技术领域
本发明涉及药物技术领域。更具体地，涉及一种白藜芦醇高分子键合药 及其制备方法。
背景技术
白藜芦醇(resveratrol)，一种1,2-二苯乙烯的衍生物，其化学名为3,4’, 5-三羟基-反式-均二苯代乙烯(3,4’,5-trihydroxy-stilbene)，为无色针状结 晶，易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂。白藜 芦醇是由植物产生的一种植物抗毒素，具有多种生理活性及药理作用，是 葡萄中的主要活性成分。其结构式为：
迄今为止的研究表明，白藜芦醇具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗氧化、 抗菌等作用。然而，白藜芦醇是一种多酚类化合物，具有稳定性差、且难 溶于水的缺点，限制了其在药物和保健品食品等领域的应用开发。
研制白藜芦醇的新剂型一直是研究者关注的热点。人们探索了多种白 藜芦醇药物输送系统，如脂质体、乳剂、微囊、纳米微囊及用环糊精络合 等。近些年，聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“聚合 物键合药”，就是将药物分子用共价键结合到高分子聚合物上，制成一定的 剂型，采用相应的给药方式，将高分子聚合物连同药物送到病人体内，在 生理条件下，药物分子从聚合物高分子上解离下来，发挥治疗或诊断的作 用。药物与高分子聚合物键合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子 聚合物的保护下，药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓 释和长效的目的，由于与高分子聚合物结合牢固，一般不会通过扩散从胶 束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力 学上的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物 的毒副作用。
在现有技术中，申请号为CN201110118727.6(一种白藜芦醇的亲水性 结合物及其制备方法和用途)的专利公开了一种制备亲水性聚合物与白藜 芦醇组成的结合物，其主要内容公布了白藜芦醇和聚乙二醇组成的结合物， 其主要内容公布了白藜芦醇和聚乙二醇组成的结合物的制备方法，而对包 合物的稳定性没有涉及。该发明是先将亲水性聚合物进行改性，引入活性 官能团，然后再与白藜芦醇的羟基结合(说明书第76段)。其中，1mol白 藜芦醇结合n(n是1～3的整数)mol聚合物，所得结合物中白藜芦醇含量 低。申请号为CN02144831.0(白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包 合物以及制备方法)的专利公开了一种制备羟丙基-β-环糊精与白藜芦醇类 化合物组成的结合物，其主要内容公布了白藜芦醇甙与环糊精组成的结合 物的制备方法，而对包合效果影响较大的温度没有涉及。申请号为 CN200610038491.4(一类有羧基取代基的白藜芦醇类化合物及其制备方法) 的专利制备出具有羧基取代的白藜芦醇类新型化合物，研究表明该类化合 物具有比白藜芦醇更高的抗肿瘤、心血管保护或是抗氧化等活性，但是对 于其水溶性及稳定性没有涉及。本发明与现有技术相比，白藜芦醇的稳定 性和水溶性均有显著提高。
因此，需要提供一种白藜芦醇键合量高的键合药及其制备方法。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种白藜芦醇高分子键合药，所 述键合药由高分子聚合物与白藜芦醇通过化学键相连，该键合药水溶性好， 键合药中白藜芦醇的负载量高。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种白藜芦醇高分子键合药的制 备方法，反应条件温和，操作简单，易于工业化。
为解决上述第一个技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种白藜芦醇高分子键合药，所述白藜芦醇高分子键合药具有以下通式：
P-RES’m
其中：P为水溶性高分子聚合物，m是1～50中的整数；
RES’为白藜芦醇衍生物，所述白藜芦醇衍生物由白藜芦醇和酰氯制成。
优选地，所述水溶性高分子聚合物P中含有氨基官能团，且白藜芦醇 衍生物中m最大不超过P上的氨基官能团总数。
高分子聚合物为水溶性，能提高白藜芦醇在水中的溶解度，高分子聚 合物含有氨基官能团能提高白藜芦醇的负载量，1mol高分子聚合物可以负 载n(n＝1～50间的整数)mol白藜芦醇。
优选地，所述白藜芦醇高分子键合药中白藜芦醇的质量含量为 20％～40％。
优选地，所述高分子聚合物选自聚乙烯亚胺、多聚赖氨酸或壳聚糖中 的一种。
上述的聚合物为多氨基聚合物，在反应过程中能够提供多个氨基的反 应基团，因此能够与多个白藜芦醇分子进行反应，从而提高白藜芦醇的负 载量。另外，所述的高分子聚合物均为阳离子聚合物，在水溶液中呈现较 高的正电荷，能够与带负电的小分子药物通过静电吸附，从而此高分子前 药可以充当载体，通过静电作用达到载药的目的。
优选地，所述白藜芦醇高分子键合药结构式如下：
R1、R2、R3或R4代表H或RES’，但不同时为H；
RES’代表以下结构：
R5或R6代表H或M；
M代表以下结构：
聚乙烯亚胺结构式为：
其为水溶性高分子聚合物，聚乙烯亚胺结构规整，高分子链本身具有 大量可参加反应的活性高的氨基官能团，可以大大提高白藜芦醇的负载量。
优选地，所述白藜芦醇衍生物通过以下方法制备：
以酰氯为修饰剂，白藜芦醇在催化剂I作用下，于有机溶剂I中进行反 应，得到白藜芦醇衍生物；所述催化剂I为弱碱性盐。
