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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310372793.5 (22)申请日 2013.08.23 A61K 9/58(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/00(2006.01) (73)专利权人 珠海润都制药股份有限公司 地址 519041 广东省珠海市金湾区三灶镇机 场北路 6 号 (72。
2、)发明人 张志刚 莫泽艺 关东 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人 潘雯瑛 秦雪梅 (54) 发明名称 克拉霉素肠溶微丸胶囊及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种克拉霉素肠溶微丸胶囊， 其由克拉霉素肠溶微丸填充于胶囊中形成 ； 所述 的克拉霉素肠溶微丸由克拉霉素、 卡波姆与粘合 剂制备形成的克拉霉素微丸， 经隔离包衣和肠溶 包衣包裹而成。本发明所述的克拉霉素肠溶微丸 胶囊具有药物稳定性好、 胃部刺激性小、 生物利用 度高优点， 并且具有良好的控释效果。 (51)Int.Cl. 审查员 吴立坤 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专。
3、利 权利要求书1页 说明书8页 (10)授权公告号 CN 103432102 B (45)授权公告日 2015.04.08 CN 103432102 B 1/1 页 2 1.一种克拉霉素肠溶微丸胶囊， 其特征在于 ： 由克拉霉素肠溶微丸填充于胶囊中形 成 ； 所述的克拉霉素肠溶微丸由克拉霉素、 卡波姆与粘合剂制备形成的克拉霉素微丸， 经隔 离包衣和肠溶包衣包裹而成 ； 所述的克拉霉素微丸包括以下组分 ： 克拉霉素7090， 卡波姆920， 粘合剂 1 10 ； 所述的隔离包衣包括以下组分 ： 滑石粉 75 90， 粘合剂 5 20， 聚乙二醇 0.1 5 ； 所述的肠溶包衣包括以下组分 ： 甲。
4、基丙烯酸树脂共聚物 50 60， 滑石粉 30 40， 柠檬酸三乙酯 5 10 ； 所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。 2.根据权利要求 1 所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊， 其特征在于 ： 所述的克拉霉素肠溶 微丸含有克拉霉素微丸 65 75、 隔离包衣 3 10及肠溶包衣 15 25。 3.权利要求 1 所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备方法， 包括以下步骤 ： (1) 取克拉霉素与卡波姆， 放入流化床中， 通过流化床顶喷法均匀喷入粘合剂水溶液， 经干燥后制得克拉霉素微丸 ； (2) 将步骤 (1) 制得的克拉霉素微丸放入流化床中， 通过流化床底喷法均匀喷入隔离 包衣液， 经干燥后制得克拉。
5、霉素隔离包衣微丸 ； (3) 将步骤 (2) 制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中， 通过流化床底喷法均匀 喷入肠溶包衣液， 经干燥后制得克拉霉素肠溶微丸 ； (4) 将步骤 (3) 制得的克拉霉素肠溶微丸填充至胶囊中， 制得所述的克拉霉素肠溶微 丸胶囊。 4.根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的克拉霉素微丸含有克拉霉素 70 90、 卡波姆 9 20及粘合剂 1 10 ； 所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙 甲纤维素， 所述的粘合剂水溶液的质量浓度为 1 3。 5.根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的隔离包衣液通过将隔离包衣组分溶解、 分散于水中， 。
