技术领域
本发明涉及包括格拉司琼的透皮贴剂、其应用及其制备方法。
背景技术
恶心和呕吐通常是对癌症患者给予的药物的最致虚弱和使人沮丧的 症状。呕吐的副作用并非仅因疾病而令人不愉快，实际上它们可以导致严 重的脱水乃至营养不良。
使用具有高度相关的催吐能力的抗癌药方案的患者(例如顺铂、链佐 星、卡莫司汀、丙卡巴肼、氮芥和放线菌素D)特别受到影响，且由此特别 得益于积极伴随给予止吐药以抑制顽固的恶心和呕吐。得益于这类治疗方 案的其它患者组为患有术后恶心和呕吐的那些患者。
认为细胞毒素化疗从小肠的某些细胞中释放5-羟色胺。释放的5-羟 色胺可以通过5-HT3(5-羟色胺3)受体刺激迷走传入神经，由此刺激呕吐反 射。因此，推断5-HT3受体拮抗药，诸如昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼 通过在外周迷走神经末梢上和在中枢化学感受器触发区中阻断5-羟色胺 发挥其作用。
目前通过静脉内、口服或直肠给予5-HT3受体拮抗性止吐药。静脉内 给药仅可以在医学监督下进行且使患者感到明显不适，诸如在注射部位发 红和烧灼感。在儿科药物中海混杂儿童不喜欢注射针头而产生的问题，且 始终与注射针头粘着损伤有关。口服给药存在与其频率(每天至多4次)相 关的缺陷，且因在患有严重恶心和呕吐的患者和患有头颈癌的患者中使用 这类递药途经产生的问题通常可能相当难以忍受。口服递药的搏动性还可 以导致因偏离治疗窗带产生的问题(通常产生副作用)。直肠递药仅在一定 程度上能够防止口服递药的搏动性发生且并非最为便利的、也不是广泛可 接受的递药手段。
因此，对能够在延长时间期限内维持恒定止吐药血浆浓度的非口服递 药系统存在需求。实际上，存在目前不能完全开发且得益于比目前可利用 的更为受控的递药的5-HT3受体拮抗剂的其它适应征。
5-HT3受体主要位于外周和中枢神经元中且看来涉及外周神经元的去 极化、疼痛和呕吐反射。因此，其它适应征包括瘙痒(Porzio等)、偏头痛、 焦虑以及认知和精神障碍，且更具体的说是治疗或预防：抑郁症；精神分 裂症；产后抑郁中的精神病；纤维肌痛；肠易激综合征；酒精中毒；阻塞 性睡眠呼吸障碍(obstructive sleep disturbed breathing)；运动病；认知功 能丧失；尿失禁；运动障碍；系统性红斑狼疮；药物诱发的瘙痒；慢性疲 劳综合征(CFS-The等，2003)；早泄；和进食障碍疾患，诸如食欲过盛。
通过皮肤透皮递药是认可用于维持治疗剂的相对稳态血浆浓度、同时 还可防止疼痛、不适和静脉内、口服和直肠递药不便的方法。因此，化疗 后和术后透皮止吐疗法具有减轻患者痛苦的潜能，这些患者不仅发生因原 始疗法产生的恶心和呕吐，而且能够缓解与医疗条件本身相关的明显不 适。
已经进行了各种尝试来提供成功的5-HT3受体拮抗剂的透皮给药。然 而，有关该主题的大部分专利公开文献均简单地包括：作为许多给药方式 中的一种选择，选择透皮递药作为可能的给药途径。
类似地，涉及具体透皮或离子导入装置的各种专利公开文献中引述了 昂丹司琼等作为在这些装置中可能的包含物。US-A-5,372,819(Minnesota Mining和Manufacturing Company)中引述了在大量多类其它化合物中，止 吐药甲氧氯普胺和昂丹司琼作为透皮贴剂中的包含物。然而，没有证实所 述装置的治疗能力的引述的任何药物的具体实施例，也没有解决与这些化 合物透皮递药相关的问题。类似地，WO 94/07468(Cygnus Inc.)中引述了 在较低廉的化合物目录中格拉司琼和昂丹司琼作为典型止吐药用于另一 种透皮装置中的包含物。
日本未审公开号JP8-34731中公开了格拉司琼的经皮制剂，使用这类 剂型的有霜剂、搽剂、洗剂、凝胶、带剂和贴剂。这些制剂包括载体和渗 透促进剂，它们可以选自醇类、脂肪酸类、其酯类等。该公开文献的实施 例中使用了裸鼠皮肤建立在人体中可能的通量。尽管这些动物的皮肤具有 高于人体皮肤约10倍以上的渗透性，但是仍然必须使用100cm2贴剂。 本发明的一个目的在于减小获得止吐药物血浆浓度必不可少的贴剂尺寸。
