酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法 技术领域 本发明涉及一种使丙二酸二酯等丙二酸化合物与亚氯酸化合物反应， 而远较以往 更有效率地制造酮基丙二酸二酯或其水合物等酮基丙二酸化合物的方法。
背景技术 酮基丙二酸二酯或其水合物是作为与二胺反应而制造吡嗪 -2- 酮 -3- 羧酸酯衍生 物时的原料而有用的化合物 ( 参照专利文献 1-4 及非专利文献 1-2)。 尤其在由芳香族二胺 制造喹唑酮 (quinoxalinone) 衍生物的方法中， 该反应已用于医药或农药等的制造。
以往， 作为由丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法， 已有直接方法及间接方法 的报告。不过， 其方法均因试剂的毒性或不易处理等而未进行工业化。作为由丙二酸二酯 合成酮基丙二酸二酯的方法， 已知有例如以二氧化硒 ( 例如， 参照非专利文献 3， 产率是以 所使用的二氧化硒为标准的理论产量的 32.3％ )、 三氧化二氮 ( 例如， 参照非专利文献 4， 产 率为 74-76％ )、 三氧化铬 ( 例如， 参照非专利文献 6， 产率为 70％ ) 等氧化剂使丙二酸二酯 氧化生成酮基丙二酸二酯的方法。不过， 在上述方法中， 存在试剂的毒性、 试剂的安全性以 及操作性不佳， 产率低， 需使用特别的反应装置或需使用过渡金属等问题。
同时， 也已知有以下生成酮基丙二酸二酯的方法 ： 将丙二酸二酯的活性亚甲基部 分为溴取代的化合物与硝酸银反应的方法 ( 例如， 参照非专利文献 7)、 将丙二酸二酯的活 性亚甲基部分为偶氮基取代的化合物与二甲基双环氧乙烷 (dimethyldioxirane) 反应的 方法 ( 例如， 参照非专利文献 8)、 将丙二酸二酯的活性亚甲基部分为亚甲基取代的化合物 与臭氧反应的方法 ( 例如， 参照非专利文献 5 及 9)、 将丙二酸二酯的活性亚甲基部分为羟基 取代的化合物使用贵金属催化剂反应的方法 ( 例如， 参照专利文献 5) 等。不过， 上述方法 有使用远比丙二酸二酯更为昂贵的丙醇二酸 (tartronic acid) 作为原料的难题， 或必须预 先修饰丙二酸二酯的活性亚甲基部分而造成经济上和操作上的问题。同时， 尚有需使用昂 贵的试剂、 需使用特殊的反应剂、 需使用特别的反应装置、 需使用昂贵的催化剂、 或需使用 过渡金属等的问题。
专利文献
专利文献 1 ： 美国专利第 6329389 号说明书
专利文献 2 ： 美国专利第 6348461 号说明书
专利文献 3 ： 美国专利第 4296114 号说明书
专利文献 4 ： WO 2005/21547 号公报
专利文献 5 ： 日本特开平 8-151346 号公报
非专利文献
非专利文献 1 ： J.W. Clark-Lewis 等， J.Chem.Soc.， 1957， 430-439.
非专利文献 2 ： Fumio Yoneda 等， J.Chem.Soc.， Perkin Transactions 1， 1987， 75-83.
非专利文献 3 ： S.Astin 等， J.Chem.Soc.， 1933， 391-394.
非专利文献 4 ： A.W. Dox， Organic Syntheses， 4， 1925， 27-28.
非 专 利 文 献 5： Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis， 3711(2001).
非专利文献 6 ： Liang Xian liu 等， Chinese Chemical Letters， 3， 1992， 585-588.
非专利文献 7 ： Chem.Abstr.123 ： 256144.
非专利文献 8 ： Antonio Saba， Synthetic Communications， 24， 695-699(1994).
