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1、(10)申请公布号 CN 103120643 A (43)申请公布日 2013.05.29 CN 103120643 A *CN103120643A* (21)申请号 201110369533.3 (22)申请日 2011.11.21 A61K 9/10(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 31/22(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 北京鼎国昌盛生物技术有限责任公 司 地址 102209 北京市昌平区北七家镇东沙工 业园 384 号 (72)发明人 廖永红 魏晓兰 韩英瑞 刘春雨 。
2、权丽辉 姚广印 (54) 发明名称 姜黄素二癸酸酯混悬注射剂、 制备方法及其 应用 (57) 摘要 本发明公开了一种姜黄素二癸酸酯及其衍生 物纳米混悬剂及其冻干粉的制备方法及其在抑郁 症和肿瘤治疗中的应用， 选择表面活性剂作为主 要的制剂辅料， 尤其是泊洛沙姆， 采用湿磨技术联 合冷冻干燥技术成功实现姜黄素二癸酸酯纳米颗 粒化。 将其配制成药学上可接受的油性稀释剂中， 重建后姜黄素二癸酸酯及其衍生物纳米混悬剂可 制成供注射用的粒径为 500nm 左右的纳米混悬 剂。 它由以下成分组成 ： 姜黄素二癸酸酯和/或其 衍生物、 表面活性剂。 本发明的纳米混悬剂制剂可 应用于抑郁症和肿瘤的治疗。本发明。
3、的纳米混悬 剂制剂组成简单， 稳定性高， 通针性好， 制备方法 经济可靠， 容易实现产业化。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 (10)申请公布号 CN 103120643 A CN 103120643 A *CN103120643A* 1/1 页 2 1. 一种姜黄素二癸酸酯和 / 或其衍生物混悬注射剂， 包括姜黄素二癸酸酯和 / 或其衍 生物、 表面活性剂和注射级用油。所述衍生物为去甲姜黄素二癸酸酯或双去甲姜黄素二癸 酸酯。 2. 权利要求 1 所述的混。
4、悬注射剂， 其特征在于， 所述注射剂中的药物包括姜黄素二癸 酸酯和 / 或其衍生物和表面活性剂。 3.如权利要求1或2所述的混悬注射剂， 其特征在于， 所述注射剂中的药物为微米或亚 微米粒子。 4. 如权利要求 3 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 所述粒子由湿法研磨、 高压乳匀、 或 喷雾干燥制备。 5.如权利要求3或4所述的混悬注射剂， 其特征在于粒子粒径的平均几何值为5m或 更小。 6. 如权利要求 5 所述的混悬注射剂， 其特征在于至少 90粒子粒径小于 5m。 7. 如权利要求 6 所述的混悬注射剂， 其特征在于平均几何粒径分布在 100nm 1000nm 范围内。 8. 如权利要求。
5、 4、 6-7 中任意一项所述的混悬注射剂， 其特征在于， 粒子制备时添加的 表面活性剂为注射用亲脂性表面活性剂。 9. 如权利要求 8 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 粒子制备时添加注射用亲脂性表面 活性剂的量为姜黄素二癸酸酯和 / 或其衍生物总量的 5-80。 10. 如权利要求 9 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 粒子制备时添加注射用亲脂性表面 活性剂的量为姜黄素二癸酸酯量和 / 或其衍生物总量的 5-20。 11. 如权利要求 9-10 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 粒子制备时添加注射用亲脂性 表面活性剂为泊洛沙姆。 12. 如权利要求 11 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 。