昂丹司琼是广泛使用的5HT3拮抗剂。由于止吐作用的全身性，所以 需要相对高治疗血浆浓度的昂丹司琼达到功效。因此，治疗有效量的昂丹 司琼的常规透皮递药需要透皮装置提供相对高的药物通过皮肤的通量。这 类高通量仅能够在临床相关时间期限内得到维持，条件是贴剂内的药物装 载不会随时间减少递药率，即高通量得到维持。
一般通过使用所谓的′贮库贴剂′实现透皮贴剂中的高药物装载(load)。 贮库贴剂含有允许装载(load)高于通常在可选的基质贴剂技术中实现的 装载的药物溶液。通过使用相对高体积的通常刺激皮肤的溶剂，诸如乙醇 或丙二醇实现这些高药物装载。根据其内含物体积，贮库贴剂通常在外形 和外观上为大块，且一旦施用，则无法与皮肤表面齐平。这类属性使得它 们在美容上对许多患者而言不可接受。
此外，贮库贴剂与皮肤的粘着并非最佳，因为粘合剂仅位于贴剂周围， 这使得药物从中心贮库中通过接触皮肤的速率控制膜渗透。
通过对比，基质(matrix)贴剂具有与皮肤更为有效的粘着能力，因 为接触皮肤的粘合面积与贴剂的总有效面积具有共同边界，由此还使贴剂 与皮肤之间的最大安全界面得以固定。这意味着有效利用皮肤作为递药途 经且只需确保贴剂保持就位。
然而，基质贴剂的实际性质对可以由该贴剂携带的活性物质的量设定 了限制，因为药物贮库由粘合基质提供而不是分离的。基质贴剂简单得不 适合于需要高量给药的药物，诸如昂丹司琼，因为它们不能携带足量药物。 例如，WO 00/47208(Sam Yang Corporation)和EP-A-1，064S939(Novosis Pharma AG)中公开了透皮昂丹司琼贮库贴剂，而WO 00/47208中因可得 到的药物装载不足而特别排除了基质贴剂。
WO01/74338中公开了透皮治疗系统(TTS)形式的来立司琼药物制剂， 包括裱背层、与之连接的至少单层压敏粘合剂、基于压敏粘合剂的来立司 琼活性物质贮库和可除去的保护层。
3M的WO98/53815中公开了在丙烯酸粘合剂中包括托烷司琼或格拉 司琼且适合于透皮给药的组合物。然而，有相反的教导认为经证实托烷司 琼在含有亲核部分，诸如羟基的粘合剂存在时不适合。作者推定这种不稳 定性可能因涉及药物与聚合物的结合的粘合剂内交联增加所致且药物的 碱性可以催化这种过程。这类反应可以包括不需要的药物降解成为产生且 可以预计任何药物/聚合物结合减少了通量。
然而，我们目前发现尽管包括负电基团如COOH的粘合剂不能用于 制备有效的透皮贴剂，但是含有羟基的粘合剂明显优于非亲核的电中性粘 合剂，且这类粘合剂例如主要提高格拉司琼通量。
发明内容
因此，本发明在第一个方面中提供了适合于格拉司琼透皮给药的粘合 剂贴剂，其中粘合剂为含有非酸性羟基部分的丙烯酸粘合剂。
本发明的贴剂优选含有格拉司琼(N-内-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.]壬-3- 基-1-甲基吲唑-3-甲酰胺盐酸盐)或雷莫司琼[(R)-5-[(1-甲基-3-吲哚基)羰 基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐)]或其混合物作为活性组分，不过， 较不优选混合物。可以理解除非另有说明或显而易见，本文涉及格拉司琼 的所有内容均包括涉及雷莫司琼及其混合物。
优选在制备粘合剂聚合物过程中通过简单便利地引入合适的单体提 供如本文中所涉及的非酸性羟基部分或OH。合适的单体可以包括以任意 所需方式被取代的丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类。特别优选的丙烯酸酯类 为丙烯酸羟甲酯、丙烯酸羟乙酯和丙烯酸羟丙酯，尤其是丙烯酸羟乙酯 (HEA)。优选的甲基丙烯酸酯类为甲基丙烯酸羟甲酯和甲基丙烯酸羟乙 酯。
本发明粘合剂的羟基优选不与任何其它极性部分或任意其它基团的 部分连接。特别优选OH不为任何COOH、NCOH等基团的部分。尽管可 以耐受这类基团的最低水平，但是优选本发明的粘合剂带有基本上不可检 测到水平的这类基团。
本发明的粘合剂优选为压敏的。丙烯酸压敏粘合剂一般由大量原始丙 烯酸酯单体制成，在大部分商品丙烯酸粘合剂中，所述单体限于丙烯酸 2-乙基己基酯或丙烯酸丁酯。其它单体也是合适的，条件是它们具有足够 低的玻璃转化温度(Tg)。
