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1、(10)申请公布号 CN 103432049 A (43)申请公布日 2013.12.11 CN 103432049 A *CN103432049A* (21)申请号 201310417867.2 (22)申请日 2013.09.15 A61K 8/97(2006.01) A61K 8/63(2006.01) A61K 8/49(2006.01) A61K 36/16(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61Q 15/00(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61K 31/53(2006.01) (71)申请人 王青 地址 210000 江苏省南。
2、京市栖霞区石油三村 72 幢 151 室 (72)发明人 雷红 王青 (54) 发明名称 一种具有除臭作用的组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种具有除臭作用的组合物。该 组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末， 和由从 银杏叶中提取的银杏黄酮粉末按质量比 1 ： 1-10 ： 1-100 混合均匀组成 ； 所述乌洛托品粉末中的乌 洛托品含量大于 98% ； 所述甘草次酸粉末中的甘 草次酸含量大于 98% ； 所述银杏黄酮粉末中的银 杏黄酮含量大于 20%。该组合物可与化妆制剂或 药物的赋形剂混合制成皮肤外用制剂， 如膏霜乳 液、 凝胶、 贴膜、 皮下注射剂等。 药理学研究表明本 发明可抑制大汗。
3、腺细胞的增殖， 对大汗腺细胞具 有明显的破坏作用 ； 可协同增强生理活性， 更好 地提高各自的功能。 临床试用表明， 本发明对臭汗 症具有显著的治疗作用， 有效率达 100%， 使用安 全无副作用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103432049 A CN 103432049 A *CN103432049A* 1/1 页 2 1. 一种具有除臭作用的组合物， 其特征在于 ： 由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末， 和由从 银杏叶中提取的银杏黄酮粉末按质量比。
4、 1 ： 1-10 ： 1-100 混合均匀组成 ； 所述乌洛托品粉末中的乌洛托品含量大于 98% ； 所述甘草次酸粉末中的甘草次酸含量大于 98% ； 所述银杏黄酮粉末中的银杏黄酮含量大于 20%。 2. 根据权利要求 1 所述的一种具有除臭作用的组合物， 其特征在于 ： 所述乌洛托品粉 末、 甘草次酸粉末， 和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末按质量比 1 ： 2 ： 20 混合均匀组成。 3. 根据权利要求 1 所述的一种具有除臭作用的组合物， 可与化妆制剂或药物的赋形剂 混合制成皮肤外用制剂。 权 利 要 求 书 CN 103432049 A 2 1/7 页 3 一种具有除臭作用的组合物 技。
5、术领域 0001 本发明属于除臭类化妆品和生物医药领域， 具体涉及用于除臭的外用化妆品或药 品， 即一种乌洛托品、 甘草次酸与天然来源的银杏黄酮组合物， 具有除臭的功能。 背景技术 0002 体臭尤其是腋臭， 是一种常见的遗传性皮肤代谢性疾病。汗臭的主要原因是大汗 腺排泄的汗液中过度分泌的有机物质， 如蛋白质、 脂质等成分， 受到皮肤表面细菌的分解， 产生不饱和脂肪酸及小分子氨氮化合物等代谢产物而产生难闻的臭味。 臭汗症始发于青春 期， 青壮年期较为严重， 使患者在社会生活中受到生理和心理的双重压力， 所以彻底有效的 治疗是非常必要的。 目前临床上治疗体臭症的方法很多， 有保守疗法和手术方法，。
