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1、(10)申请公布号 CN 102813697 A (43)申请公布日 2012.12.12 CN 102813697 A *CN102813697A* (21)申请号 201110153170.X (22)申请日 2011.06.09 A61K 36/533(2006.01) A61K 47/30(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 15/00(2006.01) (71)申请人 上海张江中药现代制剂技术工程研 究中心 地址 201203 上海市浦东新区蔡伦路 781 号 423 室 (72)发明人 王优杰 徐德生 冯怡 阮克锋 梁爽 (54) 发明名称 一种改善。
2、益母草总碱及其相关制剂苦味的方 法 (57) 摘要 本发明公开了一种改善益母草总碱及其相关 制剂苦味的方法。包括如下内容 ： 向益母草总碱 水溶液或含益母草总碱的方剂水溶液中加入阳离 子交换树脂， 溶液的pH为2-7， 阳离子交换树脂用 量为益母草总碱量的 1.0-20.0 倍， 搅拌分散， 搅 拌时间为0.5-3.0h， 温度为15-45。 本发明辅料 用量少， 无副作用， 对药物主成分的释放无干扰， 重现性好， 适用性强， 可有效地改善益母草总碱的 口感及含益母草总碱的方剂的口感问题。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12。
3、)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1. 一种改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方法， 其特征在于， 包括如下内容 ： 向益 母草总碱水溶液或含益母草总碱的方剂水溶液中加入阳离子交换树脂， 溶液的 pH 为 2-7， 阳离子交换树脂用量为益母草总碱量的 1.0-20.0 倍， 搅拌分散， 搅拌时间为 0.5-3.0 h， 温 度为 15-45。 2. 根据权利要求 1 所述的改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方法， 其特征在于， 所 述的益母草总碱为以水苏碱和益母草碱为主的生物碱组分， 不排除其它生物碱的存在。 3. 根据权利要求 1 所述的改善益母草总碱及其相关制。
4、剂苦味的方法， 其特征在于， 所 述的阳离子交换树脂可以为药用级强酸性阳离子交换树脂或药用级弱酸性阳离子交换树 脂。 4. 根据权利要求 1 所述的改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方法， 其特征在于， 所 述的益母草总碱水溶液或含益母草总碱的方剂水溶液， pH 为 2.5-5.5。 5. 根据权利要求 1 所述的改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方法， 其特征在于， 所 述的阳离子交换树脂用量为益母草总碱量的 1.0-20.0 倍， 对于益母草总碱溶液， 优选用量 为 1.0-2.0 倍， 对于含益母草总碱的方剂溶液， 优选用量为 2.0-10.0 倍。 6. 根据权利要求 1 所述的改善益母草。