6、粒子制备时添加注射用亲脂性表 面活性剂为泊洛沙姆 401。 13. 如权利要求 3 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 所述粒子分散在水溶液后， 冷冻干 燥制备成冻干粉剂型。 14. 如权利要求 13 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 冻干粉剂可直接分散在注射用油 中。 15. 如权利要求 1 所述的混悬注射剂， 其特征在于用于肌肉或皮下注射。 16. 如权利要求 15 所述的混悬注射剂， 其特征在于， 所述的注射混悬剂为长效缓释注 射制剂。 17. 权利要求 1-16 所述混悬注射剂在制备用于治疗和预防抑郁症药物中的应用。 18. 如权利要求 17 所述混悬注射剂在制备用于治疗和预防抑郁症药物。
7、中的应用， 其特 征在于该混悬注射剂用于肌肉或皮下注射。 19. 权利要求 1-16 所述的混悬注射剂在制备用于治疗和预防肿瘤药物中的应用。 20. 如权利要求 19 所述混悬注射剂在制备用于治疗和预防肿瘤药物中的应用， 其特征 在于该混悬注射剂用于肌肉或皮下注射。 权 利 要 求 书 CN 103120643 A 2 1/6 页 3 姜黄素二癸酸酯混悬注射剂、 制备方法及其应用 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及到能起到长效缓释作用的一种姜黄素二癸酸 酯混悬注射剂、 制备方法及其应用。 背景技术 0002 纳米混悬剂是指药物平均粒径小于 1m 的纳米粒子分散在液体介质中形。
8、成的混 悬剂。 纳米混悬剂主要应用于水难溶性， 尤其是水和有机溶剂都难溶药物的应用， 同时纳米 混悬剂具有长效靶向的作用。目前国内外制备纳米混悬液的方法按照粒子形成方式的不 同可分为两大类 ： bottom-up 法和 top-down 法， bottom-up 主要是指经药物溶解后又聚集 成纳米粒子， 如沉淀法等 ； 而 top-down 则是通过机械力把大颗粒的药物粉碎成纳米粒子， 如介质研磨法、 高压均质法等。国内外对采用单平行星式球磨仪制备纳米混悬粒子应用于 药物的报道并不是很多， 主要方法有湿磨法和干磨法， 不同的参数如研磨时间、 研磨速度、 研磨小球与药物的比例、 药物与研磨媒介的。
9、比例 ( 仅对于湿磨法 ) 均能影响到药物粒子结 晶状态、 粒径大小和分散。介质研磨技术最早由 Nanosystem 公司发明， 现属于 Elan Drug Delivery公司。 介质研磨机由研磨室、 研磨杆和再循环室组成， 研磨室内装有水、 研磨介质、 药物和相应的辅料， 研磨杆的高速运动使药物粒子之间、 药物粒子与研磨介质之间， 以及药 物粒子与研磨室内壁之间产生猛烈碰撞， 从而将药物粒子粉碎至纳米级别。粒径的大小主 要与投料比 ( 即药物与液体的比例、 药物的体积等 )、 研磨速度、 研磨时间、 研磨介质有关。 该法速度快， 操作简单， 可适用于水难溶性或者水、 有机溶剂均难溶的药物，。
10、 在研磨过程中 可以控制研磨的温度， 因此也适用于热不稳定性药物。 纳米混悬剂具有多种优点 ： 增加了药 物的溶出速率 ； 增加了药物的饱和溶解度 ； 具有生物黏附性， 延长了药物在体内的滞留时 间， 提高了药物的生物利用度 ； 可改变药物的晶型， 增加药物中无定型态晶型的比例或完全 转换成无定型态， 提高药物的溶解度 ； 可通过对药物粒子的表面修饰， 达到定位释放给药的 目的 ； 增加了物理稳定性 ； 可通过冷冻干燥或者喷雾干燥等后处理工艺进行固化， 根据不 同给药途径进一步制备成多种剂型， 如片剂、 丸剂、 胶囊、 栓剂、 凝胶剂及气雾剂 ； 适用范围 广， 适用于多种难溶性药物且可实现工。
11、业化大生产。 0003 姜黄素是姜黄的主要成分之， 姜黄素作为色素、 食品添加剂以及调味品已被广泛 使用， 各种实验模型证明姜黄素具有抗肿瘤、 抗炎、 抗氧化、 保肝肾等药理活性 ； 北大医学部 库宝善等在郁金为主要成分的解郁丸中， 发现并率先报道姜黄素具有明显的抗抑郁活性， 并开展了深入的研究， 认为选用姜黄素作为研究治疗抗肿瘤并伴有抑郁的候选药物具有极 大的研究潜力和应用价值。但是由于姜黄素稳定性差， 难溶于水， 生物利用度低， 体内代谢 快， 吸收过程发生转化， 半衰期短等问题而限制了使用。如何解决其稳定性， 提高其生物利 用度， 改善体内代谢及动力学问题成为研究的重点与难点。因此于凤华。