6、 保守疗法 存在疗效维持时间短， 易复发， 部分患者停药后反弹更严重 ； 还会出现多种不良反应。手术 方法去除部分腋部皮肤组织会给患者带来创伤和痛苦， 术后仍有一定的复发率， 并不为大 多数患者所接受。 0003 为了减轻腋臭症和体臭症人群生理与心理的痛苦， 市场需要研制开发一种作用机 理独特、 疗效高且副作用少的新型除臭用组合物外用制剂。 乌洛托品为化学药品原料， 为抑 汗剂， 具有止汗的作用 ； 甘草次酸具有抗过敏、 稳定细胞膜的作用 ； 银杏黄酮为天然来源的 物质， 三者组合， 中西合璧， 在除臭作用机理方面可发挥协同互补的作用。 乌洛托品、 甘草次 酸与银杏黄酮组合， 具有协同增强药理。
7、活性的优势， 可更好地提高各自的功能， 产生了预料 不到的技术效果。 臭汗症患者众多， 开发此类除臭外用制剂产品具有良好的临床应用前景， 对患者是十分有益和必要的。未见乌洛托品、 甘草次酸与银杏黄酮配伍用于除臭用途的报 道。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种具有除臭作用的组合物， 可与用于化妆制剂或药物的赋 形剂混合制成皮肤外用制剂， 它具有除臭的功能， 具有疗效显著、 使用安全的特点。 0005 本发明对乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末， 和银杏叶进行提取得到银杏黄酮粉末， 按 质量比 1 ： 1-10 ： 1-100 混合均匀得到具有除臭作用的组合物。最佳的质量比为 1 ： 2 ： 。
8、20。乌 洛托品粉末中的乌洛托品含量大于 98% ； 甘草次酸粉末中的甘草次酸含量大于 98% ； 银杏黄 酮粉末中的银杏黄酮含量大于20%。 该组合物可以按公知的工艺加工成皮肤外用制剂， 如膏 霜乳液、 凝胶、 贴膜、 皮下注射剂等。 0006 本发明配方中的乌洛托品和甘草次酸， 其原料和制剂已被中国、 美国、 英国等多国 药典所收载。 乌洛托品外用制剂作为抑汗剂， 甘草次酸外用制剂作为抗过敏剂， 已临床应用 多年， 安全有效。银杏黄酮具有抑制大汗腺细胞增殖和分泌、 破坏大汗腺细胞的作用。 0007 本发明的有益效果是， 药理学试验研究表明， 本发明外用制剂对汗腺具有明显的 抑制作用 ； 可。
9、抑制大汗腺细胞的增殖， 对大汗腺细胞具有明显的破坏作用 ； 更为重要的是， 乌洛托品、 甘草次酸和银杏黄酮三者组合可协同增强生理活性， 更好地提高各自的功能， 产 说 明 书 CN 103432049 A 3 2/7 页 4 生了预料不到的技术效果。 局部刺激性实验安全性评价研究表明本发明安全， 无皮肤刺激、 过敏等不良反应， 应用安全。临床试用结果表明， 本发明对臭汗症具有显著的治疗作用， 部 分达到根治效果， 有效率达 100%， 使用安全无副作用。 具体实施方式 0008 下面结合实施例， 对本发明作进一步地描述。 0009 实施例 1 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草。
10、次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 2 ： 20 混合均匀组成。 0010 乌洛托品粉末为符合 中国药典 二部质量标准的乌洛托品原料药， 含量 99.25%。 0011 甘草次酸粉末为符合 中国药典 二部质量标准的甘草次酸原料药， 含量 99.17%。 0012 银杏黄酮粉末提取工艺如下 ： 将银杏叶粉碎， 用 70% 乙醇加热回流提取， 合并提取 液， 回收乙醇并浓缩至适量， 加在已处理好的 AB-8 大孔吸附树脂上， 依次用水及不同浓度 的乙醇洗脱， 收集相应的洗脱液， 浓缩成浸膏， 真空干燥， 称重， 得银杏黄酮粉末， 并测定银 杏黄酮的含量 （mg。
11、/g） 。本品性状为 ： 浅棕黄色粉末， 无臭， 味微苦， 有吸湿性， 溶于醇， 不溶 于水。 0013 银杏黄酮粉末含量测定 ： 采用 HPLC 法进行测定。根据标样的保留时间进行定性， 用外标法计算银杏黄酮的含量。本品银杏黄酮含量为 341.27mg/g。 0014 银杏黄酮粉末提取工艺和含量测定方法为公知公用的方法。 0015 酊剂的制备， 按公知公用的酊剂制备工艺方法制备酊剂。每毫升含乌洛托品 + 甘 草次酸 + 银杏黄酮为 1mg+2mg+20mg。 0016 实施例 2 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量。
