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1、(10)申请公布号 CN 103239418 A (43)申请公布日 2013.08.14 CN 103239418 A *CN103239418A* (21)申请号 201310211425.2 (22)申请日 2013.05.29 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/4427(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 南京正大天晴制药有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技术开 发区惠欧路 9 号 (72)发明人 王宽起 梁波 (54) 发明名称 一种。
2、阿折地平片剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种阿折地平片剂及其制备方 法， 该制剂由固体分散体与药学上可接受的辅料 混匀后压片而得， 所述的固体分散体是利用溶剂 挥发法将阿折地平与丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇制 备而成的。 本发明不需要额外加入碱性物质， 减少 了辅料种类 ； 同时片子溶出度明显提高， 稳定性 较好， 工艺简单， 易于工业化大生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103239418 A CN 103239418 A *CN10。
3、3239418A* 1/1 页 2 1. 一种阿折地平片剂， 其特征在于 ： 所述的片剂由固体分散体与药学上可接受的辅料 混匀后压片而得， 所述的固体分散体是利用溶剂挥发法将阿折地平与丙烯酸树脂 E 和氨丁 三醇制备而成的。 2. 根据权利要求 1 所述的阿折地平片剂， 其特征在于 ： 所述溶剂挥发法采用的溶剂为 无水乙醇。 3. 根据权利要求 1 所述的阿折地平片剂， 其特征在于 ： 阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁 三醇的重量比为 1 ： 2-6 ： 0.3-2.5。 4. 根据权利要求 1 所述的阿折地平片剂， 其特征在于 ： 阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁 三醇的重量比为 1 ：。
4、 3-5 ： 0.8-1.3。 5. 根据权利要求 1-4 任一项所述的阿折地平片剂， 其特征在于 ： 所述的药学上可接受 的辅料包括崩解剂、 填充剂和润滑剂。 6. 根据权利要求 5 所述的阿折地平片剂， 其特征在于 ： 所述的崩解剂选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。 7. 根据权利要求 5 所述的阿折地平片剂， 其特征在于 ： 所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。 8. 根据权利要求 5 所述的阿折地平片剂， 其特征在于 ： 所述的润滑剂为硬脂酸镁、 硬脂 酸锌和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。。
5、 9. 一种根据权利要求 1-4 任一项所述阿折地平片剂的制备方法， 其特征在于包括如下 步骤 ： （1） 将阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇溶解在无水乙醇中， 减压干燥， 将干燥物过 100 目筛得固体分散体， 备用 ； （2） 将药学上可接受的辅料过 100 目筛， 备用 ； （3） 处方量称取过筛后的固体分散体和药学上可接受的辅料， 混合均匀， 压片。 10. 根据权利要求 9 所述阿折地平片剂的制备方法， 其特征在于 ： 所述的药学上可接受 的辅料包括崩解剂、 填充剂和润滑剂 ； 所述的崩解剂选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联 羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
6、 ； 所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种 ； 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸锌 和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。 权 利 要 求 书 CN 103239418 A 2 1/7 页 3 一种阿折地平片剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种阿折地平片剂及其制备方法。 背景技术 0002 目前， 高血压已成为危害人类健康的主要杀手， 高血压病人占心血管病例的 50% 左右。据全国卫生部统计资料显示， 我国现有高血压病患者已达 1.3 亿人， 发病率为每 10 年递增25%， 每年新增300万人以上。 阿折地平为新一代。
7、L-型钙通道选择性拮抗剂， 具有降 压效果好， 不影响心率， 可以改善肾功能， 副作用少等临床优点。 因此， 提供一种阿折地平药 物组合物并进一步制备成各种口服使用剂型如片剂、 胶囊、 分散片等必将带来巨大的社会 效益。 0003 阿折地平属于难溶性药物， 在有机溶剂如丙酮、 乙睛中极易溶， 在醋酸、 乙酸乙酯、 乙醇中易溶， 但在水中难溶， 其结构式如下 ： 0004 0005 三共株式会社申请的专利 CN1436077A 公开了一种含有阿折地平的稳定药物组合 物， 其中该组合物包括阿折地平或其药学上可接受的盐、 以及可使药物组合物的水溶液或 分散液至少为 pH 值 8 的药理学上可接受的碱。
