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1、(10)申请公布号 CN 103239498 A (43)申请公布日 2013.08.14 CN 103239498 A *CN103239498A* (21)申请号 201310172172.2 (22)申请日 2013.04.16 A61K 36/481(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/12(2006.01) A61K 31/715(2006.01) (71)申请人 阚兆云 地址 266021 山东省青岛市市南区中山路 (72)发明人 阚兆云 (54) 发明名称 中药提取物 (57) 摘要 本发明涉及一种天然药物组合物、 其制备方 法及其在制备癌症化。
2、疗中减毒增效药物中的用 途， 该天然药物组合物由黄芪石榴皮水煎浓缩提 取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物与石榴皮鞣质 按2-72-6 3-5 5-7 的比例组成， 该组合物 对由癌症化疗相关性腹泻有极好的疗效并能同时 对癌症化疗起增效作用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103239498 A CN 103239498 A *CN103239498A* 1/2 页 2 1. 一种减少癌症化疗相关性腹泻并对治疗癌症起增效作用的天然药物组合物， 其特征 。
3、在于该组合物由黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物与石榴皮鞣质 以重量计按 2-7 2-6 3-5 5-7 的比例组成， 其中黄芪石榴皮水煎浓缩提取物的制备方法是 ： 按照配伍比例为 1-4 1 取黄芪、 石榴皮， 10 倍量蒸馏水浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上 加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤液 混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得 ； 其中黄芪多糖的制备方法是 ： 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石。
4、灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复上述 操作2-3次， 合并提取液， 浓缩， 用10盐酸调节pH7， 加入95乙醇， 洗出多糖， 过滤， 乙 醇洗涤， 干燥即 ； 其中石榴皮乙醇提取物的制备方法是 ： 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 60乙醇浸提 30min， 过滤后减压浓缩， 浸膏冷冻干燥后得浅 黄色至黄褐色粉末， 即得 ； 其中石榴皮鞣质的制备方法是 ： 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 50丙酮回流提取 2h， 过滤， 滤渣 50丙酮重新回流提取一 次， 合并两次的提取液， 旋转蒸发除去溶剂，。
5、 得到的粘稠液体， 放置冰箱中预冻 48h， 冷冻干 燥即得。 2. 如权利要求 1 所述的天然药物组合物， 其特征在于其中黄芪石榴皮水煎浓缩提取 物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物与石榴皮鞣质的用量比例是 7 6 5 7。 3. 如权利要求 1 或 2 的天然药物组合物的制备方法， 其特征在于该方法包括 ： (1) 黄芪石榴皮水煎浓缩提取物的制备 按照配伍比例为 1-4 1 取黄芪、 石榴皮， 10 倍量蒸馏水浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上 加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤液 混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 。
6、采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得 ； (2) 黄芪多糖的制备 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复上述 操作2-3次， 合并提取液， 浓缩， 用10盐酸调节pH7， 加入95乙醇， 洗出多糖， 过滤， 乙 醇洗涤， 干燥即得 ； (3) 石榴皮乙醇提取物的制备 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 60乙醇浸提 30min， 过滤后减压浓缩， 浸膏冷冻干燥后得浅 黄色至黄褐色粉末， 即得 ； (4) 石榴皮鞣。
7、质的制备 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 50丙酮回流提取 2h， 过滤， 滤渣 50丙酮重新回流提取一 次， 合并两次的提取液， 旋转蒸发除去溶剂， 得到的粘稠液体， 放置冰箱中预冻 48h， 冷冻干 权 利 要 求 书 CN 103239498 A 2 2/2 页 3 燥即得 ； (5) 按比例选取黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物与石榴皮鞣 质均匀混合， 即得。 4. 如权利要求 3 所述的天然药物组合物的制备方法， 其特征在于还包括 ： 将步骤 (5) 制得的产品进一步通过常规的制药手段制成含有天然药物组合物100mg或200mg规格的胶 囊， 或将按湿法制粒工艺制。
