘露醇 700g 0058 阿斯巴甜 50g 0059 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 4:1） 50g 0060 无水磷酸氢二钠 10g 0061 制备方法同实施例 1。 0062 实施例 5 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0063 阿法骨化醇 50g 0064 甘露醇 700g 0065 阿。
13、斯巴甜 50g 0066 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 5:1） 50g 0067 无水磷酸氢二钠 10g 0068 制备方法同实施例 1。 0069 实施例 6 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0070 阿法骨化醇 50g 0071 甘露醇 700g 0072 阿斯巴甜 50g 0073 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 1:2） 50g 0074 无水磷酸氢二钠 10g 0075 制备方法同实施例 1。 0076 实施例 7 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0077 阿法骨化醇 50g 0078 甘露醇 700g 0079 阿斯巴甜 50g 0080 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 1:3。
14、） 50g 0081 无水磷酸氢二钠 10g 0082 制备方法同实施例 1。 0083 实施例 8 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0084 阿法骨化醇 50g 0085 甘露醇 700g 0086 阿斯巴甜 50g 0087 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 1:4） 50g 说 明 书 CN 103110587 A 5 4/6 页 6 0088 无水磷酸氢二钠 10g 0089 制备方法同实施例 1。 0090 实施例 9 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0091 阿法骨化醇 50g 0092 甘露醇 700g 0093 阿斯巴甜 50g 0094 甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 1:5） 5。
15、0g 0095 无水磷酸氢二钠 10g 0096 制备方法同实施例 1。 0097 实施例 10 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0098 阿法骨化醇 50g 0099 甘露醇 700g 0100 阿斯巴甜 50g 0101 甲基纤维素 ： 海藻酸钠 （重量比为 2:1） 50g 0102 无水磷酸氢二钠 10g 0103 制备方法同实施例 1。 0104 实施例 11 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0105 阿法骨化醇 50g 0106 甘露醇 700g 0107 阿斯巴甜 50g 0108 甲基纤维素 ： 淀粉浆 （重量比为 2:1） 50g 0109 无水磷酸氢二钠 10g 0110 制备方法同实。
16、施例 1。 0111 实施例 12 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0112 阿法骨化醇 50g 0113 甘露醇 700g 0114 阿斯巴甜 50g 0115 甲基纤维素 ： 聚维酮 （重量比为 2:1） 50g 0116 无水磷酸氢二钠 10g 0117 制备方法同实施例 1。 0118 实施例 13 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0119 阿法骨化醇 50g 0120 甘露醇 700g 0121 阿斯巴甜 50g 0122 甲基纤维素 ： 琼脂 （重量比为 2:1） 50g 0123 无水磷酸氢二钠 10g 0124 制备方法同实施例 1。 0125 实施例 14 阿法骨化醇干混悬剂的制备 01。
17、26 阿法骨化醇 50g 说 明 书 CN 103110587 A 6 5/6 页 7 0127 甘露醇 700g 0128 阿斯巴甜 50g 0129 羧丙基甲基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 2:1） 50g 0130 无水磷酸氢二钠 10g 0131 制备方法同实施例 1。 0132 实施例 15 阿法骨化醇干混悬剂的制备 0133 阿法骨化醇 50g 0134 甘露醇 700g 0135 阿斯巴甜 50g 0136 羟丙基纤维素 ： 葡聚糖 （重量比为 2:1） 50g 0137 无水磷酸氢二钠 10g 0138 制备方法同实施例 1。 0139 实施例 16 阿法骨化醇干混悬剂的制备。
18、 0140 阿法骨化醇 50g 0141 甘露醇 700g 0142 阿斯巴甜 50g 0143 海藻酸钠 ： 葡聚糖 （重量比为 2:1） 50g 0144 无水磷酸氢二钠 10g 0145 制备方法同实施例 1。 0146 试验例 1 干混悬剂沉降性能和混悬性能试验 0147 根据 中华人民共和国药典 2005 年版一部有关干混悬剂沉降体积比的规定进行 试验， 结果见表 1。 0148 按照中国药典 （2000 版） 关于干混悬剂的质量评价方法测定本发明苷糖酯干混悬 剂的混悬性能。结果见表 1。 0149 表 1 0150 沉降体积比再分散性 实施例 10.98非常好 实施例 20.90一。
19、般 实施例 30.91一般 实施例 40.91一般 实施例 50.90较差 实施例 60.91一般 实施例 70.90较差 说 明 书 CN 103110587 A 7 6/6 页 8 实施例 80.90一般 实施例 90.90较差 实施例 100.91较差 实施例 110.91一般 实施例 120.91一般 实施例 130.90较差 实施例 140.90一般 实施例 150.90一般 实施例 160.90较差 0151 0152 中华人民共和国药典 2005 年版一部附录 13 内服干混悬剂项下的有关规定， 重 量差异 10， 干燥失重 2， 判定干混悬剂是否合格的主要指标为沉降体积比不小于 0.90， 故本品符合规定。 0153 由表 1 数据可见， 本发明苷糖酯干混悬剂沉降体积比均大于 0.9， 符合药典规定。 且选用甲基纤维素 ： 聚维酮 （重量比为 2:1） 的组合物为助悬剂的实施例 1 的再分散性明显 好于其它实施例。 说 明 书 CN 103110587 A 8 。