5、总碱及其相关制剂苦味的方法， 其特征在于， 所 述的搅拌分散的时间优选为 1.5-2.0 h。 7. 根据权利要求 1 所述的改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方法， 其特征在于， 所 述的搅拌分散的温度优选为 252。 8. 根据权利要求 1 所述的改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方法， 其特征在于， 所 述的含益母草总碱的方剂包括益母草膏、 益母草颗粒、 益母草口服液、 加味生化颗粒、 产复 康颗粒等中药成方制剂。 权 利 要 求 书 CN 102813697 A 2 1/6 页 3 一种改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方法 技术领域 0001 本发明属于中药制剂技术领域， 具体涉及一种利用。
6、阳离子交换树脂改善益母草总 碱及其相关制剂苦味的方法。 背景技术 0002 益母草总碱提取自中药材益母草， 主要由水苏碱、 益母草碱组成。有显著的消炎、 镇痛、 兴奋子宫的药理作用， 是药材益母草的重要效应组分。益母草总碱具有显著的苦味， 也是益母草药材苦味的主要来源。由于益母草总碱的强烈苦感， 使其单体制剂或含益母草 总碱的方剂口感非常差， 严重影响药物应用的顺应性。 根据文献查阅结果显示， 没有对益母 草总碱进行掩味的研究。 0003 离子交换树脂 （IRE） 具有理化性质稳定， 不溶于酸、 碱及有机溶剂 ； 对有机物选择 性较好， 对氧、 热、 化学试剂稳定且机械强度高 ； 比表面积较大。
7、、 吸附条件温和、 吸附与交换 速度均较快、 吸附和交换容量大， 进入体内后性质稳定， 无药理作用， 仍以原型排出等优点。 离子交换树脂性质稳定在所有溶剂和任何 pH 条件下均不溶解， 并且不会被机体吸收， 因而 在不降解的条件下没有毒性。离子 - 药物树脂现多被应用于制作缓控释制剂或者靶向制剂 的制备， 少有掩味制剂报道。 有研究将化药盐酸曲马多制成含药树脂速释混悬剂， 口服后在 口腔中仅作短暂停留， 树脂不释放或很少释放药物， 病人不会感到苦味 （宋赟梅等曲马多 药树脂速释混悬剂的研制 . 中国药科大学学报， 2000， 31(1) ： 18 ） 。利用离子交换树脂法 对益母草总碱及含益母。
8、草总碱的方剂进行掩味研究， 尚未见报道。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题是提供一种改善益母草总碱及其相关制剂苦味的方 法。本发明辅料用量少， 无副作用， 对药物主成分的释放无干扰， 重现性好， 适用性强， 可有 效地改善益母草总碱的口感及含益母草总碱的方剂的口感问题。 0005 为了解决上述技术问题， 本发明提供的技术方案如下 ： 向益母草总碱水溶液或含益母草总碱的方剂水溶液中加入阳离子交换树脂， 溶液的 pH 为 2-7， 阳离子交换树脂用量为益母草总碱量的 1.0-20.0 倍， 搅拌分散， 搅拌时间为 0.5-3.0 h， 温度为 15-45。 0006 所述的益母草总碱为。
9、以水苏碱和益母草碱为主的生物碱组分， 不排除其它生物碱 的存在。 0007 所述的阳离子交换树脂可以为药用级强酸性阳离子交换树脂或药用级弱酸性阳 离子交换树脂。 0008 所述的益母草总碱水溶液或含益母草总碱的方剂水溶液， pH 为 2.5-5.5。 0009 所述的阳离子交换树脂用量为益母草总碱量的 1.0-20.0 倍， 对于益母草总碱溶 液， 优选用量为 1.0-2.0 倍 ； 对于含益母草总碱的方剂溶液， 优选用量为 2.0-10.0 倍。 0010 所述的搅拌分散的时间优选为 1.5-2.0 h。 说 明 书 CN 102813697 A 3 2/6 页 4 0011 所述的搅拌分散。