非专利文献 9 ： Lutz F. 等， Organic Syntheses， 71， 214-219(1993). 发明内容 本发明的目的是提供一种可解决上述现有技术中缺点的、 新颖的酮基丙二酸二酯 等酮基丙二酸化合物的制造方法。
本发明的另一目的是提供一种无需特殊反应装置或反应剂、 可在平稳条件下工业 化的、 新的、 简便的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物的制造方法。
鉴于上述的情况， 本发明者针对有效率地制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合 物的方法进行深入研究， 结果发现， 丙二酸二酯等丙二酸化合物与亚氯酸化合物进行特异 性的反应后， 可使丙二酸衍生物的亚甲基部分选择性地氧化而生成相应的酮基体， 据此发 现而完成本发明。
即， 本发明涉及一种酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 该方法是由丙二 酸二酯等丙二酸化合物与选自亚氯酸或亚氯酸盐中的一种或两种以上的亚氯酸化合物反 应， 使丙二酸化合物的活性亚甲基氧化， 而制得相应的酮基丙二酸化合物或其水合物的方 法。
在利用化学式表示本发明的方法时， 本发明涉及一种下述通式 (2) 表示的酮基丙 二酸化合物或其水合物的制造方法， 其特征为 ： 由下述通式 (1) 表示的丙二酸化合物或其 混合物 ( 以下， 亦简称为 “原料化合物” ) 与选自亚氯酸或亚氯酸盐中的一种或两种以上的 亚氯酸化合物反应而进行氧化，
( 式 (1) 中， R1 可为相同或不同， 表示氢原子、 可被取代的烷基、 可被取代的环烷 1 基、 可具有取代基的芳香族烃基、 或可具有取代基的芳香族杂环基， 两个 R 也可结合以分子 整体形成环结构 )，
( 式 (2) 中， R1 表示与前述相同的含义 )。
另外， 本发明是在酸、 尤其羧酸化合物的存在下进行反应的前述制造方法。
通过本发明的方法， 可提供酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物工业上的制造方 法。 依照本发明的方法， 可使丙二酸二酯等丙二酸化合物的活性亚甲基部位氧化， 此时可使 用容易获得的、 通式 (1) 表示的丙二酸二酯等丙二酸化合物作为原料。
本发明的方法无需高毒性的试剂或低安全性的试剂、 无需特殊的反应剂、 无需特 别的反应装置、 无需昂贵的试剂、 无需昂贵的催化剂、 或无需如贵金属这样的过渡金属， 就 可制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。 本发明方法中的原料丙二酸二酯等丙二酸化 合物是广泛使用于有机合成中的化合物， 安全且容易获得， 此外， 作为氧化剂使用的亚氯酸 盐， 也是作为纸浆、 纤维或食品的漂白剂、 或作为自来水的杀菌剂而使用的物质， 是高安全 性的化合物。
同时， 本发明的方法是无需预先修饰丙二酸二酯的活性亚甲基部分， 就可使丙二 酸衍生物直接反应， 而无经济上和操作上的问题， 可制得酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化 合物。
本发明的方法可提高产率， 可以高产率且高选择性地制造酮基丙二酸二酯等酮基 丙二酸化合物。
此外， 本发明的方法可选择平稳的反应条件， 操作性好， 可以适合工业化的简便条 件制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
同时， 本发明的方法因不会产生源自催化剂或过渡金属的有害废弃物， 故废弃物 处理容易且对环境友好， 工业上的利用价值很高。
具体实施方式
以下， 详细说明本发明。 更详加说明本发明时， 本发明如下述的 [1]-[28]。
[1] 一种使用下述通式 (1) 表示的丙二酸化合物或其混合物 ( 以下， 亦简称 “原料 化合物” ) 与选自亚氯酸或亚氯酸盐中的一种或两种以上的亚氯酸化合物反应， 使上述丙二 酸化合物的亚甲基氧化， 得到下述通式 (2) 表示的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法。
式 (1) 中， R1 可为相同或不同， 表示氢原子、 可被取代的烷基、 可被取代的环烷基、 1 可具有取代基的芳香族烃基、 或可具有取代基的芳香族杂环基， 两个 R 也可结合以分子整 体形成环结构 ；
式 (2) 中， R1 表示与前述相同的含义。
[2] 如前述 [1] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 丙二酸化 合物与亚氯酸化合物的反应在酸的存在下进行。
[3] 如前述 [2] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所述酸为 羧酸化合物。
