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1、(10)申请公布号 CN 103083233 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103083233 A *CN103083233A* (21)申请号 201310035406.9 (22)申请日 2013.01.29 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 罗诚 地址 366200 福建省龙岩市连城县莲峰镇江 坊村红心食品加工园区 Y13 号二层 (72)发明人 罗诚 (74)专利代理机构 北京元中知识。
2、产权代理有限 责任公司 11223 代理人 王明霞 (54) 发明名称 一种紫杉醇化合物的药物组合物 (57) 摘要 一种紫杉醇组合物注射液， 该组合物包括如 下组分 ： 紫杉醇 1 重量份， 聚氧乙烯蓖麻油 30-35 重量份， 十二烷基磺酸钠5-10重量份， 95%的乙醇 溶剂40-70重量份， 枸橼酸 - 枸橼酸钠适量。 该组 合物的组分简单， 其辅料用量少， 药物稳定性好， 长期放置不会有析晶现象， 符合注射剂对不溶性 微粒的质量规定。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (。
3、10)申请公布号 CN 103083233 A CN 103083233 A *CN103083233A* 1/1 页 2 1. 一种紫杉醇化合物的药物组合物， 该组合物包括如下组分 ： 2. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述的紫杉醇组合物包括如下组分 ： 3. 一种含有权利要求 1 或 2 的药物组合物的紫杉醇组合物注射液。 4. 一种权利要求 3 所述的紫杉醇药物组合物注射液的制备方法， 包括如下步骤 ： （1） 在温度 45-50的条件下， 将处方量的十二烷基磺酸钠加入到 1/4-1/395% 的乙醇 中溶解， 然后将处方量的紫杉醇在搅拌下缓慢加入到中十二烷基磺酸钠的。
4、乙醇溶液中， 搅 拌均匀， 得到混合溶液 A ； （2） 将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶于剩余的 95% 的乙醇， 搅拌均匀， 再加入枸橼酸、 枸橼 酸钠， 使的溶液的 PH 控制在 5.1-5.4 之间， 得到混合溶液 B ； （3） 将混合溶液 A 与混合溶液 B 混合， 搅拌均匀后， 通过微孔膜过滤， 得到滤液分装， 即 得紫杉醇组合物注射液。 权 利 要 求 书 CN 103083233 A 2 1/6 页 3 一种紫杉醇化合物的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种用于治疗癌症的组合物， 更具体的， 涉及一种紫杉醇药物组合物 注射剂及其制备方法。 背景技术 0002 目前， 国内外。
5、由癌症的引发的死亡率逐年上升， 我国因癌症死亡人数占死亡人数 的 20%。乳腺癌、 肺癌、 前列腺癌和结肠直肠癌等最为常见， 常用的抗癌药物有紫杉醇、 多烯 紫杉醇、 卡培他滨等。 0003 紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物红豆杉中提取分离得到的一种抗肿瘤药， 它 具有独特的作用机制， 通过诱导和促进微管蛋白聚合、 装配及稳定微观作用， 阻止肿瘤细 胞的生长， 为光谱抗癌药物。其结构为复杂的二萜类化合物， 其化学名称为 5,20- 环 氧 -1,2,4,7,10,13- 六羟基紫杉烷 -11- 烯 -9- 酮 -4,10- 二乙酸酯 -2- 苯甲酸 酯 -13-(2 R,3 S)-N- 苯甲酰 。
6、-3- 苯基异丝氨酸酯， 分子式 C47H51NO14， 其结构简式如下 ： 0004 0005 紫杉醇的水溶性很差， 1ml 水中大约溶解 0.006mg 紫杉醇， 几乎不溶于水， 在人体 内的有效生物利用率低。 目前临床使用的紫杉醇注射液使用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以 1:1 的比例混合溶媒来溶解紫杉醇， 制成 5ml 含 30mg 紫杉醇的药液。聚氧乙烯蓖麻油会引 起人体内组胺释放， 发生过敏反应， 部分病人在滴注后数分钟就会出现药物性如皮疹、 呼吸 急促、 支气管痉挛、 低血压等过敏反应。 0006 中国专利申请 CN200910009286.9 公开了一种含有紫杉醇与苯丙氨酸的组合物。
