一种口腔内分散溶解的膜剂.pdf

本发明涉及一种口腔内分散溶解的膜剂，其在口腔中迅速分散或溶解，服用方便，起效快，携带方便，口味良好。特别适合于老人及儿童服用。

1.一种口腔内分散溶解的膜剂，其特征在于，该制剂由至少一种药物活性成分和空白膜剂组成，每个制剂单位含活性成分比例为0.1％-30％。 2.权利要求1的所述的药物活性成分，其特征在于，活性成分可以是右美沙芬，氨氯地平，伏格列波糖，二甲啡烷，米格列奈，那格列奈，瑞格列奈，格列吡嗪，盐酸苯海素，卡比多巴，甲磺酸溴隐亭，甲磺酸培高利特，盐酸普拉克索，罗匹尼罗，盐酸司来吉兰，雷沙吉兰，美金刚，石杉碱甲，加兰他敏，西地那非，伐地那非，他达那非，盐酸氨溴索，富马酸氯马斯汀，富马酸酮替芬，盐酸曲吡那敏，盐酸左西替利嗪，氯雷他定，盐酸氮卓斯汀，非索非那定，奥洛他定，昂丹司琼，盐酸格拉司琼片，吡罗昔康，依托度酸，金诺芬，盐酸吗啡，盐酸美沙酮，盐酸二氢埃托啡，盐酸奈福泮，或其盐或其水合物及两者以下的组方。 3.权利要求1所述的空白膜剂，其特征在于，所述的空白膜剂至少包括成膜材料、增塑剂、稀释剂组成。 4.权利要求3的空白膜剂，其特征是，所述成膜材料为3-50厘泊的羟丙甲纤维素。 5.权利要求4的空白膜剂，其特征是，所述羟丙甲纤维素是由两种或两种以上不同粘度的羟丙甲纤维素组成。 6.权利要求5的空白膜剂，其特征是，所述羟丙甲纤维素在成品中比例为15％-60％。 7.权利要求3的空白膜剂，其特征是，增塑剂比例为羟丙甲纤维素用量的15-40％。 8.权利要求1的膜剂，其特征是，该膜剂处方在配制完成后，其分散溶液的粘度小于12厘泊，优选择为3-9厘泊。 9.权利要求8的膜剂，其特征是，其制备方法是在将胶液涂布于一定的衬材上，加热去除水分，从衬材上剥离形成膜，切割成小块而后进行单剂量包装。 10.权利要求1的膜剂，其特征是，该膜剂在37℃的水中崩解时间小于0.5分钟。

技术领域

本发明涉及一种口腔内分散溶解的膜剂，及其制备方法，以及在体外的性质，该制剂 携带方便，服用方便，崩解迅速，在口腔中不用水服即可崩解，尤其适用于老年人及儿童 服用，在制药领域是一个全新的剂型。

背景技术

膜剂作为一种全新的剂型，以其较多的优点越来越受到药厂的关注，膜剂携带方便， 服用方便，在没有水的情况下也可以服用，而且崩解非常迅速，普通的膜剂在0.5分钟之 内能全部分散溶解，崩解较快的膜剂可以在10秒内崩解，起效迅速。还有一个最大的优点， 对于儿童，及不能吞咽的患者，只需要将其放在口腔中即可，从而免除了注射及输液的痛 苦。

但作为一个全新的剂型，其在制剂研发过程中具有相当的挑战性，制剂如何成型，如 何涂布，如何选择衬材，如何剥离，如何产业化。对于成品而言，其厚度仅为几十微米， 如何保证主药的均匀性，由于膜剂较薄，如何保证膜本身有一定的韧性，具有一定的强度， 又要保证其在口内迅速分散，对于制药行业而言，是其中非常关键的技术。

此剂型的特点在于，空白膜片的处方一旦确定，对于加入任何主药，均无多大影响， 也就是说，同一个处方可以生产多个品种，而不需要一个品种具体再研究其处方及工艺。 对于药品生产企业而言，无疑节省了巨大的成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种在口腔内迅速崩解并分散的膜剂处方，及制备工艺，以及其 在体外溶解的性质。