通常也使用修饰的单体且它们可以选自任意乙烯基单体。修饰的共聚 单体可以选自对粘着性(tack)具有改变作用而得到含有官能基的共聚单 体的那些共聚单体，诸如在聚丙烯酸酯类中的乙烯基乙酸酯和苯乙烯和在 甲基丙烯酸酯类中的乙烯基吡咯烷酮和丙烯腈，所述的含有官能基的共聚 单体可以包括上述那些需要引入OH的共聚单体。
基本单体的一般浓度在50-90％重量，不过可达到98％，而修饰单 体，诸如乙烯基乙酸酯、苯乙烯或甲基丙烯腈一般含量约为10-40％w/w。 官能或羟基共聚单体的优选含量为总单体重量的0.5-20％w/w，优选3 -10％w/w。当官能单体增加时，其它成分的浓度按比例下降。另外，粘 合剂可以含有交联单体，诸如甲基丙烯酸缩水甘油酯，其浓度为0.05-1％ 重量，代替等量的初级(primary)单体。
本发明的粘合剂贴剂在不必混入任何增塑剂或渗透促进剂，诸如肉豆 蔻酸异丙酯(IPM)的情况下是有效的。这是有利的，因为它可以减少成分 数量并排除可能的刺激源且排除降低粘合剂内聚的物质。透皮贴剂中一般 需要渗透促进剂。然而，在本发明的贴剂中，极性残基的存在对透皮通量 具有令人意外的作用，从而提高了透过水平，其中如果需要，全部装载(load) 基本上可以在24小时期限内得到配送(dispensed)。
实际上，一般预计任何形式的与粘合剂的化学相互作用仅提供延缓释 放而阻止流通和透皮渗透。在附带实施例中，我们证实与不含极性基团的 可相比的粘合剂中的直接释放相比，粘合剂中存在羟基确实可以实质上有 利于释放。特别令人意外的是最初的水平释放水平高于从非亲核粘合剂中 的释放水平几个数量级，且用本发明粘合剂制成的透皮贴剂能够用于在几 小时内需要有效浓度的格拉司琼的情况中。
本发明的贴剂还具有以基本上不均匀形式、但却是理想的治疗化学上 诱发的呕吐的方式调配格拉司琼的能力。可以将这类呕吐分成急性和延迟 性的，其中急性呕吐因化疗和高浓度的抗癌药所致，而延迟形式为长期的 反应。急性反应在给药后约12小时期限内需要高浓度的止吐药，而延迟 形式在随后几天内需要低浓度的止吐药。本发明的贴剂可用于提供这类方 案且如果分别应用，那么一般倾向于提供这类方案。
可以理解术语″贴剂″包括任何适合于使格拉司琼粘着于皮肤给皮肤 调配的粘合层构造，且一般包括一侧含有粘合剂的裱背层，在粘合层中装 载或可以装载生理有效量的格拉司琼。这种构造可以为例如可以切成部分 的柔韧带形式。
在单剂量化疗中，5HT3拮抗剂常用于预防于给予催吐化疗相关的急 性恶心和呕吐。尽管这些活性剂在急性环境中的功效明显，但是最合适的 剂量和功效与血浆浓度之间的相关性却不清楚。公开的研究也清楚地证实 5HT3拮抗剂在延迟的呕吐中的功效(与地塞米松一起给药)(Guillem等， 1998；Friedman等，2000)，但仍然没有解决剂量反应问题。
尽管缺乏有关治疗关连性的信息，但是血浆分布仍然是证实转换剂型 时的生物等效性的有用标志。大部分5HT3拮抗剂剂型(注射剂、片剂和口 服糖浆剂)产生典型为跳动(pulsatile)递药的血浆分布，即较短的Tmax值和 相对高的Cmax值，随后血浆浓度下降，伴随药物半衰期减少。
化疗中最常用的格拉司琼方案为治疗前用于预防急性呕吐的初期剂 量为1或2mg，随后以2mg每日剂量与地塞米松联合给药3-5天用于 预防延迟的呕吐。癌症患者中连续每天两次给药1mg(Physicians Desk Reference，2001)产生的平均血浆浓度为6ng/ml，且清除值为0.52L/小时 /kg。就60kg患者而言，这些数据表明从透皮贴剂中的通量约为190μg/ 小时足以维持6ng/ml的血浆浓度。然而，对于延缓呕吐的治疗，并不需 要将血浆浓度维持在这些Cmax值(Cupissol等，1993)，且并不了解在急性 呕吐中最低要求的治疗血浆浓度。
理想的情况是通过逐步滴加的延长IV输注研究结合患者临床反应来 评价任何药物的有效应用所需的最低治疗血浆浓度。已经证实以仅40μ g/小时的速率连续IV输注格拉司琼(Kalaycio等，1998)可以缓解癌症患者 中的呕吐，从而提示维持较低血浆浓度(约1.5ng/ml)在这方面更合适。