7、注 射液， 紫杉醇与苯丙氨酸的重量比为 1:0.01-0.8， 注射液中的增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油， 溶 剂为无水乙醇， 聚氧乙烯蓖麻油与乙醇的体积比 1:2， 该注射也中的聚氧乙烯蓖麻油的用量 虽然有适当的减少， 但是， 还是减少的程度还不够突出。中国专利申请 CN200710026746. X 公开了一种紫杉醇的注射液， 包括紫杉醇 0.6-3g， 无水乙醇 200-400ml， 聚乙二醇 400150-400ml， 吐温 -8020-40g， 针用活性炭 0.2-0.5g 和生理盐水 200-400ml， 该注射液加 入部分大输液溶液中， 会有少量的紫杉醇固体析出。 现有技术中还有多种紫杉。
8、醇注射液， 均 存在着或多或少的缺陷， 但是， 应用一种药物的时候， 要综合考虑其性能。 为此， 提出本发明 说 明 书 CN 103083233 A 3 2/6 页 4 的紫杉醇组合物。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种紫杉醇化合物的药物组合物， 该组合物的组分简单， 药 物稳定性好， 长期放置不会有析晶现象， 符合注射剂对不溶性微粒的质量规定。 0008 本发明的另一目的是提供一种紫杉醇组合物注射液的制备方法， 由于所用的辅料 比较简单， 该方法操作工序也相应的简单， 且易于控制。 0009 为实现本发明的目的， 一种紫杉醇化合物的药物组合物， 该组合物包括如下组 分 ： 001。
9、0 0011 优选的， 紫杉醇组合物包括如下组分 ： 0012 0013 所述的 95% 的乙醇是指无水乙醇的体积含量为 95%（v/v） ） 。 0014 一种含有上述药物组合物的紫杉醇组合物注射液。 0015 本发明提供的紫杉醇药物组合物中， 活性成分紫杉醇的水溶性很差， 加入少量的 聚氧乙烯蓖麻油、 十二烷基磺酸钠与乙醇， 增加紫杉醇的溶解性， 得到的紫杉醇注射液的稳 定性好， 与专利申请 CN200910203243.4 等公开的紫杉醇注射液相比， 使用的辅料使用的种 类少， 且聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的用量大大减少， 通过实验例 1 比较来分析， 本发明的紫杉 醇组合物的稳定性基本相同。。
10、 0016 一种上述紫杉醇药物组合物注射剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 0017 （1） 在温度 45-50的条件下， 将处方量的十二烷基磺酸钠加入到 1/4-1/395% 的 乙醇溶剂中溶解， 然后将处方量的紫杉醇在搅拌下缓慢加入到中十二烷基磺酸钠的乙醇溶 液中， 搅拌均匀， 得到混合溶液 A ； 0018 （2） 将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶于剩余的 95% 的乙醇， 搅拌均匀， 得到混合溶液 B ； 0019 （3） 将混合溶液 A 加入到混合溶液 B 混合， 再加入枸橼酸、 枸橼酸钠， 使的溶液的 PH 控制在 5.1-5.4 之间， 通过微孔膜过滤， 得到滤液分装， 即得紫杉醇组合物注。
11、射液。 0020 本发明在制备紫杉醇药物组合物注射剂时， 先将十二烷基磺酸钠溶于 95% 的乙醇 说 明 书 CN 103083233 A 4 3/6 页 5 溶剂中， 然后加入紫杉醇， 使紫杉醇很均匀的分散于十二烷基磺酸钠中， 然后再混合溶液 A 加入到混合溶液 B 中， 这样得到的紫杉醇组合物稳定性好。在使用的时候， 将上述注射剂稀 释到大输液溶液注射液氯化钠、 葡萄糖溶液等中， 长时间放置不会有紫杉醇固体析出。 现有 技术为了增加紫杉醇在大输液溶液中溶解， 需要加入大量的聚氧乙烯蓖麻油， 本发明的紫 杉醇注射剂中， 加入少量的十二烷基磺酸钠， 即可大幅度的减少聚氧乙烯蓖麻油的用量， 得 。
12、到的紫杉醇注射剂在大输液溶液中的溶解性有很大的改进。 尤其采用上述制备方法得到紫 杉醇溶剂， 紫杉醇在大输液溶液中长时间放置， 都不会有固体析出。 0021 与现有技术相比， 本发明的紫杉醇注射剂的辅料用量少， 尤其是有副作用的辅料 用量大量减少， 得到的紫杉醇注射剂稳定性好， 且长时间在大输液溶液中不会有固体析出。 具体实施方式 0022 以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明， 将有助于对本发明的技术方 案的优点， 效果有更进一步的了解， 实施例不限定本发明的保护范围， 本发明的保护范围由 权利要求来决定。 0023 实施例 1 0024 处方 ： 0025 0026 制备方法 ： 。