[4] 如前述 [3] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所述羧酸 化合物为选自羧酸、 羧酸盐及羧酸酐所组成的组中的一种或两种以上的羧酸化合物。
[5] 如前述 [3] 或 [4] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所 述羧酸化合物为羧酸或羧酸酐。
[6] 如前述 [3]-[5] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所述羧酸化合物为醋酸或醋酸酐。
[7] 如前述 [6] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所述羧酸 化合物为醋酸。
[8] 如前述 [3] 或 [4] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所 述羧酸化合物为羧酸和羧酸盐的并用物。
[9] 如前述 [8] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所述羧酸 盐为羧酸碱金属盐或羧酸碱土金属盐。
[10] 如前述 [8] 或 [9] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所 述羧酸盐为羧酸碱金属盐。
[11] 如前述 [8]-[10] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 所述羧酸化合物为醋酸及醋酸钠。
[12] 如前述 [1]-[11] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 所述丙二酸化合物与亚氯酸化合物的反应在溶剂的存在下进行。
[13] 如前述 [12] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所述溶 剂为极性溶剂。
[14] 如前述 [12] 或 [13] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 所述溶剂为水、 羧酸、 腈类、 酮类、 醇类、 酯类、 酸酐、 酰胺类、 亚砜类或砜类。
[15] 如前述 [12]-[14] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 所述溶剂为水、 羧酸、 腈类、 醇类、 酯类、 酸酐或酰胺类。
[16] 如前述 [12]-[15] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 所述溶剂为水、 醋酸、 乙腈、 丙酮、 异丁基甲基酮、 甲醇或醋酸乙酯。
[17] 如前述 [12]-[16] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 所述溶剂为水、 醋酸、 乙腈、 甲醇或醋酸乙酯。
[18] 如前述 [12]-[17] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 所述溶剂为水或醋酸。
[19] 如前述 [12]-[18] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 所述溶剂为水。
[20] 如前述 [12]-[19] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 通过在含水溶剂的存在下进行丙二酸化合物与亚氯酸化合物的反应， 制得酮基丙 二酸化合物的水合物。
[21] 如前述 [20] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， 通过将 酮基丙二酸化合物的水合物经加热处理或脱水处理， 制得酮基丙二酸化合物。
[22] 如前述 [1]-[21] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 丙二酸化合物与亚氯酸化合物的反应在 pH 2-7 的范围内进行。 [23] 如前述 [22] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， pH 的范 围为 4-7。
[24] 如前述 [22] 或 [23] 所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 其中， pH 的范围为 4-6。
[25] 如前述 [1]-[24] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 亚氯酸化合物为亚氯酸盐。
[26] 如前述 [1]-[25] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 亚氯酸化合物为亚氯酸碱金属盐或亚氯酸碱土金属盐。
