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1、(10)授权公告号 CN 102430134 B (45)授权公告日 2014.07.09 CN 102430134 B (21)申请号 201110403941.6 (22)申请日 2011.12.08 A61K 51/04(2006.01) A61K 101/02(2006.01) A61K 103/00(2006.01) A61K 103/10(2006.01) A61K 103/32(2006.01) (73)专利权人 江苏省中医药研究院 地址 210028 江苏省南京市红山路十字街 100 号 (72)发明人 倪以成 张健 孙自平 江岩声 陈峰 马琳米兰达 CN 101925367 。
2、A,2010.12.22, 权利要求 1-4、 12. 叶春苗 等 . 金丝桃素的研究进展 .中兽医 医药杂志 .2007,( 第 1 期 ),28-29. (54) 发明名称 放射性同位素标记的日照蒽酮类或萘并二蒽 酮类化合物用于制备抗结核药物应用 (57) 摘要 本发明涉及一种放射性同位素标记的日照蒽 酮类或萘并二蒽酮类化合物， 该化合物具有在生 物体坏死组织特异性亲和的能力， 同时包含具有 不稳定核的化学元素或同位素， 在其衰变成稳定 态期间可发射辐射， 这种辐射足以破坏临近的结 核杆菌以用于靶向性放射治疗， 从而提高抗结核 治疗的可能性。本发明的一个特殊优点是对耐药 性结核可通过单次或。
3、多次剂量的放射性同位素标 记的日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物的治疗。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 郑茹 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102430134 B CN 102430134 B 1/1 页 2 1.131- 碘标记的原金丝桃素作为制备靶向结核病中心坏死组织的放射性药物的应用。 权 利 要 求 书 CN 102430134 B 2 1/4 页 3 放射性同位素标记的日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物用 于制备抗结核药物应用 技术领。
4、域 0001 本发明涉及放射性同位素标记的日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物， 该化合物包 含具有不稳定核的化学元素或同位素， 在其衰变成稳定态期间可发射辐射， 这种辐射足以 破坏临近的结核杆菌以用于结核靶向性放射治疗， 从而对结核病产生治疗。 0002 发明背景 0003 结核是结核杆菌侵入体内引起的感染， 是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传 染病。15 岁到 35 岁的青少年是结核病的高发峰年龄。潜伏期 4 8 周。其中 80发生在 肺部， 其他部位 ( 颈淋巴、 脑膜、 腹膜、 肠、 皮肤、 骨骼 ) 也可继发感染。主要经呼吸道传播， 传染源是接触排菌的肺结核患者。19 世纪， 许多人曾被。
5、这种烈性传染病夺去生命， 20 世纪 多种有效抗生素和预防药物的产生使肺结核病例在世界范围内迅速减少。 0004 近年来， 世界卫生组织警告说， 随着环境污染和艾滋病的传播， 结核病又卷土重 来， 发病率有所上升。据世界卫生组织的报告， 1995 年全世界有 300 万人死于此病， 是该病 死亡人数最多的一年， 大大超过了肺结核流行的1900年。 目前全球每天仍有5000人死于结 核病， 而每年罹患结核病的人数超过800万。 造成上述情况的主要原因之一是 ： 多种抗药性 结核病菌株的产生， 特别耐多药结核 (MDR-TB)， 是当今结核杆菌耐药最为严重的一种形式， 增加了肺结核防治的难度。耐药。
