【技术领域】
本发明属药物新剂型与新技术领域，具体涉及一种以罗通定为主要活性成分的多单元胃滞留缓释(长 效)制剂的设计。
【背景技术】
罗通定，即，[(-)-四氢巴马汀，Rotundine]，化学名为2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H -二苯并[a，g]喹嗪，别名有颅痛定、左旋四氢巴马汀、左旋延胡索乙素，其性状为白色至微黄色，无臭， 无味，遇光受热易变黄。罗通定在水中不溶，在乙醇或乙醚中略溶，在氯仿中溶解，在稀酸中易溶。该药 已人工合成，中国药典2005、2010年版的二部均有收载，临床用作镇痛药，为非麻醉性镇痛药，不属于 解热消炎镇痛药。其镇痛作用较杜冷丁弱，但较一般解热镇痛药强，与曲马多相当，但无曲马多引起的恶 心、呕吐的副作用，对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好，对创伤及手术后疼痛的作用较差。近年来发 现罗通定除镇痛作用外，尚有明显的镇静催眠作用，因此适用于紧张性疼痛或因疼痛所致的失眠病人。其 最大优点是毒性低，安全性大，无成瘾性。其作用机制尚待阐明，可能与通过抑制脑干网状结构上行激活 系统、阻滞脑内多巴胺受体的功能有关。
临床上使用的罗通定剂型一般为口服片剂和注射剂，单次剂量为60～200mg，一般每天需给药3～4 次。从鼠与兔试验表明，在高剂量时，罗通定极易透过血脑屏障(BBB)而进入脑组织，因而高剂量时表 现出快速嗜睡副作用。这从一定程度上降低了患者顺应性，因而限制了其应用。虽然后来陆续出现了其他 剂型的研究报道，如速释的口崩片、分散片、鼻腔喷雾剂，缓释的双层片、壳聚糖缓释小球等，但无论单 纯的速释或缓释制剂均有一定的局限性，如速释制剂引起的频繁的嗜睡副作用会影响患者的正常工作，而 缓释制剂又不能迅速止痛。
而胃漂浮中空微球(buoyant microspheres，BM)——近年在微囊化技术和漂浮制剂技术的基础上交叉 发展而来的新型给药载体，是一种以高分子为载体材料制成的内部具有空心结构的多单元胃漂浮新型给药 载体，文献报道的其粒径范围多为5～200μm。
BM利用人体的胃小凹作为天然“陷阱”机理，产生具有分布面积大、漂浮时间长、局部刺激性小、释 放和吸收的个体差异小的优势，克服了单一单元缓释系统在体内的分布面积小、胃内滞留时间不足以药物 有效吸收时间、“全有”或“全无”的释药局限、药物仍存在突释等的缺点，使药物生物利用度大大的提 高。而相比于同是多单元系统的胃漂浮微球，中空微球利用其特有的中空构造，降低微球整体密度、增加 比表面积，提高漂浮率，且中空微球粒径小，易于涂布在胃体的胃小凹上，利用饮用水的浮力和胃排空的 双重作用，使得其更能有效的延长胃内滞留时间从而提供一系列缓控释的机会。故将罗通定制成胃漂浮中 空微球的制剂疗效明确，作用持久，副作用极小。因而罗通定胃漂浮中空微球的研制和开发越受青睐和关 注。
【发明内容】
[要解决的关键问题]
BM的使用局限性：胃内漂浮制剂设计成败的关键在于能否在胃内产生预期的漂浮效果，若不能漂浮， 则仅当于一个普通的缓释制剂。而BM缓释制剂作用的原理是利用BM内部中空的构造特点，使得其口服后 在胃液中的密度小于胃内容物的密度从而漂浮于胃液上实现延长胃部滞留时间的目的。但研究表明，除非 在胃内存有大量的水，否则低密度的释药系统不能在胃内漂浮。由于胃肠道排空和蠕动等的生理活动和不 同患者的个体差异因素导致胃内的液体并不是时刻充足于能使BM漂浮，故有关文献指出必须让患者每隔 1h喝一杯水来创造胃内漂浮的环境。但对于健康肠胃，水的胃排空速率为5～10min左右，可见通过患者 反复饮水来实现BM缓释作用并不现实，因此未见其上市。
而本发明设计的BM首次利用五重原理：人体的胃小凹“捕获”原理、中空构造漂浮原理、高分子的 溶胀及粘附原理，再结合饮用水的浮力及胃排空的双重作用原理，要求BM的粒径为10～80μm，既能有效 的解决上诉关键问题，又能利用多方面机制而有保障的完成延长胃内滞留时间的目的。其中，本发明也首 次提出人体的胃小凹“捕获”原理，其内容为：控制BM的粒径，利用患者饮用的水的浮力和胃排空的双 重作用，带动BM使其能够更广泛均匀地涂布于胃黏膜层的胃小凹上，从而延长胃内滞留时间，发挥更持 久的作用。
[技术路线]
本发明通过合理设计，成功地解决上述关键问题，该制剂配方如下：
组分 重量比(％) 罗通定 1～50 释放度允许的一种或多种载体材料 50～99 乳化剂 0.5～25 有机溶剂 1～20 纯化水 10～90