6、搅拌均匀而成 ； 所述的隔离 包衣组分包括滑石粉 75 90、 粘合剂 5 20和聚乙二醇 0.1 5； 所述的隔离 包衣液中， 粘合剂的质量浓度为 1 3 ； 所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素 ； 所述的肠溶包衣液通过将肠溶包衣组分分散于水中， 搅拌均匀而成 ； 所述的肠溶包衣 组分包括甲基丙烯酸树脂共聚物 50 60、 滑石粉 30 40和柠檬酸三乙酯 5 10。 6.根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在所述的流化床顶喷法和流化床 底喷法中， 鼓风机工作频率为 20Hz 40Hz， 加热进风温度为 40 60， 气源压力为 0.18Mpa 0.35Mpa， 喷液速度。
7、为 10ml/min 30ml/min， 抖袋频率为 2 次 /30sec。 权 利 要 求 书 CN 103432102 B 2 1/8 页 3 克拉霉素肠溶微丸胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物制剂及其制备方法， 特别是涉及一种克拉霉素肠溶微丸胶囊 及其制备方法。 背景技术 0002 克拉霉素 （Clarithromycin） 是半合成的红霉素衍生物， 化学名为 6-0- 甲基红霉 素， 属 14 元环大环内酯类抗生素， 其作用机制是通过与敏感菌的细胞核蛋白 50S 亚基结 合， 抑制蛋白质的合成， 进而产生抑菌作用。与红霉素相比， 克拉霉素的抗菌谱更广， 其对 革兰。
8、氏阳性菌 （如金黄色葡萄球菌、 链球菌、 肺炎球菌等） 、 多种革兰氏阴性菌 （如流感嗜血 杆菌、 百日咳杆菌、 淋病双球菌、 嗜肺军团菌等） 均有抗菌作用， 并且对部分厌氧菌 （如脆弱 拟杆菌、 消化链球菌、 痤疮丙酸杆菌等） 以及其他病原体 （如肺炎支原体、 沙眼衣原体、 溶脲 脲原体等） 也有抑制作用。克拉霉素的体外抗菌活性与红霉素相似， 但其在体内的代谢产 物 -14- 羟基克拉霉素具有更强的抗菌活性。此外， 克拉霉素对诱导产生红霉素耐药的菌 株亦具有一定的抗菌活性。 0003 克拉霉素具有体内半衰期长， 对酶稳定， 组织渗透性强， 细胞内浓度高等优点。然 而， 克拉霉素在胃液中不稳定。
9、， 在胃液酸性环境下会发生降解， 而且存在胃部刺激的副反 应。 为此， 通常将克拉霉素制备成肠溶制剂， 以提高药物稳定性以及减少胃部刺激的不良反 应。 然而， 克拉霉素为难溶性物质， 并且其在碱性条件下的溶解度明显小于酸性条件下的溶 解度， 因此， 克拉霉素肠溶制剂亦存在溶出度低而导致生物利用度低的问题。此外， 研究表 明， 克拉霉素为时间依赖型药物， 当药物浓度达到有效浓度后， 其杀菌效能与药物和细菌接 触时间成正比， 即时间越长效率越高。因此， 制备出克拉霉素的缓释制剂， 能够提高克拉霉 素的杀菌效能。 0004 传统的克拉霉素肠溶制剂制备方法， 主要通过湿法制粒机进行制粒， 经干燥设备 。
10、进行烘干， 再到整粒设备中进行颗粒的整粒， 然后根据测定颗粒含量进行压片， 压片后再包 制隔离层及包肠溶衣层。 这种制备方法存在制备过程复杂、 设备繁多、 成本高昂以及重现性 差等缺陷， 这限制了克拉霉素肠溶制剂的规模化生产。 发明内容 0005 基于此， 有必要针对上述问题， 提供一种药物稳定性好、 胃部刺激性小、 生物利用 度高， 并且具有控释作用的克拉霉素肠溶微丸胶囊。 0006 本发明的另一个目的在于， 提供一种工艺简单、 生产效率高、 环境污染小的克拉霉 素肠溶微丸胶囊制备方法。 0007 一种克拉霉素肠溶微丸胶囊， 由克拉霉素肠溶微丸填充于胶囊中形成 ； 所述的克 拉霉素肠溶微丸由。
11、克拉霉素、 卡波姆与粘合剂制备形成的克拉霉素微丸， 经隔离包衣和肠 溶包衣包裹而成。 0008 在其中一个实施例中， 所述的克拉霉素肠溶微丸含有克拉霉素微丸 65% 75%、 隔 说 明 书 CN 103432102 B 3 2/8 页 4 离包衣 3% 10% 及肠溶包衣 15% 25%。 0009 在其中一个实施例中， 所述的克拉霉素微丸包括以下组分 ： 0010 克拉霉素 70% 90%， 0011 卡波姆 9% 20%， 0012 粘合剂 1% 10%。 0013 在其中一个实施例中， 所述的隔离包衣包括以下组分 ： 0014 滑石粉 75% 90%， 0015 粘合剂 5% 20%，。