通过研究，本公司摸索到了空白膜剂的处方及生产工艺，并已成功实现了工业化的大 生产。制备工艺相对简单，成品性质稳定。

本发明所述的膜剂，其在口腔内分散或溶解，其特征在于，该制剂由至少一种药物 活性成分和空白膜剂组成，而技术的关键是空白膜剂的处方。

所述的药物活性成分，其特征在于，所述的每个制剂成品，即每块膜片含活性成分 比例为0.1％-30％。

所述的药物活性成分，其特征在于，活性成分可以是右美沙芬，氨氯地平，伏格列 波糖，二甲啡烷，米格列奈，那格列奈，瑞格列奈，格列吡嗪，盐酸苯海素，卡比多巴， 甲磺酸溴隐亭，甲磺酸培高利特，盐酸普拉克索，罗匹尼罗，盐酸司来吉兰，雷沙吉兰， 美金刚，石杉碱甲，加兰他敏，西地那非，伐地那非，他达那非，盐酸氨溴索，富马酸 氯马斯汀，富马酸酮替芬，盐酸曲吡那敏，盐酸左西替利嗪，氯雷他定，盐酸氮卓斯汀， 非索非那定，奥洛他定，昂丹司琼，盐酸格拉司琼片，吡罗昔康，依托度酸，金诺芬， 盐酸吗啡，盐酸美沙酮，盐酸二氢埃托啡，盐酸奈福泮，或其盐或其水合物及两者以下 的组方。

所述的空白膜剂，其特征在于，所述的空白膜剂至少包括成膜材料、增塑剂、稀释 剂组成，对于个别品种，还可以含有甜味剂，调色剂，矫味剂等。

所述的成膜材料，其特征是，成膜材料为3-50厘泊的羟丙甲纤维素，而且是由两 种或两种以上不同粘度的羟丙甲纤维素组成，若只用粘度较小的羟丙甲纤维素，则膜片 的抗拉强度不大，易碎，若只用粘度较大的纤维素，则胶液粘度过大，无法实现产业化， 或者是三种不同粘度规格的样品更于产业化，胶液的粘度更理想，成品的强度及硬度更 加的理想。而羟丙甲纤维素的用量，是极其关键的一个参数，能够得到符合要求的成品， 其在成品中比例为15％-60％。在此比例以外的成品，非常难得到符合要求的成品，小于 此比例，则膜片易碎；大于此比例，则胶液粘度过大，不易于产业化，并且成品崩解速 度大大降低，不能起到速释的目的。

所述的增塑剂，其特征是，增塑剂可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或其任意两个或 其三个的混合物，聚乙二醇分子量优选为200-1500区间，小分子的聚乙二醇对于增塑 效果更佳。增塑剂比例优选为羟丙甲纤维素用量的15-40％。

处方中所述的稀释剂，其特征是，该稀释剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖， 麦芽糖，葡萄糖，果糖，乳糖，磷酸钙，磷酸氢钙，碳酸钙，糊精，环糊精，麦芽糖糊 精，微晶纤维素，羟丙纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，预胶化淀粉，淀粉，米淀粉， 或其任意的组合物。

所述膜剂处方在配制完成后，其胶液的粘度应小于12厘泊，优选择为3-9厘泊。 合适的粘度对于产业化非常重要，当粘度较小时，胶液中的主药及不溶性成分会析出或 出现分层现象，导致成品含量不均匀；而粘度过大时，无在涂布机上实现产业化，并且 有可能不易从衬材上分离。

所述的膜剂，其特征是，其采用了特别的制备方法，首先配制粘度适中的胶液，再 将胶液涂布于一定的衬材上，如PET薄膜上，通过加热去除水分，胶液成膜，从衬材上 剥离形成的膜，将其切割成小块而后进行单剂量包装。

所述的膜剂，其特征是，在口腔内迅速的崩解，而后分散或溶解，膜片的崩解速率 对于药物的疗效有着直接的作用，而评价其崩解的考察指标为崩解时限，通过本发明制 备的膜片在37℃的水中崩解时间小于0.5分钟，达到了迅速起效的目的。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的口腔膜片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。