在这种环境中贴剂的主要局限在于获得适合于功效的血浆浓度的延 迟。尽管与口服格拉司琼相关的Tmax值约为2小时，但是与其透皮给药相 关的Tmax值一般更长。与本发明贴剂相关的浓度已经开始表现出约2小时 的功效，使得本发明的贴剂可以用于治疗急性呕吐。
一般来说，本发明的贴剂优选在治疗前2-48小时之间施用，更优选 6-24小时之间。例如，当在治疗前12-16小时之间施用该贴剂时，观 察到了良好结果。
就恶心和呕吐而言，可以理解本发明的贴剂适合于治疗任何形式的与 5-HT3受体活化相关的恶心和呕吐。这类情况一般与癌症疗法有关，包括 放疗、多天疗法、分次疗法和晚期癌症疗法，它们各自均为本发明关注的 对象。其它形式的癌症疗法也是本发明所关注的，包括本文所述的典型疗 法。
如果需要提供连续高浓度的格拉司琼，那么可以每天将贴剂施用2次 或通常由熟练的医师指定。
格拉司琼浓度可以约达10％重量，不过，在National Starch提供的粘 合剂DuroTak 387-2287中，8％w/w一般高于优选值，此时可能出现结晶。 因此，在本发明优选的粘合剂中，格拉司琼的浓度低于8％w/w。优选提 供格拉司琼的浓度高于4％且优选高于5％w/w。特别优选提供6％-7.7％ w/w的浓度。在优选的粘合剂中，1个月后未观察到含有达7.7％的贴剂中 出现结晶。格拉司琼在贴剂中的浓度为6-8％，但需要考虑到患者年龄和 体重以及身体条件和其它伴随的治疗或疗法，合适的格拉司琼浓度易于由 熟练的医师确定。目前优选的浓度为6％w/w。
因为要考虑到成本，一般优选避免在本发明贴剂中格拉司琼结晶。然 而，结晶易于提供药物贮库，其可以溶入贴剂，由此一旦贴剂耗尽至少部 分初期浓度的格拉司琼，就可以对患者进行配送。例如，如果贴剂用于即 刻快速递药，那么结晶不会提供优点，且添加了生产成本。
还可以理解贴剂尺寸可以为任意合适的。一般来说，约达100cm2或 100cm2以上适合于给患者递送有效量的格拉司琼。例如，如果需要这类 尺寸，那么可以通过使用一种具有任意所需形状的贴剂，诸如圆形或正方 形且可以穿孔或可以使用两种或多种贴剂获得它。例如，还可以理解这类 可以从将一种或多种贴剂施用在所需的总面积上开始，且然后通过在熟练 的医师易于确定的间隔定期施用较小的贴剂维持格拉司琼的浓度。
一般来说，在约6％w/w格拉司琼装载下，已经发现合适尺寸的贴剂 为10-100cm2，更优选15-50cm2，其中约40cm2的贴剂一般可提供含有 1mg格拉司琼的片剂的等效血浆浓度。可以理解可以将所述贴剂制成不 同尺寸或可以将其切成一定尺寸，而所述的尺寸和装载易于由熟练的医师 确定，且基本上可以测定所需的血浆浓度。
本发明的另一个优点在于从贴剂中的通量较大，使得使用小贴剂易于 达到实质的作用，而大贴剂，诸如那些WO98/53815中公开的贴剂一般并 不必要，例如，除非需要极大的通量。
粘合剂的聚合物链上的极性基团对增加皮肤粘合具有附加的有益作 用。如果需要，当要求使粘合剂交联时，包含这类基团还可以增加制剂的 选择，由此改善粘合剂基质在三维稳定性方面的内聚。
可以理解本发明的贴剂可以包括粘合剂和格拉司琼以外的成分。例 如，合适的裱背材料如下文所述。例如，它们可以采用任意合适的形式且 可以为薄膜或材料形式。可以为呼吸能力和/或封闭特性选择薄膜。能够 使用镀金属的薄膜，但一般优选使用塑料，诸如聚对苯二甲酸乙二酯 (PET)。材料可以选自针织和非针织物，其中非针织物一般可以提供更高 程度的柔韧性。这类材料一般为高度多孔的且优选将其浸入耐药的物质且 任选防水物质，正如本领域众所周知的。
一般使粘合剂成层，优选将其直接层压在裱背层上，不过，裱背层自 身具有为多层的。粘合层适合于直接与大部分裱背层粘合，而在某些情况 中，它可能是必要或理想的，以便提供使粘合层与裱背层诸如通过交联层 固定的其它方式。
尽管在本发明粘合剂中一般并不优选或不必要混入其它成分，但可以 理解可以根据需要加入额外的制品，且某些制品或条件可以有利于其它组 分。例如，添加植物油可以用于进一步促进早期释放，合适的实例包括椰 子油和花生油。还可以包括这类其它组分作为软化剂和增粘剂，但一般优 选使这类组分最少。