10、的温度优选为 252。 0012 所述的相关制剂包括益母草膏、 益母草颗粒、 益母草口服液、 加味生化颗粒、 产复 康颗粒等中药成方制剂。 0013 具体实施方式 ： 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后， 本领域技术人员可以对 本发明作各种改动或修改， 这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。 0014 实施例 1 ： 离子交换树脂法掩盖益母草总碱的苦味 益母草总碱具有显著的药理疗效， 但是由于具有强烈的苦味， 阻碍了益母草总碱剂型 的开发。 0015 采用本发明的方法为 ： 取以。
11、水苏碱和益母草碱为主要组成的益母草总碱， 溶解在 纯水中， 向益母草总碱水溶液中加入 IRP88 型药用级弱酸性阳离子交换树脂， 调节溶液的 pH为7.0， 阳离子交换树脂用量为益母草总碱量的1.0倍， 25下恒温搅拌分散2.0 h， 有效 掩盖了益母草总碱溶液的苦味。 0016 利用人工品评法对比掩味前后的口感， 结果见表 1， 通过离子交换树脂掩味， 益母 草总碱溶液的口感从苦味强， 马上吐出， 降低到基本感觉不到苦味， 掩味效果显著。 0017 表 1 人工品评益母草总碱掩味前后的口感 评价者益母草总碱掩味前口感得分益母草总碱掩味后口感得分 评价者 1 30 评价者 2 30 评价者 3。
12、 30 评价者 4 40 评价者 5 30 评价者 6 40 口感得分 ： 0 没有苦味 ； 1 能感觉到苦味 ； 2 有明显苦味 ； 3 苦味显著， 不能下咽 ； 4 级 ： 苦味强， 马上吐出 ； 5 级 ： 极苦， 引起呕吐。 0018 对益母草总碱的树脂复合物进行体外溶出度试验， 通过紫外分光光度法检测益母 草总碱在人工胃液中的溶出度， 结果见表 2， 说明益母草总碱在 10min 内基本全部溶出， 离 子交换树脂掩盖益母草总碱苦味的方法不影响其在胃中的溶出。 0019 表 2 益母草总碱树脂掩味制剂的体外溶出度试验 取点时间益母草总碱的浓度 （mg/L）溶出百分比 （%） 0min2。
13、5.725.7 5min82.382.3 10min95.495.4 20min97.197.1 30min98.298.2 实施例 2 ： 离子交换树脂法掩盖益母草总碱的苦味 采用本发明的方法为 ： 取以水苏碱和益母草碱为主要组成的益母草总碱， 溶解在纯水 说 明 书 CN 102813697 A 4 3/6 页 5 中， 向益母草总碱水溶液中加入 HD-7 型药用级强酸性阳离子交换树脂， 调节溶液的 pH 为 2.0， 阳离子交换树脂用量为益母草总碱量的 2.0 倍， 45下恒温搅拌分散 0.5 h， 有效掩盖 了益母草总碱溶液的苦味。 0020 利用人工品评法对比掩味前后的口感， 结果见。
14、表 3， 通过离子交换树脂掩味， 益母 草总碱溶液的口感从苦味强， 马上吐出， 降低到刚刚感觉到苦味， 掩味效果显著。 0021 表 3 人工品评益母草总碱掩味前后的口感 评价者益母草总碱掩味前口感得分益母草总碱掩味后口感得分 评价者 1 30 评价者 2 30 评价者 3 30 评价者 4 40 评价者 5 30 评价者 6 41 口感得分 ： 0 没有苦味 ； 1 能感觉到苦味 ； 2 有明显苦味 ； 3 苦味显著， 不能下咽 ； 4 级 ： 苦味强， 马上吐出 ； 5 级 ： 极苦， 引起呕吐。 0022 实施例 3 ： 离子交换树脂法掩盖中成药益母草膏的苦味 益母草药材具有活血调经、 。