制备采取：乳化-挥发法。
其中，所用的载体材料是：乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素等释放度允许的一种或多种混合载体材料；所述的有机溶剂是：乙醇、乙醚、丙酮、二 氯甲烷、乙酸乙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述的乳化剂是：聚乙烯醇、吐温-80、十二烷基硫 酸钠中的一种。
该罗通定口服缓释制剂的制备方法为：
A.分散相准备：将上述处方量的罗通定、载体材料放入烧杯中，加入适量的有机溶剂溶解，备用。
B.连续相的准备：取处方量的乳化剂于纯化水中充分溶解，25～40℃保温备用。
C.将上述分散相在300～800rpm的磁力搅拌下缓缓滴入连续相中，25～40℃下连续搅拌0.5～2h至有 机溶剂挥发完全，镜检，微球形态合格后，抽滤，真空干燥或烘箱中低温干燥。
D.以上所有涉及罗通定的操作都在避光的条件下进行。
本发明制剂产品的优点：
1.安全性高：本发明所设计的罗通定胃漂浮微球制剂，每日口服只需一次、总剂量低，避免了已上市 制剂作用时间短、用药频繁及高剂量易导致嗜睡等缺点；且该制剂同时属多单元制剂，可避免单一单元制 剂在胃排空过程中由于“全有”或“全无”造成的个体差异性，减少因单一单元释药系统局部药物浓度过 高引起的局部刺激和避免单元系统控制不好时引起的药物突释。
2.应用性广：本发明所设计的罗通定口服缓释制剂使用方便、副反应少、应用广泛，不仅适用于消化 系统疾病引起的内脏痛尤其胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛，还可用于一般性头痛、月经痛、分娩后宫缩痛 等慢性、持续性、非重度疼痛。
3.发展前景好：本发明产品属成熟药品的二次开发，其研发生产成本低、周期短、风险小、易上市， 并且通过制备技术的改进，未来还可开发成复方制剂。
【具体实施方式】
下面的实例将对本发明的处方制备方法作进一步阐述，但并不限制本发明内容：
[实施例1]
分别称取30mg罗通定、0.15g尤特奇E，0.35g乙基纤维素(EC)于烧杯A中，加入3mL二氯甲烷和 2mL乙醇后，用玻璃棒缓慢搅动直到固体溶解。在700rpm转速磁力搅拌条件下将烧杯A的液体缓慢加入 35mL、30℃的含有0.05g的PVA水溶液的烧杯B中，连续搅拌1h使其充分乳化-扩散，镜检，成球合格后， 抽滤，迅速用水洗至不粘连。将制备的中空微球至于40℃的烘箱中烘干，即得。
[实施例2]
分别称取30mg罗通定、0.12g尤特奇L30D-55，0.1g乙基纤维素(EC)于烧杯A中，加入2.5mL二氯 甲烷和2.5mL乙醇后，用玻璃棒缓慢搅动直到固体溶解。在550rpm转速磁力搅拌条件下将烧杯A的液体 缓慢加入40mL、25℃的含有0.1g的PVA水溶液的烧杯B中，连续搅拌1.5h使其充分乳化-扩散，镜检， 成球合格后，抽滤，迅速用水洗至不粘连。将制备的中空微球至于40℃的烘箱中烘干，即得。
[实施例3]
分别称取30mg罗通定、0.10g羟丙基甲基纤维素(HPMC)，0.05g乙基纤维素(EC)于烧杯A中，加入 2.5mL二氯甲烷和2.5mL乙醇后，用玻璃棒缓慢搅动直到固体溶解。在350rpm转速磁力搅拌条件下将烧杯 A的液体缓慢加入30mL、27℃的含有0.2g的PVA水溶液的烧杯B中，连续搅拌1h使其充分乳化-扩散， 镜检，成球合格后，抽滤，迅速用水洗至不粘连。将制备的中空微球至于45℃的烘箱中烘干，即得。
[实施例4]
分别称取30mg罗通定、0.13g尤特奇L100，0.1g乙基纤维素(EC)于烧杯A中，加入3mL二氯甲烷和 2mL乙醇后，用玻璃棒缓慢搅动直到固体溶解。在600rpm转速磁力搅拌条件下将烧杯A的液体缓慢加入 25mL、30℃含有0.075g的PVA水溶液的烧杯B中，连续搅拌1h使其充分乳化-扩散，镜检，成球合格后， 抽滤，迅速用水洗至不粘连。将制备的中空微球至于55℃的烘箱中烘干，即得。
[实施例5]
分别称取30mg罗通定、0.15g羟丙基甲基纤维素(HPMC)，0.1g乙基纤维素(EC)于烧杯A中，加入2mL 二氯甲烷和3mL乙醇后，用玻璃棒缓慢搅动直到固体溶解。在350rpm转速磁力搅拌条件下将烧杯A的液 体缓慢加入50mL、28℃含有0.05g的PVA水溶液的烧杯B中，连续搅拌1h使其充分乳化-扩散，镜检，成 球合格后，抽滤，迅速用水洗至不粘连。将制备的中空微球至于35℃的烘箱中烘干，即得。