[27] 如前述 [1]-[26] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 亚氯酸化合物为亚氯酸碱金属盐。
[28] 如前述 [1]-[27] 中任一项所述的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方 法， 其中， 亚氯酸化合物为亚氯酸钠。
本发明的第一项特征是 ： 使通式 (1) 表示的原料化合物与亚氯酸化合物反应而进 行氧化。 本发明者发现， 亚氯酸化合物具有使丙二酸化合物的亚甲基特异性地氧化的能力。 例如， 即使使用与作为本发明氧化剂的亚氯酸化合物类似的氧化剂、 如次氯酸化合物或亚 溴酸化合物等， 也不会进行目标反应。在后述的比较例 1 是使用次氯酸钠的例子、 比较例 2 是使用氯酸钠的例子、 比较例 3 是使用过氯酸钠的例子以及比较例 4 是使用亚溴酸钠的例 子， 使用上述氧化剂的例子均未检测出目标酮基丙二酸二乙酯。 至今， 没有使用卤素类的氧 化剂可使丙二酸二乙酯等丙二酸化合物的亚甲基氧化的报告， 本发明首次发现， 如同比较 例 1- 比较例 4 中所示， 虽然无法以通常的卤素类氧化剂进行氧化， 但令人惊讶的是， 在使用 亚氯酸化合物作为氧化剂时， 可进行目标的氧化反应。
本发明的第二项特征是 ： 并用亚氯酸盐与羧酸类作为亚氯酸化合物。游离的亚氯 酸非常不稳定， 在室温下即会因歧化反应而分解。因此， 通常是采用使亚氯酸盐 ( 例如亚氯 酸钡或亚氯酸钠等 ) 与酸接触后， 在反应体系内产生亚氯酸的方法。例如， 已知可使亚氯酸
钡与稀硫酸接触而得到游离的亚氯酸水溶液。
本发明者在研究所使用的酸后， 发现酸优选为醋酸等羧酸。虽然尚未充分了解羧 酸的详细作用， 但推测如后述的比较例 5 中所示， 如盐酸这样的无机酸过早地产生亚氯酸， 以致未能与作为原料的丙二酸化合物充分反应。 另一方面， 推测在本发明使用羧酸时， 因反 应平稳进行而使其与作为原料的丙二酸化合物的反应平稳进行， 故可以高产率地进行目标 氧化反应。
本发明的第三项特征是 ： 在含水溶剂中进行反应。 水安全性高且价廉而容易处理。 此外， 本发明的方法中所使用的亚氯酸盐充分溶于水， 故可使用水作为溶剂。另外， 也可将 水溶性有机溶剂， 例如醋酸、 THF、 甲醇、 DMF 等水溶性有机溶剂与水一起并用。醋酸等羧酸 类不仅可作为前述的羧酸使用， 同时也可作为溶剂之一使用， 是本发明的方法中优选的溶 剂之一。
由本发明的方法而生成的酮基丙二酸化合物， 由于是酯基之间具有酮基的化合 物， 且是与酮基邻接的位置上具有吸电子基团的酮基化合物， 故可与氯醛 (chloral) 同样， 1 在水的存在下形成下述通式 (3)( 式中， R 表示与前述相同的含义 ) 表示的酮基丙二酸化合 物的水合物。该水合物可通过加热处理或脱水处理而形成酮基型的酮基丙二酸化合物， 在 水的存在下则形成水合物。此种可逆反应与水合氯醛这样的水合物的一般性质是相同的。
本发明的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法， 在水的存在下 ( 例如使用含 水溶剂的反应 ) 制造时， 可分离出酮基丙二酸化合物的水合物 ； 在无水反应体系中， 则可制 造酮基型的酮基丙二酸化合物。 此外， 如同前述， 该水合物可依需要而制成酮基型的酮基丙 二酸化合物。
对本发明的通式 (1) 表示的原料化合物进行说明。本说明书中， 关于取代基的碳 数， 例如碳数为 1 至 6 时也简称为 “C1-C6” 。 1
通式 (1) 中的 R 可相同或不同， 分别独立的表示 ： 氢原子 ； 例如甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ( 该直链或 支链烷基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷 基； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如苯 基等芳基 ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基等 )、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷基 ( 该环烷基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷 基； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如苯基 等芳基 ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基等 ) ； 苯基 ( 该苯基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、