优选地，所述弱碱性盐为KHCO3，NaHCO3,K2CO3,Na2CO3中的一种。
本发明给出一种酰氯修饰的白藜芦醇衍生物的具体制备方法，将白藜 芦醇分子中所带的酚羟基进行其它改性，以键合相应的高分子聚合物也在 本申请的保护范围内。
为解决上述第二个技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种白藜芦醇高分子键合药的制备方法，包括以下步骤：
(A)将酰氯加入反应器中，惰性气体条件下，加入白藜芦醇、催化剂 I和有机溶剂I，0～100℃下反应6～48小时，得到白藜芦醇衍生物；所述反 应优选在惰性气体保护下的无水环境中进行。
(B)将上述白藜芦醇衍生物与高分子聚合物、催化剂II加入有机溶剂 II中，在0～80℃下，反应3～48小时，得到白藜芦醇高分子键合药。所述催 化剂II为有机碱。
优选地，步骤(A)所述酰氯选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、草酰氯、 乙酰氯或苯甲酰氯中的一种；
优选地，步骤(A)所述有机溶剂I选自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
优选地，步骤(A)所述酰氯与白藜芦醇的摩尔比为1:1～5；催化剂I 与白藜芦醇的摩尔比为1:1～10；有机溶剂I与白藜芦醇的摩尔比为 1:～1.5～5.0。
优选地，步骤(A)所述反应温度为10℃～80℃，所述反应时间为8～36 小时。
优选地，步骤(B)所述高分子聚合物选自聚乙烯亚胺、多聚赖氨酸或壳 聚糖中的一种；
优选地，步骤(B)所述有机溶剂II选自二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
优选地，步骤(B)所述催化剂II为有机碱；更优选地，所述有机碱选 自三乙胺、吡啶或正丁基锂中的一种。
优选地，步骤(B)所述高分子聚合物与白藜芦醇衍生物的摩尔比为 1:1～50；所述高分子聚合物与白藜芦醇衍生物的摩尔比为1:1～50；催化剂 II与白藜芦醇的摩尔比为1:10～100；有机溶剂II与白藜芦醇的摩尔比为 1:～1.5～10。
优选地，步骤(B)所述反应温度为25℃～80℃；所述反应时间为8～36 小时。
本发明的有益效果如下：
本发明采用的聚合物为多氨基聚合物，在反应过程中能够提供多个氨基 的反应基团，因此能够与多个白藜芦醇分子进行反应，从而可以提高白藜芦 醇的负载量。另外，所述的高分子聚合物均为阳离子聚合物，在水溶液中呈 现较高的正电荷，能够与带负电的小分子药物通过静电吸附，从而此高分子 前药可以充当载体，通过静电作用达到载药的目的。
本发明的高分子键合药白藜芦醇质量含量为20％～40％，白藜芦醇的稳定 性和水溶性均有显著提高。所得可以自组装成胶束，具有良好的亲水性和生 物相容性，能够避免血液循环中人体网状内皮系统吞噬，保证有充足的时间 通过EPR效应到达肿瘤部位，进而通过内吞进入细胞，实验药物的高效靶向 作用。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1制备的白藜芦醇衍生物的红外光谱图。
图2示出实施例1制备的白藜芦醇衍生物的1HNMR谱图。
图3示出实施例1制备的白藜芦醇高分子键合药的红外光谱图。
图4示出实施例1制备的白藜芦醇高分子键合药的1HNMR谱图。
图5示出纯白藜芦醇的1HNMR谱图。
图6示出实施例1制备白藜芦醇高分子键合药室内光稳定测试曲线。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一 步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员 应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制 本发明的保护范围。
实施例1
将1.9g对甲苯磺酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器 中，抽换氩气3次，无水甲苯共沸除水，除去大部分甲苯后，改为减压装 置抽取剩余甲苯，并在80℃真空干燥6小时。恢复至室温后，惰性气体保 护下加入重结晶过得白藜芦醇3.00g和无水丙酮100ml,同时向反应中加入 少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应18小时。将产物过滤除去NaHCO3，上 清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮，将产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚沉 降，真空干燥，得到白色粉末状产物4.10g,收率83.7％。
所得白藜芦醇衍生物的红外图谱见图1、核磁谱图见图2。由图1和图 2可知，本发明完成了酰氯对白藜芦醇的修饰。测试结果显示，产物中既含 有白藜芦醇结构又含有对甲苯磺酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物0.54g、聚乙烯亚胺(Mw＝10000)1g、三乙胺 0.01g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜搅拌 溶解。搅拌下水浴升温至40℃，保持该温度避光继续搅拌反应，反应时间 为24小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子量为3500 的透析袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO，最后将样品冻干，得到产 物白藜芦醇的高分子键合药1.14g,收率为74％。其中高分子键合药的溶解 度为34.5mg/ml,白藜芦醇的负载量为33.3％。
