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1、(10)授权公告号 CN 102349914 B (45)授权公告日 2015.01.28 CN 102349914 B (21)申请号 201110208308.1 (22)申请日 2002.11.14 2764/2001 2001.11.15 CL 02822642.9 2002.11.14 A61K 31/519(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61K 8/49(2006.01) A61Q 19/08(2006.01) (73)专利权人 微观藻类公司 地址 美国佛罗里达州 (72)发明人 内斯特安东尼奥拉戈斯威尔逊 (7。
2、4)专利代理机构 中原信达知识产权代理有限 责任公司 11219 代理人 张颖 樊卫民 US 6030974 A,2000.02.29,说明书第5栏第 20-26 行 . (54) 发明名称 包含 3,4- 丙炔基全氢化嘌呤的药物组合物 及其在阻滞神经元传递方面的应用 (57) 摘要 本发明涉及包含 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤的 药物组合物及其在阻滞神经元传递方面的应用。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙迎琪 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页。
3、 说明书4页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102349914 B CN 102349914 B 1/1 页 2 1. 组合物在制备用于减少皱纹的药物中的应用， 所述组合物包括 Gonyautoxin2 和 Gonyautoxin3 的混合物。 2. 一种减少皱纹的方法， 其包括局部施用组合物和面霜的步骤， 所述组合物包括 Gonyautoxin2 和 Gonyautoxin3 的混合物。 3. 一种脸部年轻化的方法， 其包括局部施用组合物和面霜的步骤， 所述组合物包括 Gonyautoxin2 和 Gonyautoxin3 的混合物。 4. 如权利要求 2 或 3 所述的方法， 其中每。
4、次以 50-100 微升所述组合物施用。 5. 如权利要求 2 或 3 所述的方法， 其中每次以 100-800 微升所述组合物施用。 权 利 要 求 书 CN 102349914 B 2 1/4 页 3 包含 3,4- 丙炔基全氢化嘌呤的药物组合物及其在阻滞神 经元传递方面的应用 0001 本申请是 2004 年 5 月 14 日提交的题目为 “包含 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤的药物组 合物及其在阻滞神经元传递方面的应用” 的中国专利申请 02822642.9( 对应国际申请 PCT/ US02/36412) 的分案申请。 0002 关于联邦赞助研究或开发的声明 0003 不适用。 000。
5、4 关于缩微胶片附件的参考 0005 不适用。 技术领域 0006 本发明涉及包含杂环胍类化合物的药物组合物及其在阻滞神经元传递方面的应 用。更具体地， 本发明涉及三环 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤及其在阻滞神经元传递方面的应 用。 0007 发明背景 0008 社会大众认为在人的颈部和脸部出现皱纹不利于美感。这些痕迹反映了脸的老 化， 增加了人们对年龄的主观意识。从文明社会开始， 人们已经使用天然的或合成的化合 物， 并开发了减缓这一问题的方法 ( 即整形外科学 )。例如， 整形外科医生和化妆品中心正 在试验肉毒杆菌毒素 A， 将其用作药物制剂， 以通过去除脸部皱纹来使脸部年轻化。肉毒杆 菌。
6、毒素 A 是一种以下列方式起作用的神经毒素 ： 通过化学去神经支配、 或通过阻滞神经肌 肉片中神经递质乙酰胆碱的突触前释放， 从而干扰了神经肌肉传递， 使肌肉麻痹， 并在长达 4 个月的时间里防止其收缩。在人脸部局部施用时， 其效果是在使用该毒素后的 7-10 天内 出现脸部年轻化， 持续期为约 4 个月。肉毒杆菌毒素 A 已被用来治疗和肌肉痉挛、 局灶性张 力障碍、 括约肌松弛 ( 弛缓不能和肛裂 )、 多汗和膀胱松弛等有关的疾病。 0009 尽管肉毒杆菌毒素 A 可作为有效的脸部年轻剂， 但是它是一种本质上不稳定的 酶。 这种不稳定性使其应用和处理复杂， 且效果不尽人意。 事实上， 它在使。