正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙 基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷基 ； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧 基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如溴、 氯、 氟、 碘等卤素原子 ； 例如苯基等芳基 ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基等 ) ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基 ( 该杂芳基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷基 ； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异 丙氧基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如溴、 氯、 氟、 碘等卤素原子 ； 例如苯基等芳基 ； 吡啶 基、 呋喃基等杂芳基等 )。
作为通式 (1) 表示的丙二酸化合物， 具体可举例如丙二酸、 丙二酸二甲酯、 丙二酸 二乙酯、 丙二酸二正丙酯、 丙二酸二异丙酯、 丙二酸二正丁酯、 丙二酸二异丁酯、 丙二酸二仲 丁酯、 丙二酸二叔丁酯、 丙二酸二正戊酯、 丙二酸二正己酯、 丙二酸二环丙酯、 丙二酸二环戊 酯、 丙二酸二环己酯、 丙二酸二苯酯、 丙二酸二 (4- 吡啶 ) 酯、 丙二酸二 (2- 吡啶 ) 酯、 丙二酸 甲酯乙酯、 丙二酸甲酯正丙酯、 丙二酸乙酯正丙酯、 丙二酸甲酯苯酯、 丙二酸甲酯 (4- 吡啶 ) 酯、 丙二酸甲酯 (2- 吡啶 ) 酯等。至于理想的丙二酸化合物， 可举例如丙二酸二烷基酯， 尤 其是丙二酸二乙酯。 通式 (1) 表示的丙二酸化合物 ( 原料化合物 ) 为已公知的化合物、 或例如可通过 通常方法使丙二酸酯化等而制得的化合物。
其次， 对本发明中使用的亚氯酸化合物进行说明。
在本发明的方法中， 可使用选自亚氯酸或亚氯酸盐的一种或两种以上的亚氯酸化 合物。
作为亚氯酸盐， 可表示亚氯酸离子与阳离子形成的盐， 但并不局限于上述化合物。
作为阳离子， 可例示金属阳离子或鎓盐 (onium) 阳离子等， 但并不局限于此类阳 离子。
作为金属阳离子， 虽然可举例如锂离子、 钠离子、 钾离子或铯离子等碱金属离子 ； 镁离子、 钙离子或钡离子等碱土金属离子 ； 铝等土金属离子 ； 锌等锌族离子 ； 铜离子、 银离 子、 镍离子、 锰离子或铁离子等过渡金属离子， 但并不局限于上述金属阳离子。
作为鎓盐阳离子， 虽然可列举例如铵离子 (NH4+) ； 四甲基铵离子、 四丁基铵离子、 四辛基铵离子、 三甲基丁基铵离子、 三甲基辛基铵离子、 三丁基甲基铵离子、 三辛基甲基铵 离子等具有直链或支链的 C1-C8 烷基或苯基的季铵离子 ； 四甲基鏻离子、 四丁基鏻离子、 四 苯基鏻离子等具有直链或支链的 C1-C8 烷基或苯基的季鏻离子， 但并不局限于上述鎓盐阳 离子。
另外， 在亚氯酸盐中， 也可举例如亚氯酸与胺类的盐 ( 胺盐 )。
作为可形成盐的胺类， 可列举例如甲胺、 二甲胺、 三甲胺、 乙胺、 二乙胺、 三乙胺、 丙 胺、 二丙胺、 三丙胺、 丁胺、 二丁胺、 三丁胺、 二异丙基乙基胺、 肼 (hydrazine)、 甲基肼、 吡啶、 2- 甲基吡啶、 3- 甲基吡啶、 4- 甲基吡啶、 2， 4- 二甲基吡啶、 喹啉、 苯胺或 N， N- 二乙基苯胺 等， 但并不局限于上述胺类。
上述亚氯酸盐， 可为酸酐也可为水合物。
上述亚氯酸盐， 可为简单盐也可为复盐。
至于亚氯酸化合物， 具体上可列举例如亚氯酸 ； 包括亚氯酸锂、 亚氯酸钠、 亚氯酸
钠三水合物或亚氯酸钾等亚氯酸碱金属盐 ； 包括亚氯酸镁、 亚氯酸镁三水合物、 亚氯酸钙、 亚氯酸钙三水合物、 亚氯酸钡、 亚氯酸钡二水合物等亚氯酸碱土金属盐 ； 亚氯酸铝等亚氯 酸土金属盐 ； 亚氯酸锌二水合物等亚氯酸锌族盐 ； 亚氯酸铜 (II)、 亚氯酸铜 (III)、 亚氯酸 银、 亚氯酸镍二水合物或亚氯酸锰等亚氯酸过渡金属盐 ； 亚氯酸铵 ； 亚氯酸四甲基铵等亚 氯酸季铵盐 ； 亚氯酸 (2， 4- 二硝基 (dinitro) 苯基 ) 三乙基鏻等亚氯酸季鏻盐 ； 亚氯酸 甲胺盐、 亚氯酸三丙胺盐、 亚氯酸肼盐、 亚氯酸吡啶盐、 亚氯酸 4- 甲基吡啶盐、 亚氯酸 2， 4- 二甲基吡啶盐、 亚氯酸喹啉盐等亚氯酸胺盐 ； KClO2·NaClO2、 Cu(ClO2)2·2KClO2·2H2O、 Cu(ClO2)2·Mg(ClO2)2·8H2O、 或 Cu(ClO2)2·Ba(ClO2)2·4H2O 等复盐等， 但并不局限于上述 化合物。
上述亚氯酸化合物是已公知的化合物。
上述亚氯酸化合物可单独使用， 或以任意的比例混合两种以上使用。