12、比 1 ： 1 ： 1 混合均匀组成。 0017 霜剂的制备， 按公知公用的霜剂制备工艺方法制备霜剂。每克含乌洛托品 + 甘草 次酸 + 银杏黄酮为 10mg+10mg+10mg。 0018 其它同实施例 1。 0019 实施例 3 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 10 ： 100 混合均匀组成。 0020 酊剂的制备， 按公知公用的酊剂制备工艺方法制备酊剂。每毫升含乌洛托品 + 甘 草次酸 + 银杏黄酮为 1mg+10mg+100mg。 0021 其它同实施例 1。 0022 实施例 4 ： 一种具有。
13、除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 5 ： 50 混合均匀组成。 0023 霜剂的制备， 按公知公用的霜剂制备工艺方法制备霜剂。每克含乌洛托品 + 甘草 次酸 + 银杏黄酮为 2mg+10mg+100mg。 0024 其它同实施例 1。 说 明 书 CN 103432049 A 4 3/7 页 5 0025 实施例 5 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 2 ： 10 混合均匀组成。 0026 乳液剂的制备， 按公知公用的乳液剂制备。
14、工艺方法制备乳液。每毫升含乌洛托品 + 甘草次酸 + 银杏黄酮为 1mg+2mg+10mg。 0027 其它同实施例 1。 0028 实施例 6 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 1 ： 20 混合均匀组成。 0029 乳液剂的制备， 按公知公用的乳液剂制备工艺方法制备乳液。每毫升含乌洛托品 + 甘草次酸 + 银杏黄酮为 5mg+5mg+100mg。 0030 其它同实施例 1。 0031 实施例 7 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成，。
15、 按质量比 1 ： 5 ： 10 混合均匀组成。 0032 凝胶剂的制备， 按公知公用的凝胶剂制备工艺方法制备凝胶。每克含乌洛托品 + 甘草次酸 + 银杏黄酮为 2mg+10mg+20mg。 0033 其它同实施例 1。 0034 实施例 8 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 2 ： 100 混合均匀组成。 0035 凝胶剂的制备， 按公知公用的凝胶剂制备工艺方法制备凝胶。每克含乌洛托品 + 甘草次酸 + 银杏黄酮为 2mg+4mg+200mg。 0036 其它同实施例 1。 0037 实施例 9 ： 一。
16、种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 5 ： 20 混合均匀组成。 0038 贴膜剂的制备， 按公知公用的贴膜剂制备工艺方法制备贴膜。每片含乌洛托品 + 甘草次酸 + 银杏黄酮为 10mg+50mg+200mg。 0039 其它同实施例 1。 0040 实施例 10 ： 一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、 甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏 黄酮粉末混合均匀组成， 按质量比 1 ： 1 ： 10 混合均匀组成。 0041 皮下注射剂的制备， 按公知公用的皮下注射剂制备工艺方法制备皮下注射剂。每 毫升含乌洛托品。
17、 + 甘草次酸 + 银杏黄酮为 2mg+2mg+20mg。 0042 其它同实施例 1。 0043 用以上方法制成的外用制剂， 进行相关的药理药效学试验、 局部刺激性安全性评 价实验和临床试用试验。下面是本发明的实验数据 ： 对大鼠足跖部汗腺分泌的影响 ： 大鼠 80 只， 随机分 8 组 ： 正常对照组、 乌洛托品组、 甘 说 明 书 CN 103432049 A 5 4/7 页 6 草次酸组、 银杏黄酮组、 乌洛托品 + 甘草次酸组、 乌洛托品 + 银杏黄酮组、 甘草次酸 + 银杏黄 酮组、 本发明组， 每组10只。 正常对照组各只大鼠足部分别外涂无菌生理盐水 ； 其余各组大 鼠足部分别外。