12、等人合成了姜黄素 的酯类前体药物 - 姜黄素二癸酸酯 (CurDD)， CurDD 吸收后酶解为姜黄素而发挥活性。姜黄 素二癸酸酯是在姜黄素的两个羟基上通过酯化反应合成的姜黄素二癸酸酯见(图1)。 呈黄 色结晶、 有挥发性气味、 不吸湿。 说 明 书 CN 103120643 A 3 2/6 页 4 0004 姜黄素二癸酸酯在水、 油、 有机溶剂中溶解度都不是很高， 属于水和油都难溶的药 物。由姜黄素二癸酸酯的理化性质可知， 姜黄素二癸酸酯在水中的溶解度比姜黄素在水中 溶解度低很多， 同时姜黄素二癸酸酯在各有机溶剂中溶解度也不是很高， 这就为制成注射 剂带来很大的困难。 为解决此问题， 本发明。
13、将姜黄素二癸酸酯制备成纳米混悬剂型， 经过不 断的研究、 设计， 并经过反复的试验及改进后终于创设出具有实用价值的本发明。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种姜黄素二癸酸酯混悬注射剂。本发明人发现， 当药物粒 子添加适量亲脂性表面活性剂时、 粒子在冻干时的水相表现出很好的分散性， 并且冻干后 在注射用油中可直接分散 ； 并且还惊奇地发现， 在制备为冻干混悬剂后， 和常规微粉制备的 混悬微粒相比， 本发明的混悬剂在油中分散性、 分散稳定性、 缓释特性和脑靶向性均显著高 于前者。 0006 特别地， 发明人经试验、 研究发现， 药物粒粒子的在水和油中的分散性收表面活性 剂含量及种类影响。 。
14、0007 具体而言， 当制剂配方中含有磷脂、 吐温等表面活性剂成分时， 不利于药物在水中 的分散性、 其后的冻干粉剂无法在油中分散。当制剂配方中含有泊洛沙姆等表面活性剂成 分时， 有利于药物在水中的分散性、 其后的冻干粉剂可直接在油中分散， 并具有很好的通针 性。此外， 发明人还发现， 以重量百分比计， 亲脂性泊洛沙姆添加量影响药物的分散和释放 速度， 含量少于姜黄素二癸酸酯的 5时， 严重影响药物粒子的分散性， 而超过 80时， 药 物释放速度过快， 不能达成长效缓释的作用。因此其使用量优选为姜黄素二癸酸酯重量的 5-80， 优选 5-20。 0008 发明人还发现， 药物粒子的粒径大小分布。
15、影响混悬剂的通针性。制备时添加上述 表面活性的粒子， 平均粒径小于5微米时， 具有较好通针性， 尤其1微米以下时， 通针性和通 针阻力均具显著优势。令人惊奇的是， 100-1000 纳米的混悬粒子还具有显著的脑靶向性。 0009 总体而言， 本发明所制得的姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂具有如下优点 ： 0010 1) 本发明方法制备难溶性药物纳米混悬剂处方简单， 工艺易行， 易于放大化工业 生产。 同时， 本发明很好的解决了诸多姜黄素应用的限制性问题， 因此本发明有较大的实用 价值和广阔的应用前景 ； 0011 2) 本发明制备的姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂有长效缓释作用并且能穿透血脑屏 障在脑内起作用。
16、可以靶向抗抑郁和抗肿瘤 ； 0012 3) 本发明添加辅料少， 安全有效。 0013 姜黄素二癸酸酯的衍生物去甲基姜黄素二癸酸酯和双去甲姜黄素二癸酸酯具有 相近的结构和药化性质， 也可以应用于本发明。去甲姜黄素二癸酸酯和双去甲姜黄素二癸 酸酯与适量亲脂性表面活性剂制备的混悬注射剂也具有同样的效果。 附图说明 0014 图 1 为姜黄素二癸酸酯结构式。 0015 图 2 为姜黄素二癸酸酯纳米冻干粉扫描电镜图。 0016 图 3 为姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂经大鼠肌肉注射后的注射部位药物残存量。 说 明 书 CN 103120643 A 4 3/6 页 5 0017 图 4 为姜黄素二癸酸酯纳米和普。
17、通混悬剂在脑组织中药物浓时曲线图。 0018 图 5 为悬尾不动时间的测定。 0019 发明实现的最佳方式 0020 以下通过实施例形式的具体实施方式再对本发明的上述内容做进一步的详细说 明， 但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技 术思想情况下， 根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换和变更的修改， 均包 括在本发明的范围内。 为了进步考察本发明按照上述制备方法所获得的姜黄素二癸酸酯纳 米混悬剂， 本发明人进行了一系列理化性质及体内评价实验， 其中包括粒径的测量及分布、 扫描电镜下的形态、 差示扫描量热仪测熔点、 强光、 高温、 高湿条件下的稳定性。