7、用前需要冷冻， 并 且必须在打开容器后 4 小时内使用。因为它是一种酶， 所以肉毒杆菌毒素 A 不但会产生阻 止其连续注射使用的抗体， 而且也会导致变态反应。此外， 其疗效被延迟 7-10 天， 这是想要 得到直接疗效的病人所不希望的。因此， 需要一种稳定、 作用快速且不是酶的脸部年轻剂。 0010 发明概述 0011 根据本发明的目的， 提供了新的组合物和方法。 在本发明的一个方面， 提供了用于 干扰神经元传递的包括有效量的至少一种三环 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤的药物组合物。 0012 在本发明的第二方面， 提供了包括有效量的本发明组合物和面霜的脸部年轻用制 剂。 0013 在本发明的第。
8、三方面， 提供了干扰神经元传递的方法， 该方法包括使神经元和有 效量的本发明药物组合物接触。 0014 在本发明的第四方面， 提供了干扰肌肉收缩的方法， 该方法包括使肌肉和有效量 说 明 书 CN 102349914 B 3 2/4 页 4 的本发明组合物接触。 0015 附图详述 0016 图 1 是显示治疗人脸的施用图案的图。 0017 发明详述 0018 根据本发明， 已经发现包括杂环胍类化合物的组合物， 更具体地， 三环 3， 4- 丙炔 基全氢化嘌呤可以用于很多美容或临床应用， 无需任何外科手术， 也没有副作用、 变态反 应、 免疫排斥或血肿。本发明的组合物可以用来治疗以下疾病， 所。
9、述疾病包括但不限于 ： 睑 痉挛、 斜视、 局灶性张力障碍、 括约肌松弛 ( 弛缓不能和肛裂 )、 多汗、 膀胱松弛、 与肌肉痉挛 有关的疼痛治疗、 肌肉痉挛、 改善的伤口愈合和脸部皱纹。 根据本发明， 肌肉松弛是即时的， 通常在少于 5 分钟内产生效果。 0019 本发明的组合物包括有效量的至少一种由下式表示的三环 3， 4- 丙炔基全氢化嘌 呤 ： 0020 0021 其中 R1和 R5独立地为 H 或 OH ； R2和 R3独立地为 H 或 OSO3； R4独立地为 COONH2、 OH、 H、 COONSO3或 COOCH3； 和药理学上可接受的载体。这些三环 3， 4- 丙炔基全氢化。
10、嘌呤可 以从腰鞭毛虫、 蓝细菌 (cyanobacterias) 中提纯， 也可以在高度污染的软体动物中积累， 它们在局部注射时也是暂时性肌肉松弛剂。可以使用任何药理学上可接受的载体， 所述载 体包括但不限于水。本发明的化合物通常在乙酸或 0.09氯化钠的溶液中稀释。 0022 如本文所使用的，“有效量” 是指该量足以通过阻滞神经肌肉片中神经递质乙酰胆 碱的突触前释放来干扰神经元传递， 从而干扰传递、 使肌肉麻痹以防止其收缩， 或使收缩的 肌肉松弛。 例如， 本发明组合物的有效量按每毫升溶液中40单位三环3， 4-丙炔基全氢化嘌 呤计可以为 100 至 800 微升的量。活性单位就是为阻止小鼠。
11、的小腿二头肌发生 肌肉收缩， 作用时间为1.5至2.0小时， 所需要的本发明组合物的量。 本发明的化合物通常用10mM(毫 摩尔 )、 PH 为 4 的乙酸溶液稀释。在本发明的一个具体实施方案中， 本发明组合物按每毫升 10mM， pH4 的乙酸溶液计包括 40 单位。 0023 在本发明的一个实施方案中， 参照下表 1， 本发明的药物组合物包括蛤蚌毒素。在 本发明的第二实施方案中， 本发明的药物组合物包括 Gonyautoxin 2。在本发明的第三实 施方案中， 本发明的药物组合物包括 Gonyautoxin 3。在本发明的第四实施方案中， 本发 明的药物组合物包括 Gonyautoxin 。
12、4。在本发明的第五实施方案中， 本发明的药物组合物 包括 Gonyautoxin 5。在本发明的第六实施方案中， 本发明的药物组合物包括新蛤蚌毒素 (neoSaxtoxin)。在本发明的第七实施方案中， 本发明的药物组合物包括 Gonyautoxin 1。 在本发明的第八实施方案中， 本发明的药物组合物包括脱氨甲酰基蛤蚌毒素。 0024 表 1- 三环 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤 说 明 书 CN 102349914 B 4 3/4 页 5 0025 0026 在本发明的具体实施方案中， 药物组合物包括三环 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤的混 合物。所述化合物被纯化， 单独和 / 或混合在一起。
13、使用。在一个优选实施方案中， 本发明 的药物组合物包括 Gonyautoxin 2、 Gonyautoxin 3 和蛤蚌毒素的混合物。在另一个优选 实施方案中， 本发明的药物组合物包括 Gonyautoxin 4、 Gonyautoxin 1、 Gonyautoxin 5、 Gonyautoxin 3和Gonyautoxin 2的混合物。 在还一个优选实施方案中， 本发明的药物组合 物包括新蛤蚌毒素和 Gonyautoxin 2。在又一个优选实施方案中， 本发明的药物组合物包 括蛤蚌毒素、 新蛤蚌毒素、 脱氨甲酰基蛤蚌毒素、 Gonyautoxin 3 和 Gonyautoxin 2 的混合 。