13、0027 在温度 50的条件下， 将处方量的十二烷基磺酸钠加入到 1/495% 的乙醇溶剂中 溶解， 然后将处方量的紫杉醇在搅拌下缓慢加入到中十二烷基磺酸钠的乙醇溶液中， 搅拌 均匀， 得到混合溶液 A ； 将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶于剩余的 95% 的乙醇， 搅拌均匀， 得到混 合溶液B ； 将混合溶液A加入到混合溶液B混合， 再加入枸橼酸、 枸橼酸钠， 使的溶液的PH控 制在 5.1 之间， 通过微孔膜过滤， 得到滤液分装， 即得紫杉醇组合物注射液。 0028 实施例 2 0029 处方 ： 0030 0031 制备方法 ： 说 明 书 CN 103083233 A 5 4/6 页 6 00。
14、32 在温度 48的条件下， 将处方量的十二烷基磺酸钠加入到 1/395% 的乙醇溶剂中 溶解， 然后将处方量的紫杉醇在搅拌下缓慢加入到中十二烷基磺酸钠的乙醇溶液中， 搅拌 均匀， 得到混合溶液 A ； 将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶于剩余的 95% 的乙醇， 搅拌均匀， 得到混 合溶液B ； 将混合溶液A加入到混合溶液B混合， 再加入枸橼酸、 枸橼酸钠， 使的溶液的PH控 制在 5.3 之间， 通过微孔膜过滤， 得到滤液分装， 即得紫杉醇组合物注射液。 0033 实施例 3 0034 处方 ： 0035 0036 制备方法 ： 0037 在温度 45的条件下， 将处方量的十二烷基磺酸钠加入到 1/。
15、395% 的乙醇溶剂中 溶解， 然后将处方量的紫杉醇在搅拌下缓慢加入到中十二烷基磺酸钠的乙醇溶液中， 搅拌 均匀， 得到混合溶液 A ； 将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶于剩余的 95% 的乙醇， 搅拌均匀， 得到混 合溶液B ； 将混合溶液A加入到混合溶液B混合， 再加入枸橼酸、 枸橼酸钠， 使的溶液的PH控 制在 5.4 之间， 通过微孔膜过滤， 得到滤液分装， 即得紫杉醇组合物注射液。 0038 实施例 4 0039 处方 ： 0040 0041 制备方法 ： 0042 在温度 45的条件下， 将处方量的十二烷基磺酸钠加入到 1/495% 的乙醇溶剂中 溶解， 然后将处方量的紫杉醇在搅拌下缓慢加。
16、入到中十二烷基磺酸钠的乙醇溶液中， 搅拌 均匀， 得到混合溶液 A ； 将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶于剩余的 95% 的乙醇， 搅拌均匀， 得到混 合溶液B ； 将混合溶液A加入到混合溶液B混合， 再加入枸橼酸、 枸橼酸钠， 使的溶液的PH控 制在 5.2 之间， 通过微孔膜过滤， 得到滤液分装， 即得紫杉醇组合物注射液。 0043 实验例 1 0044 本实验例是实施例 1 的紫杉醇药物组合物注射剂加入到不同输注液体中， 不溶物 出现的时间， 详见表 1 ： 0045 表 2 紫杉醇组合物在输注液体中晶体析出时间的比较 说 明 书 CN 103083233 A 6 5/6 页 7 0046 00。
17、47 从表中数据可以看出， 本发明的紫杉醇组合物在常用的输注液体中均在比较长的 时间才会有晶体析出。 0048 表 2、 表 3 分别是实施例 1 的紫杉醇组合物加入到 0.9% 氯化钠溶液、 0.5% 葡萄糖 溶液中药物稳定性的考察。 0049 表 2 紫杉醇在 0.9% 氯化钠溶液中稳定性 0050 0051 表 3 紫杉醇在 0.5% 葡萄糖溶液中稳定性 0052 0053 从表2、 表3的实验结果可以得出， 本发明的紫杉醇组合物在输注液体中10小时内 可以稳定存在， 相对含量稳定。 0054 本发明对除实施例 1 以外的其他实施例的紫杉醇组合物进行上述实验， 得到与实 说 明 书 CN 103083233 A 7 6/6 页 8 验例相似的结果。 0055 实验例 2 0056 本实验例为实施例 1 的紫杉醇组合物在室温条件下进行的稳定性实验， 见表 4。 0057 表 4 紫杉醇组合物稳定性实验 0058 0059 从表 4 稳定性实验数据可知， 实施例 1 的紫杉醇组合物在室温条件可以有效保存 2 年。 0060 本发明对除实施例 1 以外的其他实施例的紫杉醇组合物进行上述稳定性实验， 得 到与实验例相似的结果。 说 明 书 CN 103083233 A 8 。