所得白藜芦醇的高分子键合药的红外图谱见图3、核磁谱图见图4。图 5为纯白藜芦醇的核磁图谱。由图4和图5对比可知，本发明完成了白藜芦 醇和高分子聚合物的化学键合。对所得白藜芦醇的高分子键合药进行光稳 定性测试，结果表明，本发明的白藜芦醇高分子键合药与纯白藜芦醇相比， 光稳定性大大提高，测试曲线见图6。
实施例2
将1.90g对甲苯磺酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器 中，抽换氩气3次，无水甲苯共沸除水，除去大部分甲苯后，改为减压装 置抽取剩余甲苯，并在80℃真空干燥6小时。恢复至室温后，惰性气体保 护下加入重结晶过的白藜芦醇3.00g和无水丙酮100ml,同时向反应中加入 少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应18小时。将产物过滤除去NaHCO3， 上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮，将产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚 沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物4.10g,收率83.7％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有对 甲苯磺酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物0.54g、聚乙烯亚胺(Mw＝25000)2.5g、三乙胺 0.08g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜搅拌 溶解。搅拌下水浴升温至50℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反应时 间为36小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子量为 12000的透析袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO(二甲基亚砜)，最后 将样品冻干，得到产物2.55g,收率为83.9％。其中高分子键合药的溶解度 为32.0mg/ml,白藜芦醇的负载量为31.0％。
实施例3
将785mg乙酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器中，抽 换氩气3次，分子筛浸泡除水，除去大部分水后，改为减压装置抽取纯化 后乙酰氯，在惰性气体保护下加入到100ml无水丙酮中并加入重结晶过的 白藜芦醇3.00g,同时向反应中加入少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应20 小时。将产物过滤除去NaHCO3，上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮，将 产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物2.80g, 收率74.0％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有乙 酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物0.7g、聚乙烯亚胺(Mw＝10000)1.0g、三乙胺 0.007g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜搅 拌溶解。搅拌下水浴升温至40℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反应 时间为24小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子量 为3500的透析袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO，最后将样品冻干， 得到产物1.5g,收率为88.2％。其中高分子键合药的溶解度为22.0mg/ml,白 藜芦醇的负载量为33.0％。
实施例4
将785mg乙酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器中，抽 换氩气3次，分子筛浸泡除水，除去大部分水后，改为减压装置抽取纯化 后乙酰氯，在惰性气体保护下加入到100ml无水丙酮中并加入重结晶过的 白藜芦醇3.00g,同时向反应中加入少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应20 小时。将产物过滤除去NaHCO3，上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮，将 产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物2.80g, 收率74.0％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有乙 酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物1.35g、聚乙烯亚胺(Mw＝25000)2.5g、三乙胺 0.06g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜搅拌 溶解。搅拌下水浴升温至50℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反应时 间为24小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子量为 12000的透析袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO，最后将样品冻干，得 到产物3.49g,收率为90.6％。其中高分子键合药的溶解度为30.0mg/ml,白 藜芦醇的负载量为28.0％。