12、 0016 聚乙二醇 0.1% 5%。 0017 在其中一个实施例中， 所述的肠溶包衣包括以下组分 ： 0018 甲基丙烯酸树脂共聚物 50% 60%， 0019 滑石粉 30% 40%， 0020 柠檬酸三乙酯 5% 10%。 0021 在其中一个实施例中， 所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。 0022 本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备方法， 包括以下步骤 ： 0023 （1） 取克拉霉素与卡波姆， 放入流化床中， 通过流化床顶喷法均匀喷入粘合剂水溶 液， 经干燥后制得克拉霉素微丸 ； 0024 （2） 将步骤 （1） 制得的克拉霉素微丸放入流化床中， 通过流化床底喷法均匀喷入隔。
13、 离包衣液， 经干燥后制得克拉霉素隔离包衣微丸 ； 0025 （3） 将步骤 （2） 制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中， 通过流化床底喷法均 匀喷入肠溶包衣液， 经干燥后制得克拉霉素肠溶微丸 ； 0026 （4） 将步骤 （3） 制得的克拉霉素肠溶微丸填充至胶囊中， 制得所述的克拉霉素肠溶 微丸胶囊。 0027 在其中一个实施例中， 所述的克拉霉素微丸含有克拉霉素70%90%、 卡波姆9% 20%及粘合剂1%10% ； 所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素， 所述的粘合剂水溶液 的质量浓度为 1% 3%。 0028 在其中一个实施例中， 所述的隔离包衣液通过将隔离包衣组分溶解、 分散于。
14、水中， 搅拌均匀而成 ； 所述的隔离包衣组分包括滑石粉 75% 90%、 粘合剂 5% 20% 和聚乙二醇 0.1%5% ； 所述的隔离包衣液中， 粘合剂的质量浓度为1%3% ； 所述的粘合剂为羟丙纤维 素或羟丙甲纤维素 ； 所述的克拉霉素隔离包衣微丸中的隔离包衣含量为 8% 15%。 0029 在其中一个实施例中， 所述的肠溶包衣液通过将肠溶包衣组分分散于水中， 搅拌 均匀而成 ； 所述的肠溶包衣组分包括甲基丙烯酸树脂共聚物 50% 60%、 滑石粉 30% 40% 和柠檬酸三乙酯 5% 10% ； 所述的克拉霉素肠溶微丸中， 肠溶包衣的含量为 15% 25%。 0030 在其中一个实施例中。
15、， 在所述的流化床顶喷法和流化床底喷法中， 鼓风机工作频 率为 20Hz 40Hz， 加热进风温度为 40 60， 气源压力为 0.18Mpa 0.35Mpa， 喷液速 度为 10ml/min 30ml/min， 抖袋频率为 2 次 /30sec。 0031 本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊， 是由克拉霉素微丸经隔离包衣和肠溶包衣 包裹而成。 其中， 克拉霉素微丸中添加有卡波姆， 能够提高克拉霉素在肠液中的释放量和释 放速度， 当卡波姆的含量达到克拉霉素含量的 9% 20% 时， 克拉霉素在 pH6.8 的磷酸盐缓 说 明 书 CN 103432102 B 4 3/8 页 5 冲液 （体外模拟。
16、肠液） 中， 45 分钟的溶出度可达 95% 以上 ； 克拉霉素微丸中的粘合剂， 能够使 克拉霉素药物与卡波姆紧密地粘合在一起。通过包裹隔离包衣， 可将克拉霉素微丸与最外 层呈酸性的肠溶包衣有效地隔离， 防止克拉霉素被酸性的肠溶包衣材料破坏， 滑石粉是隔 离包衣中的主要隔离材料， 粘合剂用于将滑石粉牢固地粘附在克拉霉素微丸的表面上， 聚 乙二醇为粘合剂的增塑剂， 可有效改善隔离包衣的成膜性以及提高隔离包衣膜的强度。通 过包裹肠溶包衣， 可避免药物在胃液中释放， 甲基丙烯酸树脂共聚物为肠溶包衣的主要材 料， 当pH值小于5时不会溶解， 从而使克拉霉素肠溶微丸在胃中不崩解或不释放 ； 柠檬酸三 乙。