18、、 沉降体积 比、 通针性、 肌肉注射部位的释放、 脑含量测定。实验结果表明姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂 具有长效缓释作用， 在避光、 低温、 干燥的环境中储存有较好的物理化学稳定性。实验方案 和结果如下 ： 0021 实施例 1 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂的制备 0022 本发明行星球磨仪湿法研磨采用注射用水为溶媒， 研磨时称取 CurDD 1.00g， 加球 25g， 加入含50mg泊洛沙姆401的水溶液1ml， 以转速650rpm研磨1h在平行星式球磨仪中研 磨， 完成后加水， 分多次移到干净的西林瓶中， 用锡箔纸封口置 -80冷冻保存 24h 再放入 冷冻干燥机中程序冷冻干燥 ： 预冻 -4。
19、5运行 6h ； 一级干燥 -30运行 18h， -20运行 5h， 0运行 4h ； 二级干燥 20运行 4h 即得冻干粉得冻干粉。所得冻干粉为黄色粉末状固体， 外观良好表面无塌陷， 不皱缩， 个别有微小裂痕， 。精密称取冻干纳米混悬粒子 500mg， 分散 于 4.5g 花生油中配成 100mg/g 油混悬注射剂。 0023 以下实施例使用的姜黄素二癸酸酯混悬剂(也叫姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂)均 为实施例 1 制备所得的混悬剂。 0024 实施例 2 姜黄素二癸酸酯纳米粒子粒度分布 0025 首先在实验前进行光路校正 ( 对光， 仪器检测池为水 )， 使背景无较大的杂峰干 扰， 检测激光强。
20、度 ( 大于 70)。球磨仪研磨颗粒均匀分散在分散剂中， 经超声使微粒间彼此 分散， 滴加入已经准备测定的粒度分布仪中， 直至遮光度达到 5 10。经混匀搅拌一段时 间后， 按 Start 键开始仪器仪器测定粒度分布。其测定原理为微粒以一定的流速通过激光 束。微粒大小不同， 衍射角度也不同。衍射光由检测器收集， 并将接收到的信号转换成粒度 分布。测量实验例 1 中的姜黄素二癸酸酯纳米粒子的粒径大小及分布， 重复测定三次取平 均值， 结果为 D(0.5) 0.506m。 0026 实施例 3 姜黄素二癸酸酯纳米粒子形态观察 0027 对实验例 1 中制得的姜黄素二癸酸酯纳米冻干粉用扫描电镜进行粒。
21、子形态及粒 径分布观察。将微粒固定在金属样品盘上并喷金 (3nm)。由图 2 可知， 冻干粉纳米微粒呈球 形， 粒径范围集中 300 700nm 之间， 与粒度分布测定粒径结果一致。 0028 实施例 4 差示扫描量热仪 (DSC) 测定结果 0029 对实验例 1 中制得的姜黄素二癸酸酯纳米冻干粉、 原料药及 P401 做 DSC 测试。结 果冻干粉与原料药熔点完全相同， 并没有出现 P401 的 55.5的熔点与焓变， 可能是因为姜 黄素二癸酸酯纳米混悬剂中仅含微量的 P401 吸收峰信号较弱。 0030 实施例 5 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂冻干粉稳定性结果 说 明 书 CN 103120。
22、643 A 5 4/6 页 6 0031 测定强光照射、 高温、 高湿条件下姜黄素二癸酸酯冻干粉中药物的含量变化。 结果 为表 1。由表 1 可知， 冻干粉在强光、 高温、 高湿条件下， 含量降低均超过 5以上降低明显， 应置避光、 低温、 干燥条件下保存。 0032 表 1 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂冻干粉在不同条件下稳定性 0033 0034 实施例 6 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂沉降体积比考察 0035 将冻干粉分散在花生油中， 分散后的混悬剂置于 5ml 试管中封口， 记下原始高度 (H0) 静置。每隔一定时间测量沉降物高度， 直至不发生变化， 记录此时的沉降物高度 (H)， 计算沉降体积。