实施例5
将1.26g草酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器中，抽换 氩气3次，分子筛浸泡除水，除去水后，改为减压装置抽取纯化后草酰氯， 在惰性气体保护下加入到100ml无水丙酮中并加入重结晶过的白藜芦醇 3.00g,同时向反应中加入少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应18小时。将 产物过滤除去NaHCO3，上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮，将产物溶于 适当的二氯甲烷，乙醚沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物3.80g,收率 89.2％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有草 酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物0.7g、聚乙烯亚胺(Mw＝10000)1.0g、三乙胺 0.007g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜搅 拌溶解。搅拌下水浴升温至40℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反应 时间为24小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子量 为3500的透析袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO，最后将样品冻干， 得到产物1.5g,收率为88.2％。其中高分子键合药的溶解度为32.0mg/ml, 白藜芦醇的负载量为27.0％。
实施例6
将785mg乙酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器中，抽 换氩气3次，分子筛浸泡除水，除去大部分水后，改为减压装置抽取纯化 后乙酰氯，在惰性气体保护下加入到100ml无水丙酮中并加入重结晶过的 白藜芦醇3.00g,同时向反应中加入少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应18 小时。将产物过滤除去NaHCO3，上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮，将 产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物2.80g, 收率74.0％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有乙 酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物1.62g、聚乙烯亚胺(Mw＝25000)2.5g、吡啶 0.016g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜搅 拌溶解。搅拌下水浴升温至40℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反应 时间为24小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子量 为12000的透析袋中，使用超纯水透析3次出去DMSO，最后将样品冻干， 得到产物3.75g,收率为91.0％。其中高分子键合药的溶解度为32.5mg/ml, 白藜芦醇的负载量为25.0％。
实施例7
将1.4g苯甲酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器中，抽 换氩气3次，分子筛浸泡除水，除去大部分水后，改为减压装置抽取纯化 后苯甲酰氯，在惰性气体保护下加入到100ml无水丙酮中并加入重结晶过 的白藜芦醇3.00g,同时向反应中加入少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应 18小时。将产物过滤除去NaHCO3，上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮， 将产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物 3.80g,收率86.4％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有苯 甲酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物0.74g、聚乙烯亚胺(Mw＝10000)1.0g、正丁基 锂0.007g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜 搅拌溶解。搅拌下水浴升温至40℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反 应时间为24小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子 量为3500的透析袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO，最后将样品冻干， 得到产物1.49g,收率为85.6％。其中高分子键合药的溶解度为32.0mg/ml, 白藜芦醇的负载量为27.0％。