17、酯为甲基丙烯酸树脂共聚物的增塑剂， 可有效改善肠溶包衣的成膜性以及提高肠溶包衣 膜的强度 ； 在肠溶包衣中加入滑石粉作抗粘剂， 可防止微丸之间互相粘连， 使包衣操作能够 顺利地进行。 0032 本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊中， 药物克拉霉素仅在肠道释出， 避免了药 物在胃液酸性环境下发生降解， 提高了药物的稳定性， 亦避免了药物对胃部造成刺激 ； 通过 制备成微丸， 还能实现药物控释效果， 并提高药物在肠液中的溶解度， 提高药物吸收率， 从 而提高药物的疗效。 0033 本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备方法， 采用流化床一步制粒成丸工 艺， 可将原料混合、 造丸、 干燥等工艺合并在密。
18、闭的流化床中完成， 且药品制备的全过程中 所采用的溶剂均为水， 具有操作简单、 成本低、 环保、 生产效率高、 便于自动控制、 生产过程 不易被污染等优点， 与传统工艺相比， 更符合 GMP 的生产要求， 适合大规模生产。通过将鼓 风机工作频率控制在 20Hz 40Hz， 将气源压力控制在 0.18Mpa 0.35Mpa， 保证所制得 的微丸外形圆整、 粒径分布均匀 ； 将加热进风温度控制在 40 60， 将喷液速度控制在 10ml/min 30ml/min， 通过加热进风温度与喷液速度的相互配合， 使微丸制备过程中的包 衣热交换到达最优平衡， 使制得的微丸粒径分布集中 （80% 以上的微丸粒。
19、径集中在 0.6mm 0.8mm） ， 可防止微丸之间相互粘连， 并防止药物克拉霉素随着水分或溶剂挥发而迁移至微 丸外层表面， 提供药物的稳定性 ； 顶喷一步制粒的抖袋频率设定为每30秒连续抖动2次， 可 使所制得的微丸具有更高的收得率。 具体实施方式 0034 实施例一 ： 克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备 0035 克拉霉素微丸的配方如下 ： 0036 组分质量 克拉霉素250.00g 卡波姆45.00g 羟丙纤维素15.00g 纯化水500.00g 说 明 书 CN 103432102 B 5 4/8 页 6 总量810.00g 0037 克拉霉素隔离包衣微丸的配方如下 ： 0038 0039。
20、 克拉霉素肠溶微丸的配方如下 ： 0040 0041 制备方法如下 ： 0042 1） 配制粘合剂水溶液 0043 按照上述克拉霉素微丸的配方， 将羟丙纤维素加入纯化水中， 搅拌溶解 ； 0044 2） 配制隔离包衣液 ： 0045 按照上述克拉霉素隔离包衣微丸的配方称取隔离包衣液的各组分， 将羟丙甲纤维 素加入纯化水中， 搅拌溶解， 再加入聚乙二醇， 搅拌溶解， 然后加入药用滑石粉， 搅拌分散均 匀 ； 0046 3） 配制肠溶包衣液 ： 0047 按照上述克拉霉素肠溶微丸的配方称取肠溶包衣液的各组分， 将药用滑石粉加入 纯化水中， 搅拌形成混悬液， 然后依次加入甲基丙稀酸树酯共聚物水分散体。
21、及柠檬酸三乙 说 明 书 CN 103432102 B 6 5/8 页 7 酯， 搅拌均匀 ； 0048 4） 流化床法一步制备克拉霉素微丸 ： 0049 将克拉霉素与卡波姆放入流化床中， 启动流化床顶喷工艺， 设置鼓风机频率为 20Hz 30Hz， 加热进风温度为 40 60， 气源压力为 0.25Mpa 0.35Mpa， 并开启双抖 袋系统， 每隔 30 秒抖袋 2 次， 开启喷液， 均匀喷入步骤 1） 配制好的粘合剂水溶液， 调节喷液 速度为10ml/min30ml/min， 随着包衣时间缓慢将鼓风机频率调高至40Hz， 一步制成克拉 霉素微丸， 然后设定进风温度为 40， 对制成的克拉。