上述亚氯酸化合物可以为亚氯酸化合物的液体或固体、 或水溶液或水以外的溶剂 的溶液等任何的形态使用。 作为水以外的溶剂， 虽然可例示后述的该反应中所使用的溶剂， 但并不局限于所述溶剂。
就获得性或处理的简便性及反应性等而言， 作为亚氯酸化合物， 优选为亚氯酸盐， 进一步优选为亚氯酸碱金属盐或亚氯酸碱土金属盐， 更优选为亚氯酸碱金属盐， 更优选为 亚氯酸钠或亚氯酸钾， 更优选为使用亚氯酸钠。 该反应中， 相对于通式 (1) 表示的原料化合物， 虽然亚氯酸化合物的使用摩尔比 可以按任何的摩尔比进行反应， 但如原料化合物为通式 (1) 表示的化合物时， 可例示相对 于原料化合物为 1 摩尔时， 亚氯酸化合物通常在 1.0-15.0 摩尔的范围， 优选在 1.5-5.0 摩 尔的范围， 更优选在 2.0-3.5 摩尔的范围。
本发明的方法优选在酸性条件下进行。作为本发明的方法中的 pH， 优选为 pH 2-7 的范围， 进一步优选为 pH 4-7， 更优选为 pH 4-6。不优选采用盐酸等无机酸极度降低的 pH( 参照比较例 5)。
另外， 为了不使反应中的 pH 有太大的变动， 而在醋酸钠缓冲液等缓冲液中进行反 应， 也是本发明的优选方式之一。
其次， 对本发明中的羧酸化合物进行说明。
本发明的方法优选在选自羧酸、 羧酸盐及羧酸酐所组成的组中的一种或两种以上 的羧酸化合物作为酸的存在下进行。
作为本发明的方法中的羧酸化合物， 可列举例如脂肪族羧酸、 脂环式羧酸、 芳香脂 肪族羧酸、 芳香族羧酸、 杂环式羧酸等有机羧酸。作为优选的羧酸， 可举出下述通式 (4) 表 示的羧酸化合物 ：
R2COOH (4) 2
( 式中， R 可相同或不同， 表示氢原子、 可被取代的烷基、 可被取代的环烷基、 或可 具有取代基的苯基、 或可具有取代基的芳香族杂环基 )。
通式 (4) 中的 R2 可相同或不同， 分别独立的表示 ： 氢原子 ； 例如甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ( 该直链 或支链的烷基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁 基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6
烷基 ； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如苯 基等芳基 ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基等 ) ； 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷基 ( 该环烷基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷 基； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如苯基 等芳基 ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基等 ) ； 苯基 ( 该苯基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙 基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷基 ； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧 基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如溴、 氯、 氟、 碘等卤素原子 ； 例如苯基等芳基 ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基等 ) ； 吡啶基、 呋喃基等杂芳基 ( 该杂芳基也可具有下述取代基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等直链或支链的 C1-C6 烷基 ； 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等环状 C3-C6 烷基 ； 羟基 ； 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异 丙氧基等直链或支链的 C1-C6 烷氧基 ； 例如溴、 氯、 氟、 碘等卤素原子 ； 例如苯基等芳基 ； 吡啶 基、 呋喃基等杂芳基等 )。