本发明的贴剂还用于治疗与分次(fractionated)化疗相关的呕吐。分次 化疗方案包括以减少的每日比例将化疗给予连续数天，这用于减少副作用 并提高功效。令人遗憾的是，与分次化疗相关的副作用仍然包括明显的恶 心和呕吐，且由此5-HT3拮抗剂，包括格拉司琼也用于这些治疗方案。通 常在5天期限内给予分次化疗(不过这一方式可以改变)且使用每日剂量的 止吐药(就格拉司琼而言)预防相关的恶心和呕吐症状，一般为2mg/天。因 此，给药模式与预防与单剂量化疗相关的急性和延迟呕吐的给药模式相 似。可以适当构建防止与分次化疗相关的恶心和呕吐的贴剂，以连续递送 高于单剂量化疗治疗浓度的药物浓度且这易于通过控制贴剂面积和装载 (load)剂量来实现。
本发明的贴剂还易于治疗和预防术后恶心和呕吐(PONV)。可以理解： 如果合适，本文中使用的治疗包括预防。PONV仍然是进行手术的患者的 频繁而不愉快的经历。平均来说，20-30％的手术受试者存在PONV症 状，这取决于个体受试者因素、麻醉类型和期限以及手术类型。PONV可 以导致脱水、电解质失衡、在恢复室内的停留时间延长、无法预计的住院 和丧失劳动能力。作为对化疗诱发的恶心和呕吐的治疗方法，在方案中添 加地塞米松可以改善该方案的功效。
预防术后恶心和呕吐的常用方案为在术前或术后即刻单一给予5HT3拮抗剂。根据近期在理解为预防术后恶心和呕吐而减少格拉司琼所需剂量 的可能性方面的发展，在手术前通过施用的透皮贴剂替代这类剂量。在一 种研究中，临床数据提示格拉司琼以低至0.1mg的剂量有效预防术后恶 心和呕吐，这类剂量易于通过本发明的贴剂配送。
其它适应征如上所述且包括：瘙痒；治疗和预防：纤维肌痛 (fibromyalgia)和与之相关的疼痛；偏头痛；焦虑；认知和精神障碍；抑郁 症；精神分裂症；产后抑郁中的精神病；肠易激综合征；酒精中毒；阻塞 性睡眠呼吸障碍(obstructive sleep disturbed breathing)；运动病；认知功 能丧失，诸如阿尔茨海默病；尿失禁；运动障碍；系统性红斑狼疮；药物 诱发的瘙痒；早泄；进食障碍疾患；强迫症；胃动力障碍(gastric motility disorders)(腹泻)；慢性疲劳综合征；消化不良；和可卡因依赖性。
附图说明
通过下列非限制性实施例和附图进一步解释本发明，其中：
附图1描绘了格拉司琼从3％格拉司琼在不同粘合剂中的制剂中的体 外鼠皮肤透过(μg/cm2)；
附图2表示格拉司琼从不同粘合剂聚合物官能度制剂中的体外鼠皮 肤透过；
附图3表示格拉司琼从优选粘合剂中的体外人皮肤透过；
附图4表示格拉司琼从优选粘合剂中的实验和模拟体外人皮肤透过；
附图5表示与稳态下实验血浆分布相比从10cm2贴剂中的模拟格拉司 琼血浆分布；且
附图6表示对人志愿者施用单一15cm2贴剂后的格拉司琼平均血浆 浓度。
具体实施方式
实施例1
为了检验将格拉司琼混入含有亲核单体的粘合剂中的可能性，将药物 配制成4种不同的National Starch粘合剂。正如表1中所列，这些粘合剂 之一含有不带有官能基的聚合物，两种含有带有酸性官能基的聚合物，且 第四种带有羟基官能基。
表1
粘合剂 化学组成 官能基 ～％功能性单体 DT 4098 丙烯酸酯-乙烯基丙烯酸酯 无 0 DT 2052 丙烯酸酯-乙烯基丙烯酸酯 COOH 5 DT 2353 丙烯酸酯 COOH 5 DT 2287 丙烯酸酯-乙烯基丙烯酸酯 OH 5
″～％功能性单体″表示含有用于制备粘合剂的酸性或OH的单体(w/w) 的近似水平，允许偏差在10％内。
附图1描绘了格拉司琼从3％格拉司琼在表1中所列粘合剂中的制剂 中的体外鼠皮肤透过(μg/cm2)。以85g/m2的涂层重量生产这些制剂中的每 一种以便得到约260ug/cm2的药物装载。在任意制备的装置中均未观察到 结晶现象。
表2表示在不同时间间隔时从不同制剂中的透过水平，且表示来自 DT 2287的通量水平高于使用非亲核和电中性的DT 4098获得的通量水平 30x。在较高水平下会聚原因是由于药物从在DT 2287中的粘合剂中耗尽 所致。
表2
从含有酸性部分的粘合剂中的透过远低于从不含官能基的粘合剂中 的透过。
表3表示与表2中相同的数据，但经过了处理以表示平均通量。
表3
表4表示相同的数据，但经过了处理以表示绝对通量，将其在选择的 时间点取值作为梯度并进一步突出本发明贴剂在最初6小时内的优良特 性。预计具有基本上较高装载的贴剂可以递送较长时间的较高剂量。