22、霉素微丸进行干燥， 制得克拉霉素微丸 310g ； 0050 5） 流化床法制备克拉霉素隔离包衣微丸 ： 0051 将步骤 4） 制得的克拉霉素微丸放入流化床中， 启动流化床底喷工艺， 设置鼓风机 频率为 30Hz 40Hz， 加热进风温度为 40 50， 气源压力为 0.20Mpa， 开启喷液， 均匀喷 入步骤2） 配制好的隔离包衣液， 调节喷液速度为10ml/min25ml/min， 一步制成克拉霉素 隔离包衣微丸， 然后设定进风温度为 40， 对制成的克拉霉素隔离包衣微丸进行干燥， 制得 克拉霉素隔离包衣微丸 341g， 其中隔离包衣 31g ； 0052 6） 流化床法制备克拉霉素肠溶。
23、微丸 ： 0053 将步骤 5） 制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中， 启动流化床底喷工艺， 设置鼓风机频率为 35Hz 40Hz， 加热进风温度为 40 45， 气源压力为 0.18Mpa 0.22Mpa， 开启喷液， 均匀喷入步骤 3） 配制好的肠溶包衣液， 调节喷液速度为 15ml/min 25ml/min， 一步制成克拉霉素肠溶微丸， 然后设定进风温度为 40， 对制成的克拉霉素肠溶 微丸进行干燥， 制得克拉霉素肠溶微丸 431g， 其中肠溶包衣 90g ； 0054 7） 制备克拉霉素肠溶微丸胶囊 ： 0055 检测克拉霉素肠溶微丸中的克拉霉素含量， 根据克拉霉素含量检测结果计算。
24、胶囊 中的微丸装栽量， 将步骤 6） 制得的克拉霉素肠溶微丸填充于 0 号硬胶囊壳中， 制成克拉霉 素肠溶微丸胶囊。 0056 实施例二 ： 克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备 0057 克拉霉素微丸的配方如下 ： 0058 组分质量 克拉霉素250.00g 卡波姆28.00g 羟丙纤维素3.00g 纯化水150.00g 总量431.00g 0059 克拉霉素隔离包衣微丸的配方如下 ： 0060 说 明 书 CN 103432102 B 7 6/8 页 8 0061 克拉霉素肠溶微丸的配方如下 ： 0062 0063 制备方法如下 ： 0064 1） 配制粘合剂水溶液 0065 按照上述克拉霉素微丸的。
25、配方， 将羟丙纤维素加入纯化水中， 搅拌溶解 ； 0066 2） 配制隔离包衣液 ： 0067 按照上述克拉霉素隔离包衣微丸的配方称取隔离包衣液的各组分， 将羟丙甲纤维 素加入纯化水中， 搅拌溶解， 再加入聚乙二醇， 搅拌溶解， 然后加入药用滑石粉， 搅拌分散均 匀 ； 0068 3） 配制肠溶包衣液 ： 0069 按照上述克拉霉素肠溶微丸的配方称取肠溶包衣液的各组分， 将药用滑石粉加入 纯化水中， 搅拌形成混悬液， 然后依次加入甲基丙稀酸树酯共聚物水分散体及柠檬酸三乙 酯， 搅拌均匀 ； 0070 4） 流化床法一步制备克拉霉素微丸 ： 0071 将克拉霉素与卡波姆放入流化床中， 启动流化床。
26、顶喷工艺， 设置鼓风机频率为 20Hz 32Hz， 加热进风温度为 45 60， 气源压力为 0.28Mpa 0.35Mpa， 并开启双抖 说 明 书 CN 103432102 B 8 7/8 页 9 袋系统， 每隔 30 秒抖袋 2 次， 开启喷液， 均匀喷入步骤 1） 配制好的粘合剂水溶液， 调节喷液 速度为15ml/min30ml/min， 随着包衣时间缓慢将鼓风机频率调高至40Hz， 一步制成克拉 霉素微丸， 然后设定进风温度为 40， 对制成的克拉霉素微丸进行干燥， 制得克拉霉素微丸 281g ； 0072 5） 流化床法制备克拉霉素隔离包衣微丸 ： 0073 将步骤 4） 制得的克。
27、拉霉素微丸放入流化床中， 启动流化床底喷工艺， 设置鼓风机 频率为 30Hz 40Hz， 加热进风温度为 40 50， 气源压力为 0.20Mpa， 开启喷液， 均匀喷 入步骤2） 配制好的隔离包衣液， 调节喷液速度为10ml/min25ml/min， 一步制成克拉霉素 隔离包衣微丸， 然后设定进风温度为 40， 对制成的克拉霉素隔离包衣微丸进行干燥， 制得 克拉霉素隔离包衣微丸 317.25g， 其中隔离包衣 36.25g ； 0074 6） 流化床法制备克拉霉素肠溶微丸 ： 0075 将步骤 5） 制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中， 启动流化床底喷工艺， 设置鼓风机频率为 35Hz 。