8、成含天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的片剂。 5. 如权利要求 1-2 任一项所述的天然药物组合物在制备减少癌症化疗相关性腹泻反 应并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 103239498 A 3 1/5 页 4 中药提取物 技术领域 0001 本发明涉及一种天然药物组合物， 更具体地涉及一种由黄芪石榴皮水煎浓缩提取 物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物与石榴皮鞣质组成的天然药物组合物， 该天然药物组合物 的制备方法以及该天然药物组合物在用于制备减少癌症化疗相关性腹泻并对癌症治疗起 增效作用的药物中的用途。 背景技术 0002 恶性肿瘤是当前危害人类生。
9、存， 健康的主要疾病之一， 其治疗手段包括手术、 化 疗、 放疗、 中医药治疗， 而化疗治疗肿瘤的效果尤为突出。化疗药单用或联合用均会引起患 者腹泻等毒副反应， 肿瘤化疗后腹泻又叫化疗相关性腹泻。近年来随着化疗药物如 5- 氟尿 嘧啶、 紫杉烷类、 羟基喜树碱、 伊立替康等的面世及推广应用， 化疗相关性腹泻的发生率逐 年提高， 而且若不进行积极治疗， 易导致患者脱水、 营养不良、 血清电解质紊乱、 酸碱平衡失 调等， 不仅对机体的康复带来极大的不利， 也给周期性化疗带来一定的困难， 因此对化疗相 关性腹泻的有效治疗已成为肿瘤患者整体治疗的重要组成部分。 0003 化疗相关性腹泻就其临床表现来看。
10、， 当属中医学 “泄泻” 范畴， 其病因病机主要是 脾胃损伤所致机体气血阴阳的虚损。 中医药对于泄泻的研究， 令人瞩目， 而且目前尚无对抗 癌症化疗具有减轻腹泻及增效作用的中成药。因此， 研发一种高效低毒、 价格低廉， 易于推 广的可用于减轻癌症化疗相关性腹泻并起化疗增效作用的天然中药成为临床亟待解决的 问题。 0004 黄芪为豆科草本植物蒙古黄芪、 膜荚黄芪的根， 具有补气固表， 利尿托毒， 排脓功 效。 用于久泻脱肛。 石榴皮为石榴科植物石榴的干燥果皮， 能涩肠止泻， 主治久泻、 久痢。 近 年来， 黄芪和石榴皮抗癌作用得到证实， 本发明人经过大量的各配方比例的研究和实验， 最 后获得了本。
11、发明的最佳药物比例组合物， 是创新性的组合物， 并证明了其对癌症化疗相关 性腹泻有极好的疗效并能同时对化疗增效， 由此完成了本发明。 发明内容 0005 本发明提供的一种天然药物组合物， 由黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石 榴皮乙醇提取物与石榴皮鞣质以重量计按 2-7 2-6 3-5 5-7 的比例组成。 0006 上述天然药物组合物， 其中黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提 取物与石榴皮鞣质的用量比例是 7 6 5 7。 0007 其中， 黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物可通过本领域技 术人员公知的常规方法进行提纯获得， 采用常规方法获得的。
12、这些成分或采用商业购得的成 分组成的本发明的天然药物均能获得相同的疗效。 0008 优选地， 上述天然药物组合物中黄芪石榴皮水煎浓缩提取物的制备方法是 ： 0009 按照配伍比例为 1 1 或 1-4 1 其他比例取黄芪、 石榴皮， 10 倍量蒸馏水浸泡 1h， 于加石棉网的电 炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸 说 明 书 CN 103239498 A 4 2/5 页 5 泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减 压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得。 0010 上述天然药物组合物中黄芪多糖的。
13、制备方法是 ： 0011 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复 上述操作 2-3 次， 合并提取液， 浓缩， 用 10盐酸调节 pH 7， 加入 95乙醇， 洗出多糖， 过 滤， 乙醇洗涤， 干燥即得黄芪多糖。 0012 上述天然药物组合物中石榴皮乙醇提取物制备方法是 ： 0013 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 60乙醇浸提 30min， 过滤后减压浓缩， 浸膏冷冻干燥后 得浅黄色至黄褐色粉末， 即为石榴皮乙醇提取物。 001。