实施例1

处方：

  单剂量(单位：g)   羟丙甲纤维素E3   40.8   羟丙甲纤维素E50   4.8   聚乙二醇1000   6.0   丙二醇   6.0   木糖醇   6.0   微晶纤维素PH101   9.0   羟丙纤维素   6.0   大米淀粉   4.8   三氯蔗糖   1.5   香橙香精   3.0   红色色淀   0.6   水   360ml   二甲啡烷   3.5

工艺：

●取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇1000水浴(70℃)搅拌溶解。 待全部溶解后，加入30g的羟丙甲纤维素E3分散。

●待羟丙甲纤维素E3分散溶解后，加入60ml热纯化水，水浴(70℃)搅拌。并加入 剩余的羟丙甲纤维素E3以及处方量羟丙甲纤维素E50。水浴70℃搅拌均匀，冷却静 置过夜。

●取150ml纯化水，依次溶解处方量的木糖醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、大 米淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀。待上述混合均匀后，与溶液(2)混合均 匀。

●向上述混合均匀的溶液中加入粉碎的二甲啡烷原料药，搅拌均匀。静置，去气泡。

●用德国Optimags公司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在 70℃进行烘干。

●切割，包装。

实施例2

处方：

  单剂量(单位：g)   羟丙甲纤维素E3   35.0   羟丙甲纤维素E15   5.0   羟丙甲纤维素E50   4.8   聚乙二醇1000   6.0   丙二醇   6.0   山梨醇   6.0   微晶纤维素PH101   9.0   羟丙纤维素   6.0   大米淀粉   4.8   三氯蔗糖   1.5   香橙香精   3.0   红色色淀   0.6   水   360ml   伏格列波糖   0.2

工艺：

●取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇1000水浴(70℃)搅拌溶解。 待全部溶解后，加入羟丙甲纤维素E3分散。

●待羟丙甲纤维素E3分散溶解后，加入60ml热纯化水，水浴(70℃)搅拌。并加入 羟丙甲纤维素E15以及处方量羟丙甲纤维素E50。水浴70℃搅拌均匀，冷却静置过 夜。

●取150ml纯化水，依次溶解处方量的山梨醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、大 米淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀。待上述混合均匀后，与溶液(2)混合均 匀。

●向上述混合均匀的溶液中加入粉碎的伏格列波糖原料药，搅拌均匀。静置，去气泡。

●用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在 70℃进行烘干。

●切割，包装。

实施例3

处方：

  单剂量(单位：g)   羟丙甲纤维素E3   40.8   羟丙甲纤维素E50   4.8   聚乙二醇1000   6.0   丙二醇   6.0   山梨醇   6.0   微晶纤维素PH101   9.0   羟丙纤维素   6.0   预胶化淀粉   4.8   三氯蔗糖   1.5   香橙香精   3.0   红色色淀   0.6   水   360ml   氢溴酸右美沙芬   8.4   波拉克林   12.6

工艺：

●主药由于有苦味，需要预先处理：

1.配置1mol/L的氢氧化钠溶液：取5.04g氢氧化钠溶于126ml纯化水中，搅拌溶解。

2.待氢氧化钠全部溶解后，加纯化水至420ml，并且加入5％的95％乙醇，待混合均 匀后，加入处方量的波拉克林，搅拌2小时。

3.向上述混悬好的溶液中，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，室温下搅拌14小时。

4.抽滤蒸干即得氢溴酸右美沙芬颗粒。

●取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇1000水浴(70℃)搅拌溶解。 待全部溶解后，加入30g的羟丙甲纤维素E3分散。

●待羟丙甲纤维素E3分散溶解后，加入60ml热纯化水，水浴(70℃)搅拌。并加入 剩余的羟丙甲纤维素E3以及处方量羟丙甲纤维素E50。水浴70℃搅拌均匀，冷却静 置过夜。

●取150ml纯化水，依次溶解处方量的山梨醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预 胶化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀。待上述混合均匀后，与溶液(2)混合 均匀。

●向上述混合均匀的溶液中加入粉碎的氢溴酸右美沙芬颗粒，搅拌均匀。静置，去气 泡。

●用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在 70℃进行烘干。

●切割，包装。