表4
观察到了令人意外的从含有羟基的粘合剂中的格拉司琼高度透过性 (附图1)。来自该制剂的通量足够高以致仅在24小时后排空格拉司琼装置 (如通过附图1中DT 2287制剂的透过曲线坪值所显示的)。这种完全排空 表明药物与这种粘合剂之间极并可能发生任何持续相互作用。附图2中描 绘了24小时期限内检验的制剂的以％计的相对排空，它表示格拉司琼从 不同粘合剂聚合物官能基制剂中的体外鼠皮肤透过(施用剂量％)，且清楚 地表明了DT 2287制剂令人意外的功效。
实施例2
研究了实施例1的最佳制剂中的药物稳定性。
用DT 2287配制并在三种温度下储存6周的贴剂的稳定性数据如表5 中所示。没有观察到贴剂中格拉司琼含量下降，表明甚至在40℃的加速 条件下，药物在三种装置中保持稳定。
表5
格拉司琼贴剂的稳定性
贮存温度 贮存期限 ％格拉司琼 40℃ 6周 99.3 25℃ 6周 99.4 5℃ 6周 99.4 标准 99.5
附图3表示格拉司琼从DT 387-2287粘合剂(n＝4)中的体外人皮肤透 过，且描绘了使用以110g/m2重量涂敷的8％格拉司琼制剂。这等于约 880μg/cm2的格拉司琼装载。96小时后，总透过量约为600μg/cm2，它等 于约70％的贴剂装载。尽管透过在96小时后为坪值，但是推定贴剂可以 再持续递药24小时。
附图4是附图1梯度对时间的曲线图，即通量对时间的示意图。附图 4表示格拉司琼从DT 2287粘合剂中的实验和模拟体外人皮肤透过 (ug/cm2/小时)。模拟这种通量分布并用作单纯药动学模型的输入值(基于来 自患者的PK数据)以预测如附图5中所示的10cm2贴剂的体内性能。
附图5表示在患者中口服给予1mg格拉司琼后与稳态下实验血浆分 布相比从10cm2贴剂中的模拟格拉司琼血浆分布。
附图3中的数据表明制剂可以在几天内递药且适合于5天期限，诸如 通常开处该期限内使用的格拉司琼。附图3还表示在不同时间时，即在化 疗前施用透皮贴剂的预测作用并证实了这类装置如何实际应用于防止急 性和延迟的呕吐以及与分次化疗相关的呕吐。
实施例3
格拉司琼在人体内的持续递送
贴剂的制备
由如下方式制备的涂敷溶液制备格拉司琼贴剂：
1.测定DT 387-2287的固体含量并用乙酸乙酯将粘合剂稀释至49％ 的低规格限度。然后用搅拌器将该溶液搅拌15分钟。
2.将格拉司琼基质溶于二甲基乙酰胺(DMA)至获得澄清溶液(约67 mg/ml)。
3.将获自1的粘合剂溶液与获自2的格拉司琼溶液混合。
涂敷过程的目的在于获得具有110g/sqm面积重量、低残留溶剂水平 的层压材料并限制层压材料干燥过程中药物降解的量。
将涂敷溶液涂敷在释放垫(FL2000100Fm)上以获得110g/sqm面积重 量。随后层压裱背箔Hostaphan MN 15MED。涂敷溶液的生产和稳定性没 有产生问题。易于涂敷活性成分和安慰剂溶液以获得所需110g/sqm面积 重量。在90℃下以0.1m/分钟的速度涂敷获得了良好效果。由层压材料冲 压贴剂(15cm2)并用铝囊包装。每贴15cm2贴剂在粘合剂中含有6％w/w格 拉司琼(总装载约10mg/贴或660μg/cm2)。
在人志愿者中进行I期研究以评价格拉司琼从贴剂中的全身生物利用 度以及该装置的局部和全身耐受性。将贴剂施用在志愿者腹部5天期限 (120小时)并在施用期限过程中取血样。结果如表6和附图6中所示，显 示了将单一15cm2贴剂施用在人体志愿者后的格拉司琼平均血浆浓度 (n＝11)。
表6
受试者 AUC(0-132)(h-ng/ml) Cmax(ng/ml) 平均值 148 1.9 SD 117 1.3 ％CV 79 72 几何平均值 114 1.5 几何平均值％CV 88 72
AUC＝0-132小时的曲线下的面积
Cmax＝获得的最大浓度。
SD＝标准偏差
％CV＝变异系数百分比
附图6中的数据为通过从志愿者中取样获得的格拉司琼血浆浓度。
本研究表明了使用15cm2透皮贴剂的格拉司琼连续生物利用度。该贴 剂表现出低皮肤刺激能力和可接受的粘着性。格拉司琼贴剂在所有受试者 中均是安全的且在局部和全身均是可充分耐受的。