23、比 V H/H。结果纳米混悬剂的沉降体积比经测定为 0.9。沉降体积比越大 药物越容易再分散。 0036 实施例 7 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂通针性考察 0037 将冻干粉及原料药分别分散在花生油中制成混悬剂， 用不同型号注射器针头分别 考察两种混悬剂的通针性。姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂可通过型号为 0.45 的针头而姜黄 素二癸酸酯微米混悬剂仅可通过 0.6 的针头。姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂的通针性明显优 于姜黄素二癸酸酯微米混悬剂。 0038 实施例 8 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂在肌肉组织中的释放 0039 按给药剂量100mg/kg， 每只鼠肌肉注射300l的方式给药， 然后分别于1、 2。
24、、 3、 4、 7、 15 天将大鼠颈椎脱臼处死， 迅速将注射部位的肌肉取出置 -80冷冻保存。 0040 将冷冻的肌肉样品解冻， 称量， 剪碎， 按 1 3 加入生理盐水， 匀浆， 从匀浆液中取 出 50l( 平行取 3 份 ) 迅速置于 -80冷冻保存。将上述取出的匀浆液解冻， 加入 50l 10的 SDS 溶液， 再加入 2ml 的乙酸乙酯， 混匀 60s， 12000r、 5min 离心， 取上清液， 置氮吹仪 上吹干后加入 750l 80的乙腈， 混匀 60s， 12000r、 5min 离心， 取上清液， 5l 进样。 0041 色谱柱 ： phenomenex-C18(4.6mm。
25、250mm， 5m) ； 流动相 ： 水 ( 含有 0.5的甲 酸 ) 乙腈四氢呋喃 10 50 40 ； 流速 ： 1ml/min ； 柱温 ： 30 ； 检测波长 ： 420nm ； 进 样量 ： 5l。 0042 结果如图 3 所示， 结果表明， 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂在注射部位的释放至少 持续 15 天， 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂肌肉注射后具有明显的长效缓释的作用。 0043 实施例 9 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂在脑组织样品中含量的测定 0044 将姜黄素二癸酸酯纳米粒和普通微粒 100mg 分别分散在 1ml 的花生油里， 混匀， 制成 100mg/ml 的姜黄素二癸酸酯纳米和普通。
26、花生油混悬液。给药剂量按照等当量姜黄素 50mg/kg， 1ml/kg 的方式进行给药， 肌肉注射给药后， 分别于 8h、 1、 4、 7、 11 和 15d 将大鼠颈 椎脱臼处死， 断头取脑， 在冰面上剥离毛细血管， 用生理盐水洗去血液， 迅速置 -80冷冻保 存。将冷冻的脑组织样品解冻， 称重， 按照 1 3 加入生理盐水， 匀浆机中匀浆， 匀浆液迅速 说 明 书 CN 103120643 A 6 5/6 页 7 置于-80冷冻保存。 采用Winnolin药动学数据处理软件对血药浓度-时间数据进行非房 室模型拟合， 计算药动学参数。药物浓时曲线如图 4 所示。 0045 色谱柱 ： phe。
27、nomenex-C18(2.0mm150mm， 5um) ； 流动相 ： 0.5甲酸水溶液乙 腈四氢呋喃 (THF) 30 30 40 ； 流速 ： 0.3mL/min ； 柱温 ： 30 ； 进样量 ： 10l ； 自动 进样器温度 ： 4。 0046 质谱条件 ： 采用大气压电喷雾离子源 (ESI)， 多重反应选择离子监测 (MRM) 进行分 段检测， 在 0 2.2min 采用正离子模式检测姜黄素， 在 2.2 5min 采用负离子模式检测内 标大黄素。碰撞气 (Collision gas， CAD) ： Low ； 气帘气 (Curtain gas， CUR) ： 10psi ； 离子。