14、4 上述天然药物组合物中石榴皮鞣质制备方法是 ： 0015 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 50丙酮回流提取 2h， 过滤， 滤渣 50丙酮重新回流提 取一次， 合并两次的提取液， 旋转蒸发除去溶剂， 得到的粘稠液体， 放置冰箱中预冻 48h， 冷 冻干燥即得。 0016 本发明还提供了该天然药物组合物的优选的制备方法， 包括 ： 0017 (1) 黄芪石榴皮水煎浓缩提取物的制备 0018 按照配伍比例为 1 1 或 1-4 1 其他比例取黄芪、 石榴皮， 10 倍量蒸馏水浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸 泡、 煎煮、 过。
15、滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减 压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得。 0019 (2) 黄芪多糖的制备 0020 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复 上述操作 2-3 次， 合并提取液， 浓缩， 用 10盐酸调节 pH 7， 加入 95乙醇， 洗出多糖， 过 滤， 乙醇洗涤， 干燥即得。 0021 (3) 石榴皮乙醇提取物制备 0022 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 60乙。
16、醇浸提 30min， 过滤后减压浓缩， 浸膏冷冻干燥后 得浅黄色至黄褐色粉末， 即为石榴皮乙醇提取物。 0023 (4) 石榴皮鞣质制备 0024 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 50丙酮回流提取 2h， 过滤， 滤渣 50丙酮重新回流提 取一次， 合并两次的提取液， 旋转蒸发除去溶剂， 得到的粘稠液体， 放置冰箱中预冻 48h， 冷 冻干燥即得。 0025 (5) 按比例选取黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物与石榴 皮鞣质， 均匀混合， 即得。 0026 上述天然药物组合物的制备方法， 还包括 ： 将步骤 (5) 制得的产品进一步通过常 规的制药手段制成含有天然药物组合物。
17、 100mg 或 200mg 规格的胶囊或片剂。 0027 本发明天然药物组合物在抗化疗相关性腹泻及抑制肿瘤方面的有益效果如下 ： 0028 1、 本发明天然药物组合物， 在伊立替康导致小鼠腹泻模型的研究表明 ： 对于伊立 替康所致小鼠的腹泻反应有明显的对抗作用。 说 明 书 CN 103239498 A 5 3/5 页 6 0029 2、 证明了本天然药物组合物能增强化疗药物对肿瘤的抑制作用， 采用了小鼠肿瘤 模型， 观察该天然药物组合物与环磷酰胺联合对小鼠体内肿瘤的抑制作用。 研究表明 ： 该天 然药物组合物能明显增加环磷酰胺对于肿瘤的抑制作用。 0030 3、 本发明人独创地将黄芪石榴皮。
18、水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物 与石榴皮鞣质进行组合， 并通过大量实验确定这些组分之间的用量配比， 使该组合物发挥 协同作用， 获得意外的效果。 经过我们反复实验研究， 本发明的天然药物组合物各组分之间 的比例在2-72-63-55-7时产生协同作用， 增效明显， 对副作用起到非常好的效果， 尤其在各组分的用量比例是 7 6 5 7 时尤其明显， 这是本发明人付出大量创造性劳 动而获得的， 本领域普通技术人员仅仅通过公开的内容无法简单获得这种配比范围以及最 佳用量比例。 0031 4、 该天然药物组合物黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙醇提取物 与石榴皮鞣质各组分。
19、均可通过常规手段获得， 其中组分如黄芪多糖还可通过商业购得， 这 样的组合物本身具有获得方便、 成本较低的效果。这也是发明人通过大量创造性劳动方获 得的兼具极佳疗效和较高工业实用性的产品。 具体实施方式 0032 下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合物的制备， 以及其在抗 腹泻和抗肿瘤中应用的有益效果。 0033 实施方案 0034 第一步 ： 各种提取物的制备 0035 (1) 黄芪石榴皮水煎浓缩提取物的制备 0036 按照配伍比例为 1 1 或 1-4 1 其他比例取黄芪、 石榴皮， 10 倍量蒸馏水浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药。
20、渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸 泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减 压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得。 0037 (2) 黄芪多糖的制备 0038 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复 上述操作 2-3 次， 合并提取液， 浓缩， 用 10盐酸调节 pH 7， 加入 95乙醇， 洗出多糖， 过 滤， 乙醇洗涤， 干燥即得。 0039 (3) 石榴皮乙醇提取物制备。