8、性介质。CN101103979A 公开了一种用于治疗 高血压的组合物， 包含 ： (A) 钙通道阻滞剂阿折地平、 (B) 有效量的碱性辅料、 以及 (C) 非离 子型表面活性剂 ； 其中 (A):(B):(C) 的重量比为 0.1:1:1 10:1:1。上述专利技术均增加 了表面活性剂以满足快速溶出的要求， 但表面活性剂容易对胃肠道造成刺激， 带来用药安 全隐患。 0006 CN102512391A 公开了一种阿折地平快速释放药物制剂， 包含下述质量百分比的组 分 ： 阿折地平 2 12； 无水乳糖 25 45； 微晶纤维素 40 60； 崩解剂 2 10； 润 滑剂 1 3， 溶出度较普通湿。
9、法制粒和干法制粒制备的样品溶出度高。但其稳定性并未 有提高。CN101401942B 公开一种阿折地平组合物， 由阿折地平和 - 环糊精组成， 阿折地 平被包络在环糊精疏水腔内。虽然生物利用度较阿折地平普通制剂明显改善和提高， 但是 - 环糊精偏酸性， 从而导致阿折地平的稳定性难以保障。 发明内容 0007 鉴于现有技术的不足， 本发明的目的在于通过对处方和工艺进行研究， 提供一种 说 明 书 CN 103239418 A 3 2/7 页 4 不含表面活性剂且快速溶出、 稳定性好的阿折地平片剂及其制备方法。 0008 本发明的第一个目的是这样实现的 ： 0009 一种阿折地平片剂， 所述的片剂。
10、由固体分散体与药学上可接受的辅料混匀后压片 而得， 所述的固体分散体是利用溶剂挥发法将阿折地平与丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇制备而 成的。 0010 优选地， 上述的阿折地平片剂， 其中所述溶剂挥发法制备固体分散体所采用的溶 剂为无水乙醇。 0011 优选地， 上述的阿折地平片剂， 其中阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇的重量用 量比为 1 ： 2-6 ： 0.3-2.5。 0012 进一步优选地， 上述的阿折地平片剂， 其中阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇的 重量用量比为 1 ： 3-5 ： 0.8-1.3。 0013 在本发明一个最优选的实施例中， 阿折地平片剂中阿折地平、 丙烯酸。
11、树脂 E 和氨 丁三醇的重量用量比为 1 ： 4 ： 1。 0014 本发明所述的阿折地平片剂， 其中所述的药学上可接受的辅料包括崩解剂、 填充 剂和润滑剂。 所述的崩解剂选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠和低取代 羟丙基纤维素中的一种或多种。所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 甘露醇和预胶 化淀粉中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、 硬脂酸锌和硬脂酸富马酸钠中的一种 或多种。 0015 本发明的第二个目的在于提供一种上述阿折地平片剂的制备方法， 该方法包括如 下步骤 ： 0016 （1） 将阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇溶解在无水乙醇中， 减压干燥， 。
12、将干燥 物过 100 目筛得到固体分散体， 备用 ； 0017 （2） 将药学上可接受的辅料过 100 目筛， 备用 ； 0018 （3） 处方量称取过筛后的固体分散体和药学上可接受的辅料， 混合均匀， 压片。 0019 优选地， 上述阿折地平片剂的制备方法， 其中所述的药学上可接受的辅料包括崩 解剂、 填充剂和润滑剂 ； 所述的崩解剂选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素 钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种 ； 所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 甘 露醇和预胶化淀粉中的一种或多种 ； 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸锌和硬脂酸富马 酸钠中的一种或多种。 0020 。
13、与现有技术相比， 本发明涉及的阿折地平片剂及其制备方法具有如下优点和显著 的进步 ：（1） 不需要额外加入碱性物质， 减少了辅料种类 ；（2） 溶出度明显提高 ；（3） 稳定性 较好 ；（4） 工艺简单， 易于工业化大生产。 具体实施方式 0021 以下实施例， 仅是对本发明技术的进一步阐述， 本发明技术并不限于此， 本领域的 人员根据本发明所作的显而易见的改变和修饰同样包含在本发明范围内。 0022 实施例 1 0023 说 明 书 CN 103239418 A 4 3/7 页 5 0024 制备工艺 ： 0025 （1） 将阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇溶解在无水乙醇中， 减压干燥。
14、， 将干燥 物过 100 目筛得固体分散体， 备用 ； 0026 （2） 将羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素和乳糖过 100 目筛， 备用 ； 0027 （3） 处方量称取过筛后的固体分散体、 羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素和乳糖， 以及硬 脂酸镁， 混合均匀， 压片。 0028 实施例 2 0029 0030 制备工艺 ： 0031 （1） 将阿折地平、 丙烯酸树脂 E、 氨丁三醇溶解在无水乙醇中， 减压干燥， 将干燥物 过 100 目筛得固体分散体， 备用 ； 0032 （2） 将羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮、 微晶纤维素过 100 目筛， 备用 ； 0033 （3） 处方量称取过筛后的固体分散体、 。