15、利尿消肿、 清热解毒之功效， 将单味益母草药材水提浓缩， 加糖熬制成膏剂， 即为益母草膏， 用于血瘀所致的月经不调， 产后恶露不绝， 症见月经量少， 淋漓不净， 产后出血时间过长， 产后子宫复旧不全见上述症候者， 疗效显著。 但是其味苦， 口 感差， 虽然加工过程中添加了大量的糖， 仍不能掩盖其苦味， 影响用药的顺应性。 0023 采用本发明的方法为 ： 取益母草水提取液， 加入 D155 型药用级弱酸性阳离子交换 树脂， 调节溶液的 pH 为 5.0， 阳离子交换树脂用量为处方中益母草总碱含量的 5.0 倍， 15 下恒温搅拌分散 3.0 h， 可以有效掩盖益母草水提液的苦味。 0024 利。
16、用人工品评法对比掩味前后的口感， 结果见表 4， 通过离子交换树脂掩味， 益母 草水提液的口感从苦味显著， 不能下咽， 降低到基本感觉不到苦味， 掩味效果显著。 0025 表 4 人工品评中药复方益母草掩味前后的口感 评价者益母草掩味前口感得分益母草掩味后口感得分 评价者 1 30 评价者 2 30 评价者 3 30 评价者 4 40 评价者 5 30 评价者 6 30 口感得分 ： 0 没有苦味 ； 1 能感觉到苦味 ； 2 有明显苦味 ； 3 苦味显著， 不能下咽 ； 4 级 ： 苦味强， 马上吐出 ； 5 级 ： 极苦， 引起呕吐。 0026 实施例 4 ： 离子交换树脂法掩盖益母草颗粒。
17、的苦味 益母草颗粒， 载于 2010 版药典中， 由益母草单味药材组成， 活血调经， 用于月经量少， 产后腹痛。是妇科调经的重要制剂。由于益母草中含有的大量生物碱， 服用时苦味明显， 服 药顺应性差， 间接影响了药物的应有疗效。 说 明 书 CN 102813697 A 5 4/6 页 6 0027 采用本发明的方法为 ： 取益母草颗粒提取液， 加入 IRP69 型药用级强酸性阳离子 交换树脂， 调节溶液的 pH 为 3.5， 阳离子交换树脂用量为复方中益母草总碱含量的 8.0 倍， 35下恒温搅拌分散 1.0 h， 可以有效掩盖益母草颗粒提取液的苦味。 0028 利用人工品评法对比掩味前后的。
18、口感， 结果见表 5， 通过离子交换树脂掩味， 益母 草颗粒提取液的口感从苦味显著， 不能下咽， 降低到刚刚感觉到苦味， 掩味效果显著。 0029 表 5 人工品评益母草颗粒掩味前后的口感 评价者益母草颗粒掩味前口感得分益母草颗粒掩味后口感得分 评价者 1 30 评价者 2 30 评价者 3 41 评价者 4 31 评价者 5 30 评价者 6 30 口感得分 ： 0 没有苦味 ； 1 能感觉到苦味 ； 2 有明显苦味 ； 3 苦味显著， 不能下咽 ； 4 级 ： 苦味强， 马上吐出 ； 5 级 ： 极苦， 引起呕吐。 0030 对益母草颗粒提取液的树脂复合物进行体外溶出度试验， 通过紫外分光。
19、光度法检测益 母草总碱在人工胃液中的溶出度， 结果见表 6， 说明益母草总碱在 10min 内基本全部溶出， 离子交换树脂掩盖益母草总碱苦味的方法不影响其在胃中的溶出。 0031 表 6 益母草颗粒树脂掩味制剂的体外溶出度试验 取点时间益母草总碱的浓度 （mg/L）溶出百分比 （%） 0min28.628.6 5min85.485.4 10min98.798.7 20min98.598.5 30min98.598.5 实施例 5 ： 离子交换树脂法掩盖益母草口服液的苦味 益母草口服液， 载于 2010 版药典中， 由益母草单味药材组成， 活血调经， 用于月经量 少， 产后腹痛。 是妇科调经的重。
20、要制剂。 由于益母草中含有的大量生物碱， 服用时苦味明显， 市售的产品均通过添加大量的蔗糖等甜味剂达到矫味的作用， 但是效果并不理想。 0032 采用本发明的方法为 ： 取益母草水提取液， 加入 IRP88 型阳离子交换树脂， 调节溶 液的pH为5.5， 阳离子交换树脂用量为复方中益母草总碱含量的1.5倍， 20下恒温搅拌分 散 2.5 h， 可以有效掩盖益母草水提液的苦味。 0033 利用人工品评法对比掩味前后的口感， 结果见表 7， 通过离子交换树脂掩味， 益母 草水提液的口感从苦味显著， 不能下咽， 降低到刚刚感觉到苦味， 掩味效果显著。 0034 表 7 人工品评益母草口服液掩味前后的。
