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1、(10)授权公告号 CN 102240290 B (45)授权公告日 2013.10.30 CN 102240290 B *CN102240290B* (21)申请号 201110127310.6 (22)申请日 2011.05.17 A61K 31/496(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (73)专利权人 苏州东瑞制药有限公司 地址 215128 江苏省苏州市吴中区天灵路 22 号 (72)发明人 徐璞 马成孝 陈建东 陈志荣 刘清 王羽 张海燕 (74)专利代理机构 南京苏科专利代理有限责任 公司 32102 代理人 孙立冰。
2、 WO 2007067779 A2,2007.06.14, 权利要求 1， 15， 说明书第 50 段 . (54) 发明名称 含有普卢利沙星的药物组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种含 有普卢利沙星的药物组合物及其制备方法。其 特征是含有普卢利沙星和药学上可接受的载体， 其中药学上可接受的载体中至少有一种是磷酸 盐， 且普卢利沙星与磷酸盐的重量比为 1 2 2 1。稳定性试验显示， 本发明的药物组合物杂 质明显低于普通制剂。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈晏晏 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局。
3、 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102240290 B CN 102240290 B *CN102240290B* 1/1 页 2 1. 一种含普卢利沙星的口服片剂， 含有普卢利沙星和药学上可接受的载体， 其特征 是 ： 药学上可接受的载体中至少有一种是磷酸氢钙， 且普卢利沙星与磷酸氢钙的重量比为 1:2 2:1， 药学上可接受的载体是磷酸氢钙、 填充剂、 崩解剂和润滑剂， 以组合物总重量 计， 其中填充剂、 崩解剂、 润滑剂的重量百分比为 ： 3% 42%、 9% 12%、 0.5% 3%。 2. 权利要求 1 的药物组合物， 其中普卢利沙星与磷酸氢。
4、钙的重量比为 1:1。 权 利 要 求 书 CN 102240290 B 2 1/4 页 3 含有普卢利沙星的药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种含有普卢利沙星的药物组合物及其制备 方法。 背景技术 0002 普卢利沙星， 其化学名称为 ： ()-6- 氟 -1- 甲基 -7-4-(5- 甲基 -2- 氧代 -1， 3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌啶基-4-氧代-4氢-1， 3噻嗪3， 2-a喹啉-3-羧 酸。其结构式如下 ： 0003 0004 本品由日本明治制药公司研制开发， 属于第四代的喹诺酮类抗生素， 是 NM394 的 前体药， 。
5、通过抑制细菌 DNA 拓扑异构酶 II 和的活性， 抑制细菌 DNA 合成， 完成杀菌作用， 不同于传统的杀菌模式， 无其他类抗生素的耐药现象。 本药物抗菌谱广， 对于革兰氏阴性菌 和革兰氏阳性菌均有显著疗效， 对于绿脓杆菌的敏感性尤高， 抗菌力超过其他沙星类。 0005 然而由于本品前体药的特殊结构， 其在体外或体内都存在易降解的风险。湿热光 等条件都将影响其稳定性， 本品结构中的羧基易被氧化或水解形成降解产物， 药物的活性 成分减少， 有关物质上升， 严重影响到本品的安全性和有效性。 因此找到一种在一段较长时 期内保持稳定的药物组合物是非常重要的， 另外， 这样的药物组合物是否具有良好的流。
