技术领域
本发明涉及糖尿病制药技术领域，尤其是一种盐酸吡格列酮缓释微丸制剂 的组配方法。
背景技术
糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、 自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛 素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。 临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现 ，即“三多一少”症状；糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发并发症，导致肾 、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈；糖尿病已成为我国乃至世界的常见 病和多发病，且已成为发病率和死亡率最高的疾病之一。糖尿病分为两型，Ⅰ 型为胰岛素依赖型糖尿病，Ⅱ型为非胰岛素依赖型糖尿病。其中Ⅱ型非胰岛素 依赖型糖尿病患者居多，占患者总数的90％以上。
盐酸二甲双胍是一种双胍类口服降糖药，用于非胰岛素依赖型糖尿病的治 疗。该药主要作用于胰岛外组织，抑制肠上皮细胞吸收葡萄糖,增加周围组织对 胰岛素的敏感性,增加非胰岛素依赖肝糖原异生作用。双胍类的降血糖作用不依 赖正常的胰岛功能和胰岛B细胞,而是增加葡萄糖的无氧酵解,抑制肝糖原异生,降 低血浆高血糖素水平。盐酸吡格列酮为胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物，它可 以增加胰岛素敏感性，降低血糖。该类药物能竞争性激活过氧化物酶增殖体受 体，调节胰岛素反应性基因的转录，增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转 运体4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运，从而改变胰岛素 耐受及发挥降血糖作用。盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮可以从不同途径改善胰 岛素抵抗。盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍联用时，吡格列酮提高了组织对胰岛 素的敏感性，使得盐酸二甲双胍提高周围组织的无氧酵解和增加周围组织胰岛 素与其受体结合的作用更好的发挥。二者降血糖作用的时限相互补充，疗效相 互叠加，副作用相抵消。是治疗初发Ⅱ型糖尿病尤其是改善胰岛素抵抗的良好 结合。
微丸胶囊属多分散体系，每个给药剂量通常含几十或几百个微丸，微丸与 一个单元给药系统的缓控释片相比，具有生产工艺简洁、载药量大、流动性好 、重现性好、稳定性好等特点，广泛应用于药物缓控释制剂。近年来缓释微丸 胶囊制剂得到迅速发展，国内已经有较多关于缓释胶囊制剂的报道，缓释胶囊 、肠溶胶囊等相关产品已经在市面上销售。但对复方缓释胶囊的研究相对较少 ，目前国内还没有批准复方缓释胶囊的上市；盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮的 普通复方片剂国内已有上市，其复方缓释片也于2009年获得美国FDA批准，但 对复方缓释微丸胶囊的研究国内尚无报道。
专利申请号为20101051.527.0的专利文件公开了一种盐酸吡格列酮和盐酸二 甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上由内至外依次包括： 由含药层和助推层组成的片芯、隔离衣层、带释药孔的控释衣膜、盐酸吡格列 酮速释层和非必须的美学外衣，该发明采用双层渗透泵控释技术，改善盐酸二 甲双胍的后期释放，然而现有双层渗透泵技术的制备工艺和设备尚不完善，该 发明存在着工业化生产的可行性问题，且双层渗透泵片中助推剂的加入限制了 每片活性药物的含量，需日服多片才能达到有效剂量，在提高患者用药顺应性 方面不理想。
鉴于上述原因，现发明出一种盐酸吡格列酮缓释微丸制剂的组配方法，与 盐酸二甲双胍缓释微丸混合所制得的复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸 制剂，能达到在体内持续释药且释药行为较为平稳的效果，释药行为的稳定使 其生物利用度相对提高，两种微丸的复方组合使其疗效更好，药物毒副作用减 小，降糖效果较好。一天给药一次提高了患者的依从性，为国内外糖尿病患者 提供更好的给药方案和疗效。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种盐酸吡格列酮缓释 微丸制剂的组配方法，与盐酸二甲双胍混合所制得的复方盐酸二甲双胍盐酸吡 格列酮缓释微丸制剂，可有效地控制药物血药浓度，使血药浓度稳定，并具有 较高的生物利用度，可提高临床疗效，减少服药次数，能达到持续稳定的降血 糖效果，还能提高依从性，降低不良反应。
本发明为了实现上述目的，采用如下技术方案：一种盐酸吡格列酮缓释微 丸制剂的组配方法，盐酸吡格列酮缓释微丸由空白丸芯、含药层和缓释层三部 分组成；含药层由盐酸吡格列酮、粘合剂、增溶剂组成；缓释层由缓释材料和 致孔剂组成；组配重量百分比为：空白丸芯70.2-83.3％，盐酸吡格列酮13.0- 28.6％，粘合剂1.2-2.0％，增溶剂0.05-1.2％，缓释材料3.5-13.0％，致孔剂1.2- 5.0％，以上的各组份按重量配比之和为100％；