28、40Hz， 加热进风温度为 40 45， 气源压力为 0.18Mpa 0.22Mpa， 开启喷液， 均匀喷入步骤 3） 配制好的肠溶包衣液， 调节喷液速度为 15ml/min 25ml/min， 一步制成克拉霉素肠溶微丸， 然后设定进风温度为 40， 对制成的克拉霉素肠溶 微丸进行干燥， 制得克拉霉素肠溶微丸 402.25g， 其中肠溶包衣 85g ； 0076 7） 制备克拉霉素肠溶微丸胶囊 ： 0077 检测克拉霉素肠溶微丸中的克拉霉素含量， 根据克拉霉素含量检测结果计算胶囊 中的微丸装栽量， 将步骤 6） 制得的克拉霉素肠溶微丸填充于 0 号硬胶囊壳中， 制成克拉霉 素肠溶微丸胶囊。 0。
29、078 实施例三 ： 克拉霉素肠溶微丸胶囊的释放度测试 0079 取样品， 按照释放度测定法 （中国药典 2010 年版二部附录 XD 第二法） ， 采用溶出度 测定法第一法装置， 转速为每分钟 100 转。 0080 1、 酸中释放量的测试 0081 以900ml0.1mol/L盐酸溶液为溶剂， 依法操作， 经120分钟时， 弃去溶出介质， 用水 冲洗克拉霉素颗粒， 将颗粒移至 100ml 容量瓶中， 加流动相 （磷酸盐缓冲液乙腈 =600 400） 溶解并稀释至刻度， 滤过， 精密量取续滤液 5ml 置 100ml 容量瓶中， 加流动相稀释至刻 度， 作为样品溶液 （0.25mg/ml） 。
30、； 另取克拉霉素对照品 （中国食品药品检定研究院研制的标 准物质） ， 精密称定， 用流动相溶解并稀释成 0.25mg/ml 的溶液， 作为对照品溶液 ； 按照含量 测定项下的方法试验， 精密量取样品溶液与对照品溶液各 50l， 分别注入液相色谱仪， 按 外标法以峰面积计算样品含量 A，（1-A） 的值即为酸中的释放量。 0082 其中， 磷酸盐缓冲液按照以下方法制得 ： 取磷酸二氢钾 9.11g， 加水溶解并稀释至 1000ml， 加三乙胺 2ml， 用磷酸调节 pH 值至 5.5。 0083 2、 pH6.8 磷酸盐缓冲液中释放量 0084 以900ml0.1mol/L盐酸溶液为溶剂， 依。
31、法操作， 经120分钟时， 弃去溶出介质， 用水 冲洗克拉霉素颗粒， 随即转移至 900ml pH=6.8 的磷酸盐缓冲液 （含 3.0% 十二烷基硫酸钠） 中， 继续依法操作， 经 45 分钟时， 取溶液 10ml， 过滤， 取续滤液作为样品溶液 （0.28mg/ml） ； 另取克拉霉素对照品， 精密称定， 用流动相溶解并定量稀释成 0.25mg/ml 的溶液， 作为对照 品溶液 ； 按照含量测定项下的方法试验， 精密量取样品溶液与对照品溶液各 50l， 分别注 说 明 书 CN 103432102 B 9 8/8 页 10 入液相色谱仪， 按外标法以峰面积计算样品的释放量。 0085 3、。
32、 释放度测试结果 0086 表一 ： 样品在模拟胃液中的释放度测试结果 0087 0088 表二 ： 样品在模拟肠液中的释放度测试结果 0089 0090 试验结果表明， 按本方法所制得的克拉霉素肠溶微丸胶囊具有显著的肠溶特点 ： 在 0.1mol/L 盐酸溶液中， 2 小时几乎 0 释放 ； 在 pH6.8 的磷酸盐缓冲液中， 45 分钟的释放量 达到 95% 以上， 这既能避免胃液的酸性环境对克拉霉素造成破坏， 又能在肠液中能快速的 释放， 更好地发挥药效。 0091 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并 不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是， 对于本领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保 护范围。因此， 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 说 明 书 CN 103432102 B 10 。