根据在单一给予1mg格拉司琼片后，使用15cm2贴剂从人志愿者研 究中采集的体内数据并考虑到药动学分析和比较已知人受试者中的 Cmax(3.6ng/ml)(Physicians Desk Reference，进入Kytril)，推断在40cm2区 域中适度大的贴剂可以递送适当浓度的格拉司琼以获得最佳功效。该面积 上的贴剂易于接受。可以理解贴剂的尺寸可以根据患者的要求和本领域技 术人员的经验来确定，且如果需要，可以使用小于和大于40cm2的贴剂。
参考文献
Porzio G，Aielli F，Narducci F，Cannita K，Piccolo D，Marchetti P.：“用连续 输注格拉司琼成功治疗患有晚期癌症的患者的瘙痒”(Pruritus in a patient with advanced cancer successfully treated with continuous infusion of granisetron.)-Support Care Cancer.(2004)，1月21日。
Biswas BN和Rudra A.：“格拉司琼与格拉司琼+地塞米松在预防腹腔镜 胆囊切除术后的术后恶心和呕吐中的比较”(Comparison of granisetron and granisetron plus dexamethasone for the prevention of postoperative恶心呕 吐after laparoscopic cholecystectomy.)-Acta Anaesthesiol.Scand.47，79-83 (2003)。
The，GK，Prins J.，Bleijenberg，G.，van der Meer，J.W.，Neth.J.Med.，2003， Sep；6169)：285-9。
Cupissol D，Bressolle F，Adenis L，Carmichael J，Bessell E，Allen A， Wargenau M，和Roman D.：“格拉司琼片剂与胶囊剂在进行恶性疾病的细 胞毒素化疗的患者中的生物等效性评价”(Evaluation of the bioequivalence of tablet and capsule formulations of granisetron in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for a malignant disease.)-J.Pharm.Sci. 82，1281-1284(1993)。
Friedman CJ，Burris HAI，Yocom K Blackburn LM和Grubeh.：“用于预防 用适度催吐化疗治疗的患者中急性迟发性恶心和呕吐的口服格拉司琼” (Oral granisetron for the prevention of acute late onset恶心and呕吐in patients treated with moderately emetogenic chemotherapy.)-Oncologist 5，136-143(2000)。
Gralla RJ，Osaba D，Kris MG，Kirkbride P，Hesketh PJ，Chinnery LW， Clark--Snow R，Gill DP，Groshen S，Grunberg S，Koeller JM，Morrow GR， Perez EA，Silber JH和Pf ster DG.：“止吐药的应用推荐：基于证据的临床 实践指导”(Recommendations for the use of antiemetics：evidence-based， clinical practice guidelines.)-J.of Clinical Oncology.17，2971-2994(1999)。
GuillemV，Carrato A，Rifa J.：“口服格拉司琼在环磷酰胺诱发的长时间呕 吐的总体控制中的高度功效”(High efficacy of oral granisetron in the total control of cyclophosphamide-induced prolonged emesis.)-Proceedings of American Society of Oncology，17，46(1998)。