作为本发明的方法中的羧酸盐， 可举出前述通式 (4) 表示的羧酸化合物的盐。作 为用以形成盐的金属离子中的金属原子， 可举例如锂原子、 钠原子或钾原子的碱金属原子 ； 镁原子、 钙原子或钡原子等碱土金属原子 ； 铝等土金属原子 ； 锌等锌族原子 ； 铜原子、 银原 子、 镍原子、 铅原子、 锰原子或铁原子等过渡金属原子， 但并不局限于上述原子。 同时， 作为用以形成盐的鎓盐阳离子， 虽然可列举 ： 例如， 铵离子 (NH4+) ； 四甲基铵 离子、 四丁基铵离子、 四辛基铵离子、 三甲基丁基铵离子、 三甲基辛基铵离子、 三丁基甲基铵 离子、 三辛基甲基铵离子等具有直链或支链的 C1-C8 烷基或苯基的季铵离子 ； 四甲基鏻离 子、 四丁基鏻离子、 四苯基鏻离子等具有直链或支链的 C1-C8 烷基或苯基的季鏻离子， 但并 不局限于上述鎓盐阳离子。
另外， 作为羧酸盐， 也可列举例如羧酸与胺类的盐 ( 羧酸胺盐 )。
作为可形成羧酸盐的胺类， 可列举例如甲胺、 二甲胺、 三甲胺、 乙胺、 二乙胺、 三乙 胺、 丙胺、 二丙胺、 三丙胺、 丁胺、 二丁胺、 三丁胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶、 喹啉、 异喹啉、 苯胺 或 N， N- 二乙基苯胺等， 但并不局限于上述胺类。
作为本发明的方法的羧酸酐， 可列举出前述通式 (4) 表示的羧酸化合物的酸酐。 羧酸酐可为仅由相同的羧酸形成， 且也可为由不同的羧酸形成的羧酸酐。上述羧酸酐优选 为可在水或含水溶剂体系中生成游离羧酸的羧酸酐。
本发明的方法中， 作为选自羧酸、 羧酸盐及羧酸酐所组成的组中的一种或两种以 上的羧酸化合物， 具体可列举例如醋酸、 丙酸等羧酸 ； 醋酸钠、 丙酸钠、 醋酸钾、 丙酸钾等羧 酸碱金属盐 ； 醋酸镁、 丙酸镁、 醋酸钙、 丙酸钙等羧酸碱土金属盐 ； 醋酸铵、 丙酸铵、 醋酸四 丁基铵等羧酸季铵盐 ； 醋酸四丁基鏻等羧酸季鏻盐 ； 醋酸三乙胺盐、 醋酸吡啶盐等羧酸胺 盐； 醋酸酐、 丙酸酐等羧酸酐， 但并不局限于上述羧酸化合物。
本发明的方法中， 选自羧酸、 羧酸盐及羧酸酐所组成的组中的羧酸化合物， 可单独 使用， 或将两种以上不同的任何羧酸化合物以任意比例组合使用。
在单独使用所述羧酸化合物时， 虽然优选可举出羧酸或羧酸酐， 进一步优选可举 出羧酸， 更优选可举出醋酸等脂肪族羧酸或醋酸酐等脂肪族羧酸酐， 特别优选醋酸等脂肪
族羧酸， 但并不局限于上述羧酸化合物。
将两种以上不同的所述羧酸化合物组合使用时， 优选的羧酸化合物的组合可举出 羧酸与羧酸盐的组合， 进一步优选的组合可举出羧酸与羧酸碱金属盐的组合， 更优选可举 出醋酸与醋酸钠的组合等脂肪族羧酸与其盐的组合， 但并不局限于上述羧酸化合物。
所述羧酸化合物在该反应中的使用量， 只要可使反应充分进行的量即可， 例如在 相对于通式 (1) 表示的丙二酸化合物为 1 摩尔时， 所述羧酸化合物在 0.01-50 摩尔的范围， 优选在 0.2-10 摩尔的范围， 更优选在 0.4-10 摩尔的范围， 但如使用羧酸作为羧酸化合物 时， 也可通过大大过量使用而同时作为后述的溶剂。
本发明的方法虽然无溶剂也可进行， 但亦可在溶剂的存在下进行。
作为本发明的方法中的溶剂， 例如可使用水溶剂进行。在使用前述的亚氯酸化合 物作为水溶液时， 即使仅使用源自亚氯酸化合物水溶液的水溶剂， 也可充分进行反应。此 外， 也可使用水以外的其他溶剂进行。 作为该反应中可使用的溶剂， 只要为不会妨碍反应的 溶剂即可， 例如醋酸、 丙酸等羧酸 ； 例如醋酸酐、 丙酸酐等酸酐 ； 乙腈、 丙腈等腈类 ； 甲醇、 乙 醇、 乙二醇等醇类 ； 以醋酸甲酯、 醋酸乙酯、 醋酸丁酯等醋酸酯为代表的酯类 ； 丙酮、 乙基甲 基酮、 异丁基甲基酮等酮类 ； 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮等酰胺类 ； 四 甲基脲等烷基脲类 ； 六甲基磷酰三胺 (HMPA) 等磷酰胺类 ； 二甲亚砜等亚砜类 ； 四氢噻吩砜 或二甲基砜等砜类 ； 碳酸丙烯酯等碳酸酯类 ； 二乙醚、 四氢呋喃、 二噁烷等醚类溶剂类等， 另外， 还可举出甲苯、 二甲苯、 氯苯等芳香族烃类 ； 二氯甲烷、 氯仿等卤化脂肪族烃类 ； 戊 烷、 正己烷等脂肪族烃类等， 但并不局限于上述溶剂。上述溶剂可单独使用， 或以任意混合 比例的混合溶剂使用。
就原料化合物与亚氯酸化合物的亲和性、 反应性而言， 作为溶剂， 优选使用极性溶 剂。进一步优选为水、 羧酸、 腈类、 酮类、 醇类、 酯类、 酸酐、 酰胺类、 亚砜类或砜类。进一步优 选为水、 羧酸、 腈类、 醇类、 酯类、 酸酐或酰胺类。进一步优选为水、 羧酸、 腈类或醇类。进一 步优选为水、 羧酸或腈类。 进一步优选为水、 醋酸、 乙腈、 丙酮、 异丁基甲基酮、 甲醇或醋酸乙 酯。进一步优选为水、 醋酸、 乙腈、 甲醇或醋酸乙酯。进一步优选为水、 醋酸或乙腈。进一步 优选为水或醋酸。由于水简便且价廉而进一步优选。
此处所指的极性溶剂， 是相对电容率在 5 以上的溶剂。此时， 相对电容率是 “日本 化学会編、 「化学便覧」 ( 基礎編 )， 改訂 5 版， I-770-777 頁， 丸善， 2004 年” 中记载的值。使 用于该反应中的溶剂， 优选为相对电容率为 5 以上的极性溶剂， 进一步优选相对电容率为 7 以上的极性溶剂， 更优选相对电容率为 17 以上的极性溶剂， 特别优选相对电容率为 20 以上 的极性溶剂。