21、 0040 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 60乙醇浸提 30min， 过滤后减压浓缩， 浸膏冷冻干燥后 得浅黄色至黄褐色粉末， 即为石榴皮乙醇提取物。 0041 (4) 石榴皮鞣质制备 0042 干燥石榴皮， 粉碎， 过筛， 50丙酮回流提取 2h， 过滤， 滤渣 50丙酮重新回流提 取一次， 合并两次的提取液， 旋转蒸发除去溶剂， 得到的粘稠液体， 放置冰箱中预冻 48h， 冷 冻干燥即得。 0043 第二步 ： 制剂的制备 0044 (1) 本发明天然药物组合物胶囊制剂的制备 说 明 书 CN 103239498 A 6 4/5 页 7 0045 分别称取上述步骤制备的黄芪石榴皮水煎浓缩提。
22、取物 28mg、 黄芪多糖 24mg、 石榴 皮乙醇提取物20mg与石榴皮鞣质28mg， 同时称取淀粉395mg、 硬脂酸镁5mg， 均匀混合， 填充 成胶囊。 0046 (2) 本发明天然药物组合物片剂的制备 0047 分别称取上述步骤制备的黄芪石榴皮水煎浓缩提取物 28mg、 黄芪多糖 24mg、 石榴 皮乙醇提取物20mg与石榴皮鞣质28mg， 同时称取淀粉295mg、 乳糖100mg， 均匀混合， 用湿法 制粒、 干燥， 整粒后与 5mg 硬脂酸镁混合， 压成片剂。 0048 药效及药理学资料 ： 0049 在下述试验例子中组合物为 ： 黄芪石榴皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖、 石榴皮乙。
23、 醇提取物与石榴皮鞣质的用量比例为 7 6 5 7。发明人对上述各成分用量比例在 2-72-63-55-7之间时的多种配比组合获得的组合物进行了与上相同的实验， 均发 现天然药物组合物能获得很好的协同作用， 对癌症化疗相关性腹泻能起到很好的效果并对 癌症的治疗有增效作用。以下是优选的实施方式获得的药效学资料 ： 0050 试验例 1 ： 天然药物组合物治疗化疗相关性腹泻作用的药效学研究 0051 1、 试验材料 0052 (1) 黄芪， 石榴皮， 购于药材市场。 0053 (2) 小鼠， 雄性， 实验前自由进食饮水。 0054 2、 试验方法 ： 0055 将小鼠随机分为 5 组， 每组 5 。
24、只， A 组为模型组， B 组为黄芪石榴皮水煎浓缩提取物 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， C 组为黄芪多糖 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， D 组石榴皮乙醇 提取物与石榴皮鞣质按 5 7 比例混合 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， E 组为本发明的天然 药物组合物 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， 伊立替康腹腔注射给药 (75mg/kg)， 每天 1 次， 连 续 4 天， 复制化疗相关性腹泻模型。B、 C、 D、 E 组连续用相应提取物灌胃 8 天， 将小鼠置于代 谢笼， 笼底铺白色滤纸以观察大便情况， 并且观察小鼠肛周情况及鼠尾粪便污染情况， 结合 棉签。
25、刺激肛门排便， 每日观察记录 2 次。腹泻程度标准评分如下 ： 0 分 ： 大便正常或没有 ； 1 分 ： 轻度腹泻， 大便可见轻微湿软 ； 2 分 ： 中度腹泻， 大便较湿且不成型。并且有轻度肛周着 色 ； 3 分， 重度腹泻， 水样便并伴有重度肛周着色。 0056 3、 实验结果 0057 与模型组比较， 黄芪石榴皮水煎浓缩提取物组化疗相关性腹泻的程度低于模型 组， 而本发明的天然药 物组合物组腹泻发生率明显减轻。结果见表 1. 0058 表 1 本发明组合物对小鼠化疗相关性腹泻发生率及评分影响 0059 说 明 书 CN 103239498 A 7 5/5 页 8 0060 注 ： a 。
26、相当于含生药量 0061 试验例 2 ： 本发明天然药物组合物抗肿瘤作用的药效学研究 0062 1、 实验材料 0063 (1) 昆明种小鼠， 体重 202g， 实验前自由进食饮水， 24h 自然光照射。 0064 (2) 环磷酰胺， 江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。 0065 2、 试验方法 ： 0066 对小鼠 S180肉瘤生长的抑制试验 0067 采用传代 5-7 天， 生长良好的乳白色腹水， 以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬 液， 细胞数为 107/mL， 每组 5 只， 每鼠右腋窝皮下接种 0.2mL( 含瘤细胞 2106个 )。接种次 日随机分组， 实验组将本发明的天然药物组合物。
27、分为 (200， 100mg/mL) 两个剂量组， 每鼠灌 胃 0.5ml， 同时给予环磷酰胺 10gkg-1d-1； 阴性对照组给予 0.5mL 蒸馏水 ； 阳性药物组给 予环磷酰胺 10gkg-1d-1， 连续给药 10 天。常规饲养， 饮水， 食物不限。停药次日， 小鼠全 部脱颈椎处死， 剥取皮下实体瘤瘤块， 称重， 按下列公式计算肿瘤抑制率 ( ) ： 0068 肿瘤抑制率 对照组平均瘤重 (C)- 实验组平均瘤重 (T) / 对照组平均瘤重 (C) 0069 3、 试验结果 0070 本发明天然药物组合物低、 高剂量组均可增强环磷酰胺剂与对 S180的抑制程度作 用， 尤其以高剂量组作用最强。( 如表 2) 0071 表 2 本发明天然药物组合物对 S180小鼠的肿瘤抑制作用 0072 说 明 书 CN 103239498 A 8 。