Haus U，Varga B，Stratz T，Spath M，Muller W.：“通过28天内给予托烷司 琼的纤维肌痛口服疗法”(Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28days：influence on functional and vegetative symptoms， psychometric parameters and pain.)-Scand.J.Rheumatol.113，55-8(2000)。
Kalaycio M，Mendez Z，Pohlman B，Overmoyer B，Boparai N，Jones E，和 Bolwell B.：“连续输注格拉司与琼昂丹司琼在诱发高剂量化疗后的恶心 和呕吐中的比较”(Continuous-infusion granisetron compared to ondansetron for the prevention of恶心and呕吐after high-dose chemotherapy.)-J. Cancer Res.Clin.Oncol.124，265-269(1998)。
Macciocchi A，Chernoff SB和Gallagher SC.：“评价单一静脉内剂量的帕 洛诺司琼在预防具有高度催吐作用的化疗诱发的恶心和呕吐的II期剂量 范围研究”(A phase II dose-ranging study to assess single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced恶心and呕吐.)-Proceedings of American Society of Oncology，21，1480(2002)。
Noble A，Bremer K，Goedhals L，Cupissol D和Dilly SG.：“格拉司琼和昂 丹司琼在5天分次化疗中的双盲、随机化交叉比较：功效、安全性和患者 优先选择的评价”(A double-blind，randomised，crossover comparison of granisetron and ondansetron in 5-day fractionated chemotherapy：assessment of efficacy，safety and patient preference.)-Eur.J.Cancer.30，1083-1088 (1994)。
Physicians Desk Reference(2001).Entry
VanDenBerg CM，Kazmi Y，Stewart J，Weidler DJ，Tenjarla SN，Ward ES， Jann MW.：“三种盐酸昂丹司琼制剂在健康志愿者中的药代动力学特性： 24-mg口服片、直肠用栓剂和静脉内输注液”(Pharmacokinetics of three formulations of granisetron hydrochloride in healthy volunteers：24-mg oral tablet，rectal suppository，and i.v.infusion.)-Am.J.Health Syst.Pharm.57， 1046-50(2000)。
de Wit R，Beijnen JH，van Tellingen O，Schellen，de Boer-Dennert M，Verweij J.：“每天一次昂丹司琼栓剂在环磷酰胺诱发的呕吐中的药动学特性和临 床功效：使用昂丹司琼片的双盲比较研究”(Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of a once-daily granisetron suppository in cyclophosphamide-induced emesis：a double blind comparative study with granisetron tablets.)-Br.J.Cancer 74，323-6(1996)。