28、喷 雾电压 (Ion sprayvoltage， IS) ： 5500V ； 干燥气温度 ： 250 ； 离子源气体 1(GAS1) ： 25psi ； 离子源气体 2(GAS2) ： 30psi。正离子模式， 姜黄素母离子及子离子为 m/z 369.4/177.0， 离子去簇电压 (DP) ： 51V， 入口电压 (EP) ： 8V， 碰撞能 (CE) ： 25V， 碰撞室出口电压 (CXP) ： 10V， (CEP) ： 16V。负离子模式， 大黄素母离子及子离子为 m/z 269.0/225.0， 离子去簇 电压 (DP) ： -65V， 入口电压 (EP) ： -7V， 碰撞能 (CE。
29、) ： -36V， 碰撞室出口电压 (CXP) ： -1V， (CEP) ： -18V。 0047 脑组织的处理 ： 取脑组织样品 200l 加入 10)0l 10 SDS 水溶液和 1ml 乙酸 乙酯， 混匀 60s， 12000r/min 5min 离心， 取 950l 上清液置氮吹仪上吹干， 残渣用 150l 80的乙腈复溶， 12000r/mi n 5min 离心， 将上清液进行分析。 0048 结果如图 4 所示， 姜黄素二癸酸酯纳米混悬注射油剂的姜黄素二癸酸酯浓度显著 高于普通混悬注射油剂的浓度， 说明姜黄素二癸酸酯纳米混悬微粒， 更容易穿透血脑屏障， 进入脑细胞。姜黄素二癸酸酯在。
30、脑中的含量可持续 15d 以上， 说明姜黄素二癸酸酯纳米混 悬剂具有长效缓释作用。 0049 实施例 10 姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂抗抑郁效果 0050 建立慢性不可预知性应激小鼠抑郁模型， 按给药剂量 128.8mg/kg， 肌肉注射的方 式给药， 每 7 天给予一次。全程给药 3 次。应激 21 天后， 测定抑郁行为指标和神经递质影 响。测定结果 Spass， Dunnett s t-test 统计分析。 0051 在抗抑郁研究行为学测试中， 通过测定悬尾不动时间， 如图 5 所示， 结果表明给药 组与模型组相比有显著性差异， 明显的减少不动时间。在小鼠脑中 NE 含量、 DA 含量、 5。
31、-HT 含量， 与模型组相比给药组有显著性差异。 给药组与阳性对照丙咪嗪组结果相似， 改善了神 经递质。如下表。 0052 表 2 姜黄素二癸酸酯对慢性应激小鼠全脑单胺递质的影响 0053 (n 10， meanS.E.M.) 0054 说 明 书 CN 103120643 A 7 6/6 页 8 0055 与对照组相比 *P 0.05，*P 0.01，*P 0.001， CCD 为姜黄素二癸酸酯纳米混 悬剂 0056 以上结果表明姜黄素二癸酸酯纳米混混悬剂在慢性应激抑郁症小鼠的模型中， 具 有抗抑郁效果。采取每 7 天给药一次的方式， 结果表明药物具有缓释效果。 0057 实施例 11 姜黄。
32、素二癸酸酯纳米混悬剂抗肿瘤效果 0058 建立 S180 荷瘤小鼠模型， 将 S180 瘤液 3107 接种于小鼠腋下。接瘤 24h 后， 姜 黄素二癸酸酯纳米混悬剂(CDD)46mg/kg、 92mg/kg及184mg/kg三个剂量组一次性靶向给药 后第 10 天， 处死， 取瘤， 称重。结果如下表 3 所示不同剂量的混悬液对荷瘤小鼠的抑瘤率分 别为 23.2， 34.8和 57.1， 与模型组相比， 瘤重显著性降低。姜黄素和阳性对照每天给 药， 持续 10 天后， 处死取瘤。姜黄素 20mg/kg 组对瘤重的影响与模型组相比没有显著性差 异 ； 姜黄素 50mg/kg 组的抑瘤率为 54.。
33、3； 5-Fu 组的抑瘤率为 61.1。以上结果表明姜黄 素二癸酸酯纳米混悬剂具有显著的抗肿瘤作用。 0059 表 3 癸酸姜黄素对荷瘤小鼠瘤重及抑瘤率的影响 0060 (n 10， meanS.E.M.) 0061 0062 工业应用性 0063 本发明的姜黄素二癸酸酯纳米混悬剂， 具有长效缓释作用改善了姜黄素应用上的 生物利用度低， 吸收差等诸多限制性因素， 而且制备工艺简单易行易于工业化有着广泛的 应用前景。 说 明 书 CN 103120643 A 8 1/3 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103120643 A 9 2/3 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103120643 A 10 3/3 页 11 图 5 说 明 书 附 图 CN 103120643 A 11 。