所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙 基纤维素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸钠、明胶，其中一种或几种的组合； 所述的增溶剂为聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠，其中一种 或几种的组合；所述的缓释材料为丙烯酸树脂类水分散体尤特奇、乙基纤维素 水分散体产品苏丽丝、醋酸纤维素和脂质材料，其中一种或几种的组合；所述 的致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、氯化钠、聚维酮、甘露醇、乳糖、十二 烷基硫酸钠，其中一种或几种的组合。
组配重量百分比为：空白丸芯75.2-80.3％，盐酸吡格列酮20.0- 23.3％，羟丙甲纤维素1.2-2.0％，失水山梨醇脂肪酸酯0.07- 1.2％，醋酸纤维素6.5-10.0％，聚维酮2.2- 4.0％，以上的各组份按重量配比之和为100％。
组配重量百分比为：空白丸芯71.2-79.5％，盐酸吡格列酮15.0- 19.6％，羧甲基纤维素1.2-2.0％，十二烷基硫酸钠0.05- 1.0％，乙基纤维素水分散体产品苏丽丝3.5-11.0％，氯化钠1.2- 3.3％，以上的各组份按重量配比之和为100％。
本发明的有益效果是：微丸是由药物和辅料组成的直径约为1mm的圆球状 微小实体。微丸属多分散体系，每个给药剂量通常含几十或几百个微丸，个别 微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为造成较大影响，由于 药物与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好且对局部的刺激性小，同时，微 丸与片剂不同，前者基本上不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个 体生物利用度差异小；微丸有粒径均匀、流动性好、不易压碎等优点，特别是 微丸丸芯表面包衣、制成定位、缓释或控释制剂、工艺简单，可避免其他固体 制剂如片剂等包衣不均匀，可能引起药物脉冲的风险；由不同药物的微丸组成 的复方胶囊，可增加药物的稳定性、提高疗效、降低药物毒副作用等。
盐酸吡格列酮普通制剂，口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中 测到盐酸吡格列酮，2小时达到峰浓度，食物会将峰浓度时间推迟到3～4小时 ，然后药物在体内快速消除，药物治疗窗较窄。将盐酸吡格列酮制备成缓释制 剂后，可长时间维持药物的血浆浓度在治疗窗内。可有效地控制药物血药浓度 ，使血药浓度稳定，并具有较高的生物利用度，可提高临床疗效，减少服药次 数，能达到持续稳定的降血糖效果，还能提高依从性，降低不良反应。
盐酸吡格列酮水溶性不好，用乙基纤维素水分散体产品苏丽丝(Surelease) 作为盐酸吡格列酮的缓释层包衣材料，单独使用时，形成的膜层渗透性能差， 导致药物的释放较缓慢，而没有足够厚度又易导致突释和药物释放过快，因此 ，本发明在缓释层包衣液中加入一定量的水溶性聚合物，优选羟丙甲纤维素(H PMC- E3)作为致孔剂，使其在衣膜中形成水化通道从而提高衣膜的渗透性，使盐酸 吡格列酮缓释微丸达到理想的释药速度。
盐酸吡格列酮由于在水中难溶，所以在含药层中加入一定比例的十二烷基 硫酸钠，可以提高缓释微丸的释药速度和程度。
与盐酸二甲双胍混合所制得的复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释微丸制 剂，能达到在体内持续释药且释药行为较为平稳的效果，释药行为的稳定使其 生物利用度相对提高，两种微丸的复方组合使其疗效更好，药物毒副作用减小 ，降糖效果较好。一天给药一次提高了患者的依从性，为国内外糖尿病患者提 供更好的给药方案和疗效。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明：
实施例1
盐酸吡格列酮缓释微丸由空白丸芯、含药层和缓释层三部分组成；含药层 由盐酸吡格列酮、粘合剂、增溶剂组成；缓释层由缓释材料和致孔剂组成；组 配重量百分比为：空白丸芯70.2-83.3％，盐酸吡格列酮13.0-28.6％，粘合剂1.2- 2.0％，增溶剂0.05-1.2％，缓释材料3.5-13.0％，致孔剂1.2- 5.0％，以上的各组份按重量配比之和为100％；
所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙 基纤维素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸钠、明胶，其中一种或几种的组合； 所述的增溶剂为聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠，其中一种 或几种的组合；所述的缓释材料为丙烯酸树脂类水分散体尤特奇、乙基纤维素 水分散体产品苏丽丝、醋酸纤维素和脂质材料，其中一种或几种的组合；所述 的致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、氯化钠、聚维酮、甘露醇、乳糖、十二 烷基硫酸钠，其中一种或几种的组合。
实施例2
组配重量百分比为：空白丸芯75.2-80.3％，盐酸吡格列酮20.0- 23.3％，羟丙甲纤维素1.2-2.0％，失水山梨醇脂肪酸酯0.07- 1.2％，醋酸纤维素6.5-10.0％，聚维酮2.2- 4.0％，以上的各组份按重量配比之和为100％。
实施例3
组配重量百分比为：空白丸芯71.2-79.5％，盐酸吡格列酮15.0- 19.6％，羧甲基纤维素1.2-2.0％，十二烷基硫酸钠0.05- 1.0％，乙基纤维素水分散体产品苏丽丝3.5-11.0％，氯化钠1.2- 3.3％，以上的各组份按重量配比之和为100％。
本发明不局限于以上组配方法，药料之间的相互组配，都在本发明的保护 范围内。