6、结核已经占到结核病得 1/3， 耐多药 / 广泛耐药肺结核的 治疗需要二线抗结核药物， 治疗时间长达两三年， 治疗费用大约是普通肺结核的 100 倍， 治 愈率最好在 70左右， 而普通肺结核治愈率在 90以上。 0005 结核病治疗药物从上世纪 50 年代以来进展不大， 一线药物加上二线药物不过十 余种， 而疫苗等新技术尚不成熟， 现在存在的药物对耐多药肺结核治疗效果有限， 而且副作 用大。 0006 研究证明在结核病中由于结核杆菌数量多、 毒力强， 机体抵抗力低或变态反应强 烈的情况下， 结核结节伴有坏死性病变， 坏死灶内含有多量抑制酶活性的物质， 故坏死物可 不发生自溶、 排出， 也不易。
7、被吸收。 0007 针对结核病治疗现状以及病灶伴有坏死的病理现象， 本发明公开一类日照蒽酮类 或萘并二蒽酮类化合物， 日照蒽酮类化合物的其通式是 ： 0008 说 明 书 CN 102430134 B 3 2/4 页 4 0009 萘并二蒽酮类化合物的其通式是 ： 0010 0011 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8为 H， 或 OH， 或 CH3， 或 OCH3。主要的化合物有金丝 桃素、 伪金丝桃素、 原金丝桃素等。 以上化合物的放射性同位素标记产物没有关于作为结核 病治疗的研究和报道。 发明内容 0012 一种放射性同位素标记的日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化。
8、合物用于制备抗结核药 物应用。 0013 所述日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物是选自下组的化合物 ： 金丝桃素、 原金丝 桃素、 伪金丝桃素、 喇叭虫素、 羟蒽醌、 裸色素B、 裸色素D、 异裸色素D或赭虫紫， 及其上述化 合物的盐。 0014 所述放射性同位素是选自下组的辐射发射体 ： 153钐、156钬、165镝、 203铅、186铼、188 铼、 211铋、212铋、213铋、214铋、153钐、159钆、186铼、 166钬、88钇、90钇、91钇、89钇或131碘。 0015 作为一种优选方式所述放射性同位素标记的日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物 是碘 -131- 金丝桃素、 碘 -13。
9、1- 原金丝桃素及上述化合物的盐。 0016 有益效果 0017 本发明日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物是分子量小于 1000 道尔顿的小分子化 合物， 没有免疫原性， 同时能高效、 特异性的分布在结核病灶中心区域， 特别对于耐多药结 核病是一种良好的治疗药物。本发明采用金丝桃素、 原金丝桃素、 金丝桃素磺酸盐为例， 对 日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物进行抗肺结核病的研究 ； 通过小分子化合物日照蒽酮类 或萘并二蒽酮类化合物以结核病中心坏死组织为靶向目标， 标记放射性同位素， 经一 次或 多次静脉注射， 在体内能够特异性地分布在结核病灶中心坏死区域， 通过放射性同位素发 出射线， 长时间照射病灶。
10、， 杀死结核杆菌， 从而起到治疗结核病的效果。这种处理是通过静 脉注射单次或多次剂量的放射性同位素标记的小分子， 能够选择性地积聚在已经形成的结 核坏死区域发射辐射， 从而达到治疗或抑制结核病的效应。 附图说明 0018 图 1 大鼠肝脏同时肌肉坏死模型上， 静脉注射 131I 标记金丝桃素后， 伽马照相机拍 照显示同位素主要分布在坏死肝脏和坏死肌肉组织上， 其中 a 为坏死组织。 0019 图 2 大鼠肝脏坏死模型上， 静脉注射 131I 标记金丝桃素后， 放射自显影显示同位素 说 明 书 CN 102430134 B 4 3/4 页 5 特异性分布在坏死肝脏上。 具体实施方式 0020 本。
11、实施例参照文献 ： 0021 1Wang H， Wu X， Chen F， Jin L， Li J， Feng Y， DeKeyzer F， Yu J， Jiang Y， Verbruggen A， Marchal G， Ni Y， Development， evaluation， and application of reperfused liver infarction in rats as a practical model for studying ischemic diseases and new diagnostic and therapeutic drugs.Int.J.Mode。