15、羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮和微晶纤维素， 以及硬脂酸镁， 混合均匀， 压片。 0034 实施例 3 0035 说 明 书 CN 103239418 A 5 4/7 页 6 0036 制备工艺 ： 0037 （1） 将阿折地平、 丙烯酸树脂 E 和氨丁三醇溶解在无水乙醇中， 减压干燥， 将干燥 物过 100 目筛得固体分散体， 备用 ； 0038 （2） 将羧甲基淀粉钠、 预胶化淀粉过 100 目筛， 备用 ； 0039 （3） 处方量称取过筛后的固体分散体、 羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉， 以及硬脂酸富 马酸钠， 混合均匀， 压片。 0040 对比实施例 1 0041 0042 制备工艺 ： 00。
16、43 （1） 将阿折地平和丙烯酸树脂 E 溶解在无水乙醇中， 减压干燥， 将干燥物过 100 目 筛得固体分散体， 备用 ； 0044 （2） 将羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉分别过 100 目筛， 备用 ； 0045 （3） 处方量称取过筛后的固体分散体、 羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉， 以及硬脂酸富 马酸钠， 混合均匀， 压片。 0046 对比实施例 2 0047 说 明 书 CN 103239418 A 6 5/7 页 7 0048 制备工艺 0049 （1） 将阿折地平、 羟丙基纤维素和氨丁三醇溶解在无水乙醇中， 减压干燥， 将干燥 物过 100 目筛得固体分散体， 备用 ； 0050 （2） 。
17、将羧甲基淀粉钠、 预胶化淀粉过 100 目筛， 备用 ； 0051 （3） 处方量称取过筛后的固体分散体、 羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉， 以及硬脂酸富 马酸钠， 混合均匀， 压片。 0052 对比实施例 3 0053 0054 0055 制备工艺 ： 0056 （1） 将阿折地平、 聚维酮和氨丁三醇溶解在无水乙醇中， 减压干燥， 将干燥物过 100 目筛得固体分散体， 备用 ； 0057 （2） 将羧甲基淀粉钠、 预胶化淀粉过 100 目筛， 备用 ； 0058 （3） 处方量称取过筛后的固体分散体、 羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉， 以及硬脂酸富 马酸钠， 混合均匀， 压片。 0059 实施例 4 。
18、0060 1、 溶出度测定。 0061 分别取实施例 1-3 和对比实施例 1-3 制备的阿折地平片样品， 以 0.1mol/L 盐酸溶 液500mL为溶出介质， 转速75r/min， 照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定二法， 经 15min 后， 取溶出液 1OmL， 滤过， 取续滤液作为供试品溶液。取阿折地平对照品适量， 精密称 定， 加少量无水乙醇超声溶解后， 缓慢加入 0.1mol/L 盐酸溶液稀释制成每 1mL 约含阿折地 说 明 书 CN 103239418 A 7 6/7 页 8 平 16g 的溶液， 作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液于 261nm 处测定吸。
19、光 度， 计算出每片的溶出度。 0062 2、 含量和有关物质测定。 0063 色谱条件色谱柱为 Diamonsil Cls 柱 (250mm4.6mm， 5Ixm)， 流动相为乙 腈 -10mmol/L 磷酸二氢铵溶液 ( 三乙胺调 pH6.5)(82 ： 18) ； 流速 1.0ml/min ； 检测波长 254nm ； 柱温 30 ； 进样量 20L。理论板数按阿折地平峰计应不低于 2000， 阿折地平与相 邻峰的分离度应符合 中国药典 的要求。 0064 精密称取样品细粉适量 ( 约相当于阿折地平 12mg)， 用流动相稀释成含阿折地平 120.0g/ml 的溶液作为供试品溶液 ； 精。
20、密量取供试品溶液适量， 用流动相稀释成含阿折 地平 1.2g/ml 的溶液， 作为对照溶液。取对照溶液 10l 进样， 调节检测灵敏度， 使阿折 地平峰高约为满量程的1025。 再分别取供试品溶液和对照溶液各20L， 分别进样， 记录色谱图至阿折地平峰保留时间的 2 倍。除溶剂峰外， 供试品溶液如显杂质峰， 各峰面积 之和不得大于对照溶液主峰面积的 0.5 倍 (0.5 )。 0065 表 1 加速试验前 （0 天） 测定结果 0066 样品溶出度 （%）有关物质 （%） 实施例 196.70.32 实施例 297.50.35 实施例 398.40.32 对比实施例 150.60.32 对比实。
21、施例 285.20.41 对比实施例 387.60.45 0067 表 2 40， 75%RH 加速 6 个月后测定结果 0068 样品溶出度 （%）有关物质 （%） 实施例 196.40.42 实施例 296.80.43 实施例 396.90.41 对比实施例 145.41.98 对比实施例 281.41.57 说 明 书 CN 103239418 A 8 7/7 页 9 对比实施例 383.41.78 0069 从表1和表2的试验结果可以看出 ： 本发明实施例1-3制备的阿折地平片在15min 内几乎完全溶出， 经加速考察后有关物质基本不变， 溶出良好 ； 对比实施例 1 制备的样品溶 出差 ； 对比实施例 2 和 3 分别用羟丙基纤维素、 聚维酮替代丙烯酸树脂 E 作为载体材料， 溶 出尚可， 但有关物质增加明显。 说 明 书 CN 103239418 A 9 。