实施例8
将1.4g苯甲酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置的干燥反应器中，抽 换氩气3次，分子筛浸泡除水，除去大部分水后，改为减压装置抽取纯化 后苯甲酰氯，在惰性气体保护下加入到100ml无水丙酮中并加入重结晶过 的白藜芦醇3.00g,同时向反应中加入少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应 18小时。将产物过滤除去NaHCO3，上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮， 将产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物 3.80g,收率86.4％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有苯 甲酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物1.74g、聚乙烯亚胺(Mw＝25000)2.5g混合于 干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜搅拌溶解。搅拌 下水浴升温至40℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反应时间为24小时， 减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子量为12000的透析 袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO，最后将样品冻干，得到产物3.53g, 收率为83.3％。其中高分子键合药的溶解度为27.0mg/ml,白藜芦醇的负载 量为26.0％。
实施例9
将1.90g对甲苯磺酰氯加入到带有分水装置和搅拌装置干燥的反应器 中，抽换氩气3次，无水甲苯共沸除水，除去大部分甲苯后，改为减压装 置抽取剩余甲苯，并在80℃真空干燥6小时。恢复至室温后，惰性气体保 护下加入重结晶过得白藜芦醇3.00g和无水丙酮100ml,同时向反应中加入 少量NaHCO3,磁力搅拌下25℃反应18小时。将产物过滤除去NaHCO3， 上清液悬蒸至熔融态除去大量的丙酮，将产物溶于适当的二氯甲烷，乙醚 沉降，真空干燥，得到白色粉末状产物4.10g,收率83.7％。
所得合成产物红外测试结果显示，产物中既含有白藜芦醇结构又含有对 甲苯磺酰氯的特征吸收峰。
将得到白藜芦醇衍生物0.84g、多聚赖氨酸(Mw＝10000)1g、正丁基 锂0.008g混合于干燥的反应瓶中，抽换氩气3次，加入干燥的二甲基亚砜 搅拌溶解。搅拌下水浴升温至40℃，保持该温度避光继续搅拌反应，总反 应时间为24小时，减压除去体系中大量的二甲基亚砜，残余物转移至分子 量为3500的透析袋中，使用超纯水透析3次除去DMSO，最后将样品冻干， 得到产物1.43g,收率为77.7％。其中高分子键合药的溶解度为31.5mg/ml,白 藜芦醇的负载量为26.5％。
实施例10
(A)将甲磺酰氯加入反应器中，氮气氛围下，加入白藜芦醇、催化剂 和有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，按摩尔比甲磺酰氯：白藜芦醇：催化剂： N,N-二甲基甲酰胺为1：1：0.1：0.2，5℃下反应48小时，得到白藜芦醇衍 生物；
(B)将上述白藜芦醇衍生物与壳聚糖、催化剂加入有机溶剂二氯甲烷 中，按摩尔比白藜芦醇衍生物：壳聚糖：催化剂吡啶：二氯甲烷为1：1： 0.01：0.1，在25℃下，反应48小时，得到白藜芦醇高分子键合药。
实施例11
(A)将甲磺酰氯加入反应器中，氮气氛围下，加入白藜芦醇、催化剂 和有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，按摩尔比甲磺酰氯：白藜芦醇：催化剂： N,N-二甲基甲酰胺为：1：5：0.5:1，5℃下反应48小时，得到白藜芦醇衍 生物；
(B)将上述白藜芦醇衍生物与壳聚糖、催化剂加入有机溶剂二氯甲烷 中，按摩尔比白藜芦醇衍生物：壳聚糖：催化剂：二氯甲烷为50：1：5：1， 在25℃下，反应48小时，得到白藜芦醇高分子键合药。
实施例12-19
实施例12-19同实施例1，其不同之处仅在于，步骤(A)反应条件不 同，见表1。
表1
实施例20-19
实施例20-19同实施例1，其不同之处仅在于，步骤(B)反应条件不 同，见表2。
表2
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而 并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在 上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有 的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变 化或变动仍处于本发明的保护范围之列。