12、lling， Identification and Control(IJMIC)2010 ； 9(3)247-261. 0022 2Van de Putte M， Wang H， Chen F， de Witte P， Ni Y.Hypericin as a marker for determination of tissue viability after radiofrequency ablation in a murine liver tumor model.Oncology Reports 2008 ； 19 ： 927-32. 0023 实施例 1 0024 试药材料 0025 SD。
13、 大鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司 ； 金丝桃素、 原金丝桃素、 伪金丝桃素、 喇叭虫素、 羟蒽醌、 裸色素 B、 裸色素 D、 异裸色素 D 和赭虫紫购自北京显通时代医药科技发 展有限公司 ； 131- 碘购自原子高科股份有 限公司。 0026 方法 0027 131- 碘标记药物的制备方法 ： 0028 分别精密称取金丝桃素、 原金丝桃素、 伪金丝桃素、 喇叭虫素、 羟蒽醌、 裸色素 B、 裸 色素 D、 异裸色素 D 和赭虫紫， 分别溶于 DMSO， 加入 Iodogin 和 131NaI， 室温孵育 30min。 采用薄层纸层析法 (TLC)， 新华 1 号 (1cm20cm) 层析。
14、纸为支持物， 距离下缘 1cm 处用毛细 管点样， 自然晾干后分别以 0.1M 盐酸为展开剂， 在层析缸中上行展开 10cm 后， 终止， 晾干， 按照操作说明书在薄层放射性扫描仪上测定标记率。 0029 实验方法 ： 0030 组织坏死动物模型制作 ： 大鼠体重在 250-300g， 术前用戊巴比妥钠 40mg.kg-1 腹 腔注射麻醉。 将大鼠固定在手术台上， 取腹部正中切口， 暴露肝脏， 分离出右肝门管区， 用血 管夹阻断， 在 2 小时后解除阻断， 右肝再灌流充分后分层缝合关腹， 在大鼠一侧腿部肌肉注 射 0.1ml 无水乙醇。 0031 24h 后随机分组， 分别静脉注射 1.0mC。
15、i/Kg 的 131- 碘标记金丝桃素、 原金丝桃素、 伪金丝桃素、 喇叭虫素、 羟蒽醌、 裸色素 B、 裸色素 D、 异裸色素 D 和赭虫紫。 0032 24h后大鼠麻醉、 固定， 做伽马照相观察同位素分布。 然后处死大鼠取肝脏， 冰冻切 片做磷屏放射自显影和 HE 染色， 自显影照片经 HE 染色确定坏死和正常组织后， Image J 计 算坏死和正常分布比。 0033 结果 0034 131- 碘标记金丝桃素、 原金丝桃素、 伪金丝桃素、 喇叭虫素、 羟蒽醌、 裸色素 B、 肉 上。磷屏自显影显示， 各组实验动物模型上同位素主要分布在坏死肝脏上， 131- 碘标记金 丝桃素标组实验动物坏。
16、死肝脏/正常肝脏为25.3、 131-碘标记原金丝桃素组实验动物坏死 肝脏 / 正常肝脏为 22.7、 131- 碘标记伪金丝桃素组实验动物坏死肝脏 / 正常肝脏为 17.6。 说 明 书 CN 102430134 B 5 4/4 页 6 131- 碘标记喇叭虫素、 131- 碘标记羟蒽醌组实验动物坏死肝脏 / 正常肝脏为 8.5、 131- 碘 标记裸色素 B 组实验动物坏死肝脏 / 正常肝脏为 11.3、 131- 碘标记裸色素 D 组实验动物坏 死肝脏/正常肝脏为14.1、 131-碘标记异裸色素D组实验动物坏死肝脏/正常肝脏为17.2 和 131- 碘标记赭虫紫组实验动物坏死肝脏 / 正常肝脏为 13.0。裸色素 D、 异裸色素 D 和赭 虫紫的标记率均大于97。 伽马射线照片显示， 在各组实验动物模型上， 同位素均主要分布 在坏死肝脏和坏死肌。 说 明 书 CN 102430134 B 6 1/1 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102430134 B 7 。