14、物。本领域技术人员应理解， 三环 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤的其它混合物和组合均在本发明 的范围内。 0027 在本发明的一个实施方案中， 本发明的化合物和有效量的肉毒杆菌毒素 A 组合使 用。在这个实施方案中， 本发明的药物组合物包括有效量的肉毒杆菌毒素 A 和有效量的至 少一种三环 3， 4- 丙炔基全氢化嘌呤。该组合物可以用于任何美容或临床应用， 其中本发明 的化合物或肉毒杆菌毒素A用于治疗 ： 例如睑痉挛、 斜视、 局灶性张力障碍、 括约肌松弛(弛 缓不能和肛裂 )、 多汗、 膀胱松弛、 与肌肉痉挛有关的疼痛治疗、 肌肉痉挛、 改善的伤口愈合 和脸部皱纹去除。 0028 本发明的这些。
15、药物组合物可以用于很多美容和临床应用， 其包括但不限于， 睑痉 挛、 斜视、 局灶性张力障碍、 括约肌松弛 ( 弛缓不能和肛裂 )、 多汗、 膀胱松弛、 与肌肉痉挛有 关的疼痛治疗、 肌肉痉挛、 改善的伤口愈合和脸部皱纹。通常， 本发明的药物组合物以制剂 形式局部施用。为形成制剂， 将有效量的本发明药物组合物及其共辅药 (coadjuvants) 加 入到面霜中。和肉毒杆菌毒素 A 不同， 这些制剂在室温下是稳定的， 不需要冷藏， 是无菌的， 不产生抗体， 本质上不是肽， 速效， 并且可以重复注射而无任何副作用。 0029 不受理论的约束， 当这些化合物被局部施用时， 通过可逆地与单独的生物分。
16、子受 体 ( 即， 在所有神经元和可兴奋细胞中存在的电压门控钠通道 ) 相结合以阻滞神经冲动的 传播或神经元传递， 由此这些化合物发挥抗痉挛效果。 通过与这一通道结合， 没有钠进入神 经元细胞 ； 不发生去极化， 因此神经冲动的传播被阻止。这一作用机制阻滞了神经肌肉片 中神经递质乙酰胆碱的突触前释放， 从而干扰了神经肌肉传递， 麻痹肌肉以防止其收缩， 或 使由于病理问题产生的收缩肌肉松弛。这种机制对美容目的具有部分效果， 因为它不让某 些脸部肌肉收缩， 所有这些肌肉与皱纹形成有关且会导致皱纹形成， 因此产生了广受欢迎 说 明 书 CN 102349914 B 5 4/4 页 6 的脸部年轻化效。
17、果。 0030 本发明的药物组合物在将被麻痹的或防止其收缩的肌肉周围局部施用。 在肌肉周 围的不同部位， 尤其是在神经分布最多的区域周围， 施用量应该不超过一毫升。 活性单位就 是为阻止小鼠的小腿二头肌肌肉收缩， 作用时间为1.5至2.0小时， 所需要的本发明组合物 的剂量。当维持浓度为 20-40 单位 / 毫升时， 优选的剂量率为每个注射点 100 至 800 微升， 这取决于肌肉的大小、 灌注和解剖位置。 效果立即显现， 通常在注射后最多30秒时出现。 最 大效果可以在 15 分钟内看到。其有效时间取决于给药剂量、 所针对的肌肉、 以及所施加的 体积和具体组分。 这是所有临床应用和病理学。
18、的方式。 注射可以使用1毫升、 具有27-30规 格针头的结合菌素类一次性注射器来完成。在斜视的情况下， 可以在轮匝肌中注射 50-100 微升体积的二十至四十单位的剂量。本发明药物制剂的应用限于大于 12 岁的个体。对孕 妇没有禁忌。 0031 本发明的有利性质可以参照以下实施例看到， 该实施例用于说明但非限制本发 明。 实施例 0032 在施用前， 建立要治疗的人的照片记录， 首先是她静止且放松的脸， 然后皱眉产生 最大的脸部收缩。 然后在这个人的前额和将要注射制剂的两侧部位放置冰块。 参照图1， 施 用时应遵循特定模式。 在图1所示的每个黑点注射点旁注射一定的体积。 包括Gonyauto。
19、xin 2， Gonyautoxin 3 和蛤蚌毒素的 (2 1 1 体积 / 体积 ) 混合物的药物组合物以 40 单位 / 毫升的剂量被应用。每次注射均使用 1 毫升、 27-30 规格 针头的结合菌素类一次性注射 器。在注射后， 每个注射点用二醇 (bi-alcohol) 或其它任何消毒剂浸湿的纱布进行消毒。 完成脸部治疗所需要的总量为 1.7 毫升。 0033 期望结果是很快在脸部平静时不能皱眉， 也不显出皱纹。此人体验到与施用面霜 膜时类似的脸部拉伸的感觉。此后， 在注射部位施用冰， 时间为 5 分钟。在施用后 30 分钟， 病人习惯脸部拉伸的感觉。 此时， 此人走出， 没有可辨别的。
20、皱纹、 有着年轻的脸部外观， 没有 脸部痕迹或血肿， 且完全正常。脸部在 20 分钟内恢复正常颜色， 这取决于被注射的病人的 松弛程度。整个施用程序最多花费 10 分钟， 由针头和注射溶液产生非常轻的疼痛。只要注 射器一拔出疼痛即消失。没有任何外伤和后遗症。可以在第二天检查病人， 以后每十五天 检查一次。在该剂量下， 疗效持续一个月。在第一个月后， 可以在需要时进行重复治疗。 0034 根据上文， 可以看出实现了本发明的所有目的和特征， 也得到了其它有利结果。 本 文所包含的本发明的实施例和描述只是说明性的， 而不是限制意义上的。 说 明 书 CN 102349914 B 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 102349914 B 7 。