18、涂相应的外用制剂 ； 每天 1 次， 连续 7 天。末次涂抹后 24 小时处死大鼠， 齐踝 关节处截断双后肢， 取下双跖部肉垫皮肤和皮下组织 2-3 块， 按常规方法固定、 脱水、 包埋、 切片、 HE 染色， 光学显微镜下观察各组大鼠足跖汗腺上皮细胞内的变化。空泡发生百分率 空泡汗腺数 / 观察汗腺数 X 100%。实验结果见表 1。结果表明， 与正常对照组相比， 本发 明外用制剂能明显降低大鼠足跖部汗腺空泡发生率 , 对汗腺具有明显的抑制作用。乌洛托 品、 甘草次酸与银杏黄酮三者组合明显优于单用以及其中两者组合， 具有协同作用。 三者组 合效果大大增强， 而且产生了预料不到的技术效果， 如。
19、作用出现时间早， 显效快。 0044 表 1. 对大鼠足跖部汗腺分泌的影响 人皮肤大汗腺细胞的分离和体外原代培养 : 取腋臭患者外科手术后的大汗腺组织约 0.5cm X 0.5cm 大小 5 块， 置于含有青霉素 (100U/m l) 和链霉素 (100g/ml) 的 HBSS 液 中反复漂洗后， 在 60mm 培养皿中， 用眼科剪剪成 1mm3左右的小块， 加入含有型胶原酶 (2 mg/ml)、 胎牛血清 (5%)、 青霉素 (100 U/ml) 和链霉素 ( 100g /m l) 的 DMEM /F12( 1:1) 液 3 ml， 置 37、 5% CO2培养箱中过夜。次日转移汗腺于另一盛。
20、有 600l 汗腺培养 液的 60mm 培养皿中， 置 37 、 5%CO2条件下培养 ； 汗腺培养液以 DMEM /F12( 1:1) 作为 基础培养液， 补加胎牛血清 (5%)、 重组人表皮生长因子 (10ng/ml)、 三碘甲状腺原氨 (2ng/ ml)、 半琥珀酰氢化考的松 (0.4g/ml)、 胰岛素 - 转铁蛋白 - 亚硒酸钠 (1ml/100ml)、 青霉 素 (100U/ml)、 链霉素 (100g/ml)。待汗腺贴壁后， 补加约 2 ml 汗腺培养液继续培养， 以 后每 2-3d 换液 1 次， 置 37 、 5%CO2条件下培养。 0045 人皮肤大汗腺细胞的传代培养及活力。
21、测定 : 当培养的皮肤汗腺细胞约 80% 融合 后 , 可行传代培养。离心收集细胞， 采用四甲基偶氮唑盐 （MTT） 比色测定细胞增殖活力， 将 细胞接种于 96 孔板 ( 每孔细胞数为 2103)， 设 6 个药物剂量组， 分别加入本发明等外用制 说 明 书 CN 103432049 A 6 5/7 页 7 剂各 0， 10， 20， 40， 60， 80， 100l， 每个剂量组设 12 个复孔 ； 培养 3 天后， 吸出培养液， 于每 孔加入 MTT 溶液 100l 于 37反应 4 小时， 弃去 MTT， 每孔加入 100l DMSO 并振荡 10 分 钟， 充分溶解结晶物， 490n。
22、m处测定吸光度A值， 实验结果用细胞增殖率表示(实验组A值 对照组 A 值 lOO)。结果表明 ( 见表 2), 与空白对照组相比， 本发明外用制剂可抑制大汗 腺细胞的增殖， 对大汗腺细胞具有明显的破坏作用 ； 乌洛托品、 甘草次酸与银杏黄酮三者组 合明显优于单用以及其中两者组合， 具有协同作用。 三两者组合不仅效果大大增强， 而且产 生了预料不到的技术效果。 表 2. 对大汗腺细胞增殖率的影响 xs. n=12. 与空白对照相比， *P0.01. 与其它各组相比， #P0.05, #P0.01. 局部刺激性实验 ： 取成年家兔 8 只， 雌雄各半， 每只动物分笼饲养， 先在实验室条件饲 养 。
23、3 4 天。然后将家兔脊柱两侧背毛用电动剃毛器剃去， 每侧面积 510cm2。仔细检查 脱毛区是否有红肿和损伤， 如有应弃之， 不能进行试验。采用多次给药的试验方法， 在脱毛 区涂抹本发明除臭用组合物外用制剂， 每日 2 次， 连续给予 7 天。末次给予 24 小时后用温 水洗去涂抹物， 分别于 l、 24、 48、 72 小时后观察局部皮肤反应， 如红斑、 水肿、 脱屑、 结痂等， 是否有出血点、 皮肽粗糙或菲薄等， 记录发生时间及消退时间。结果表明， 在连续涂抹本发 明 7 天后， 各家兔皮肤均未表现出明显的皮肤刺激和过敏反应。表明本发明产品安全， 无不 良反应。 0046 临床试用试验 。