6、动 性和可压性对加工成口服单位剂型例如片剂也尤为重要。 发明内容 0006 本发明公开了一种稳定的含有普卢利沙星的固体药物组合物。 0007 本发明基于这样一个发现， 即普卢利沙星在湿、 热、 光这些条件的影响下易降解。 这使得难以配制本品， 也难以提供足够储存期的药物组合物。形成的主要降解产物为相应 的杂质 A 及其它降解物。因此， 找到一种在一段较长时间内保持稳定的含普卢利沙星的药 物组合物 是非常重要的。 0008 在制备制剂过程中药物组合物是否具有良好的流速以有助于加工成口服单位剂 型， 例如片剂也尤为重要 ； 以及当加工成可为剂量强度的口服片剂时， 它们是否具有良好的 崩解和溶解特性。
7、同样重要。 0009 本发明公开了一种有利于普卢利沙星稳定的药物组合物， 通过添加磷酸盐使活性 说 明 书 CN 102240290 B 3 2/4 页 4 物质普卢利沙星达到稳定。 即在不影响其他辅料的使用的情况下添加磷酸盐的组合物明显 比不添加磷酸盐的药物组合物稳定。 0010 所述的磷酸盐优选自磷酸氢钙、 磷酸钙、 磷酸镁、 磷酸铝中的一种或几种。更优选 磷酸氢钙。 0011 普卢利沙星与磷酸盐的重量比优选 1 2 2 1。更优选 1 1。 0012 优选地， 本发明的药物组合物通过添加药学上可接受的载体配制成口服剂型， 例 如片剂。所述药学上可接受的载体除了磷酸盐， 还优选填充剂、 崩。
8、解剂和润滑剂。按组合 物总重量计， 其中填充剂、 崩解剂、 润滑剂的重量百分比优选为 ： 3 42、 9 12、 0.5 3。 0013 合适的填充剂例如 ： 纤维素衍生物 ( 例如微晶纤维素， 纤维素 )、 乳糖、 糖、 淀粉、 改 性淀粉、 甘露糖醇、 山梨糖醇、 无机盐、 硫酸钙、 木糖醇和乳糖醇等。 0014 合适的崩解剂例如 ： 交联羧甲基纤维素钠、 聚乙烯聚吡咯烷酮、 淀粉羟基乙酸钠、 玉米淀粉、 低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠等。 0015 合适的润滑剂例如 ： 硬脂酸镁， 滑石粉， 硬质酸， 棕榈酸， 硬质酸钙， 巴西棕榈蜡， 氢 化植物油， 矿物油， 聚乙二醇和十八烷基富马。
9、酸钠等。 0016 本发明的药物组合物可参考一般的制备方法制备而得， 如 ： 将药物和辅料一起混 合后制粒， 压片或将颗粒灌装于胶囊中即得。 如果是压片， 则还优选用欧巴代等包衣材料做 成包衣片。包衣材料的用量是本领域技术人员熟知的。 0017 稳定性试验显示， 本发明的药物组合物杂质明显低于普通制剂。 0018 普卢利沙星片的稳定性研究 ： 0019 将实施例 1、 2 和对比实验例 1 的片剂， 以药品包装用复合膜按每板 6 片要求进行 双铝包装并置于恒温恒湿干燥箱中， 在调节到 402温度， 755相对湿度 (RH) 的环境 中对其进行了稳定性考察。用 HPLC 方法分析其中的活性物质以。
10、及杂质含量， 在以下片剂 中， 杂质含量以百分比表示。 0020 对比实验例 1 按每片处方中的组成 ： 0021 0022 制备方法同实施例。 0023 稳定性试验结果见表 1。 0024 表 140 /75 RH 条件下的稳定性考察 0025 说 明 书 CN 102240290 B 4 3/4 页 5 具体实施方式 0026 实施例 1 0027 按每片处方中的组成 ： 0028 0029 制备方法 ： 将普卢利沙星、 磷酸氢钙、 交联羧甲基纤维素钠、 微晶纤维素 102、 1/2 硬脂酸镁加入混合机中混合， 所得的混合粉用干法制粒机制粒。称取干颗粒和 1/2 硬脂酸 镁加入混合机中， 混合均匀， 将上述混合物压成片剂， 用欧巴代包衣。 0030 实施例 2 0031 按每片处方中的组成 ： 0032 说 明 书 CN 102240290 B 5 4/4 页 6 0033 制备方法同实施例 1。 说 明 书 CN 102240290 B 6 。