21、口感 评价者益母草口服液掩味前口感得分益母草口服液掩味后口感得分 评价者 1 31 评价者 2 42 评价者 3 30 说 明 书 CN 102813697 A 6 5/6 页 7 评价者 4 30 评价者 5 31 评价者 6 41 口感得分 ： 0 没有苦味 ； 1 能感觉到苦味 ； 2 有明显苦味 ； 3 苦味显著， 不能下咽 ； 4 级 ： 苦味强， 马上吐出 ； 5 级 ： 极苦， 引起呕吐。 0035 实施例 6 ： 离子交换树脂法掩盖加味生化颗粒提取物的苦味 加味生化颗粒是 2010 版药典收载品种， 处方由当归、 益母草等药味组成， 具有活血化 瘀， 温经止痛之功效。 用于淤血。
22、不足， 冲任不固所致的产后恶露不绝， 症见恶露不止、 色紫暗 或有血块， 小腹冷痛。由于益母草味苦， 致使此颗粒剂口感较差， 影响服药顺应性。 0036 采用本发明的方法为 ： 取加味生化颗粒提取物， 加入 IRP88 型阳离子交换树脂， 调 节溶液的 pH 为 4.5， 阳离子交换树脂用量为复方中益母草总碱含量的 20 倍， 25下恒温搅 拌分散 3.0 h， 可以有效掩盖加味生化颗粒提取物的苦味。 0037 利用人工品评法对比掩味前后的口感， 结果见表 8， 通过离子交换树脂掩味， 加味 生化颗粒提取物的口感从苦味显著， 降低到刚刚感觉到苦味， 掩味效果显著。 0038 表 8 人工品评加。
23、味生化颗粒提取物掩味前后的口感 评价者加味生化颗粒提取物掩味前口感加味生化颗粒提取物掩味后口感 评价者 1 31 评价者 2 41 评价者 3 31 评价者 4 21 评价者 5 31 评价者 6 31 口感得分 ： 0 没有苦味 ； 1 能感觉到苦味 ； 2 有明显苦味 ； 3 苦味显著， 不能下咽 ； 4 级 ： 苦味强， 马上吐出 ； 5 级 ： 极苦， 引起呕吐。 0039 实施例 7 ： 离子交换树脂法掩盖产复康颗粒的苦味 产复康颗粒， 是 2010 版药典收载品种， 处方以益母草为主药， 配伍当归、 人参等药味组 成， 补气养血， 排瘀生新。用于治疗人流、 早产、 引产与缓解正常生。
24、产等产后出血过多， 气血 俱亏， 腰腿酸软， 倦怠无力等症。 由于益母草药材用量较大， 服用时苦味明显， 影响了患者的 服药顺应性。 0040 采用本发明的方法为 ： 取产复康颗粒提取液， 加入 D155 型阳离子交换树脂， 调节 溶液的 pH 为 5.0， 阳离子交换树脂用量为复方中益母草总碱含量的 16 倍， 20下恒温搅拌 分散 2.5 h， 可以有效掩盖产复康颗粒提取液的苦味。 0041 利用人工品评法对比掩味前后的口感， 结果见表 9， 通过离子交换树脂掩味， 产复 康颗粒提取液的口感从苦味显著， 甚至产生呕吐感， 降低到刚刚感觉到苦味， 掩味效果显 著。 0042 表 9 人工品评产复康颗粒掩味前后的口感 评价者产复康颗粒掩味前口感得分产复康颗粒掩味后口感得分 评价者 1 31 说 明 书 CN 102813697 A 7 6/6 页 8 评价者 2 31 评价者 3 31 评价者 4 31 评价者 5 31 评价者 6 31 口感得分 ： 0 没有苦味 ； 1 能感觉到苦味 ； 2 有明显苦味 ； 3 苦味显著， 不能下咽 ； 4 级 ： 苦味强， 马上吐出 ； 5 级 ： 极苦， 引起呕吐。 说 明 书 CN 102813697 A 8 。