24、： 用以上方法制成的组合物外用制剂， 经臭汗症患者试用， 具体病例 见表3。 所有患者用本发明外涂皮肤异味处， 隔天1次， 连续10-20天。 患者在治疗期间均不 使用任何其它外用药物。疗效评定标准 ： 痊愈 ： 局部无汗或少汗， 无臭味， 随访一年无复发 ； 有效 ： 局部汗液明显减少， 无臭味或臭味明显减轻， 停药后有复发 ( 但明显轻于用药前 )， 需 要间断用药 ； 无效 ： 局部多汗无减少， 臭味无减轻。 治愈率治愈人数/总病例X100% ； 总有 说 明 书 CN 103432049 A 7 6/7 页 8 效率 （治愈人数 + 有效人数） / 总病例 X100%。结果见表 3。临。
25、床试用结果表明， 多种臭汗 症患者使用本发明组合物外用制剂均有效， 有效率达100% ； 治愈率均超过90%。 所有患者在 应用本发明期间均未出现皮肤刺激、 过敏等不良反应。因此本发明是一种理想的除臭用的 外用制剂， 疗效显著， 使用安全可靠。 0047 表 3 本发明组合物外用制剂治疗臭汗症的临床效果 取腋臭患者腋窝分泌物做细菌培养试验 ： 30 例患者取仰卧位， 双上肢外展、 屈肘， 双手 置于枕后。 用生理盐水湿润过的棉签蘸取腋窝分泌物， 10分钟内送实验室做细菌培养试验， 26 例患者培养出表皮葡萄球菌生长， 4 例培养出金黄色葡萄球菌生长。制备牛肉膏液体培 养基 ： 牛肉膏 0.3g。
26、， 蛋白胨 1.0g， 氯化钠 0.5g， 加少量蒸馏水加热熔化后再加入蒸馏水至 100ml， 调 pH 值至 7.2， 过滤， 灭菌。棉签蘸取患者腋窝分泌物， 接种于含牛肉膏汤液体培养 基的试管中， 每管 1ml， 在 37培养箱内培养 24 小时， 观察细菌生长情况。如试管内液体澄 清， 表示无细菌生长 ； 如为浑浊， 表示细菌已生长。 试验结果表明， 患者治疗前腋窝分泌物接 种的试管内液体浑浊， 说明患者腋下有细菌感染 ； 本发明组合物外用制剂治疗后， 患者腋窝 分泌物接种的试管内液体澄清， 说明本发明组合物外用制剂可清除腋下细菌感染， 具有抗 菌作用。 0048 取腋臭患者腋窝分泌物测。
27、定氨氮含量， 可反映腋下分泌物中蛋白质分解产物的 量 ； 测定腋窝分泌物 pH 值可反应有机酸物质的多少 ； 并测定腋下分泌物中游离脂肪酸含 量。 用无菌面巾纸擦拭腋臭患者腋部， 置入25 ml无氨水中， 测定溶液酸度值、 氨氮含量和游 离脂肪酸含量。用 pH 计测定溶液酸度值。纳氏试剂光度法是目前测定氨氮的标准方法之 一。 取25 ml比色管， 加入氨氮标准使用液0.00， 0.25， 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 5.0 ml 加无 氨水稀释至刻度， 加入 0.5 ml 酒石酸钾钠溶液， 0.5 ml 纳氏试剂， 混匀， 于 25水浴中显 色 10min， 用 1cm 。
28、比色皿在 420nm 处比色测定吸光度， 以氨氮含量对吸光度制作标准曲线。 纳氏试剂 : 依据 GB/T 5750.5-2006 方法用 KI 和 HgI2、 KOH 配制。酒石酸钾钠 : 称取 50g 酒石酸钾钠溶于100ml无氨水中, 加250g/L的NaOH 5ml， 加热煮沸至约50ml， 冷却后定容 至 100ml。用检测试剂盒测定游离脂肪酸含量。实验结果见表 4。结果表明， 本发明能降低 腋臭患者腋部擦拭物溶液 pH 值， 说明本发明能减少腋下有机酸类物质的生成。本发明能降 低腋臭患者腋部擦拭物溶液的氨氮化合物含量， 说明本发明能明显抑制腋下汗液蛋白质的 分解， 降低氨氮化合物臭味。
29、物质的产生。 实验结果还表明， 本发明能降低腋臭患者腋部擦拭 物溶液的游离脂肪酸含量， 说明本发明能抑制脂肪分解， 降低分解产物游离脂肪酸含量， 从 而减少致臭物质的产生。 表 4 本发明组合物外用制剂对腋下分泌物的影响 pH 值氨氮含量 （g/ml）游离脂肪酸含量 （mol/L） 治疗前 4.091.1023.145.68 176.4530.44 治疗后 6.861.07* 1.920.30* 15.934.62* xs. n=30. 与治疗前相比， *P0.05, *P0.01. 说 明 书 CN 103432049 A 8 7/7 页 9 本发明与现有技术相比 ： 乌洛托品、 甘草次酸和银杏黄酮三者组合， 中西合璧， 在除臭 作用机理方面可发挥协同互补的作用， 具有协同增强药理活性的优势， 可更好地提高各自 的功能， 产生了预料不到的技术效果 ； 以组合物为有效成分制成外用制剂， 对臭汗症具有显 著的根治作用， 疗效突出、 使用安全， 具有良好的临床应用前景。 说 明 书 CN 103432049 A 9 。