由于溶剂的极性过低会使反应体系变成两相体系， 而可能因含原料化合物的油相 与含亚氯酸化合物的水相之间的亲和性降低， 以致不易进行反应， 故不佳， 但反应并不因此 受限， 在任何溶剂的存在下均可进行。
作为溶剂， 因可通过适当选择反应后处理时的处理条件， 而选择使目的物的分离 提取形态为通式 (2) 表示的酮基丙二酸化合物的形态、 或通式 (3) 表示的酮基丙二酸化合 物水合物的形态， 故优选为在水溶剂存在下进行。
作为溶剂量， 只要是可将反应体系充分搅拌的量即可， 在相对于通式 (1) 表示的 原料化合物 1 摩尔时， 溶剂量通常为 0.05-100 摩尔， 优选 0.5-35 摩尔的范围。该 反 应 的 反 应 温 度 可 例 示 如 0 ℃ 至 所 使 用 溶 剂 的 回 流 温 度 的 范 围， 优选在 0℃ -60℃的范围， 进一步优选在 5℃ -30℃的范围。
该反应的反应时间无特别限制， 就抑制副产物等而言， 则优选为 0.5 小时 -24 小 时， 进一步优选为 1 小时 -10 小时。
虽然该反应是氧化反应， 但在例如大规模进行反应时， 可能有伴随反应而发生大 量放热的情况下， 优选适当采用分批投入原料或滴入投入等方式， 以抑制伴随反应的放热。
通常， 在水溶剂存在下进行该反应时， 可得通式 (3) 表示的酮基丙二酸化合物水 合物形态的生成物， 在非水条件下进行反应时， 则会得到以通式 (2) 表示的酮基丙二酸化 合物形态的生成物。同时， 在水存在下进行该反应且以通式 (2) 表示的酮基丙二酸化合物 形态获取生成物时， 可通过在反应后处理时进行例如甲苯共沸脱水的脱水处理， 使通式 (3) 表示的酮基丙二酸化合物水合物脱水后， 容易地获得通式 (2) 表示的酮基丙二酸化合物形 态的生成物。即， 在本发明的方法中， 通过适宜选择反应溶剂或反应后处理， 就可使生成物 的获取形态成为通式 (3) 表示的酮基丙二酸化合物水合物的形态、 或是成为通式 (2) 表示 的酮基丙二酸化合物的形态的任一所期望的形态。
其次， 虽然举出实施例以具体说明本发明的化合物的制造方法， 但本发明并不局 限于所述实施例的范围。
各实施例中的 pH 是通过玻璃电极式氢离子浓度指示计 ( 東亜デイ一ケ一ケ一株 式会社制造、 型号 ： HM-20P) 进行测定。
实施例
实施例 1 酮基丙二酸二乙酯的制造
在具备机械搅拌器、 滴液漏斗、 温度计的 1000ml 的四口烧瓶中， 依次慢慢加入 25％亚氯酸钠水溶液 496.8g(1.37mol)、 醋酸 26ml(0.46mol)。反应体系内的 pH 为 4.4。再 于室温下， 缓缓加入丙二酸二乙酯 100g(0.62mol) 之后， 在室温下搅拌 3 小时， 然后在反应 体系内加入醋酸乙酯 490ml， 使其分液， 将有机层分离后， 在减压下蒸馏去醋酸乙酯。 在其中 加入甲苯后进行共沸脱水， 在减压下蒸馏去甲苯后， 得 105g 酮基丙二酸二乙酯油状物 ( 产 率 97％ )。 1
H-N M R(300M H z， C D C l3)δ ：
4.41(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 1.40(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)ppm. 13
C-N M R(300M H z， C D C l 3)δ ：
178.2， 160.3， 63.6， 14.1ppm. +
G C-M S M ＝ 174.
实施例 2 酮基丙二酸二乙酯水合物的制造
在具备机械搅拌器、 滴液漏斗、 温度计的 100ml 的四口烧瓶中， 依次慢慢加入 25％ 亚氯酸钠水溶液 49.6g(0.137mol)、 醋酸 2.6ml(0.046mol)。反应体系内的 pH 为 4.4。再 于室温下， 缓缓加入丙二酸二乙酯 10g(0.062mol) 之后， 在室温下搅拌 3 小时， 然后在反 应体系内加入醋酸乙酯 49ml， 使其分液， 将有机层分离后， 在减压下蒸馏去醋酸乙酯， 可得 11.6g 的酮基丙二酸二乙酯水合物 ( 熔点 ： 54.6 至 56.9℃ )( 产率 97％ )。 1
H-NMR(300M H z， CDC l 3)δ ：
4.31(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 1.30(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)ppm.14102341364 A CN 102341378
13说明书12/13 页C-NMR(300MHz， CDC l3)δ ：
168.6， 90.4， 63.7， 14.1ppm.
实施例 3-7
在具备磁搅拌器的 50ml 的茄型烧瓶中， 装入下述表 1 中所示的反应规模及摩尔比 的丙二酸二乙酯 (DEM)、 亚氯酸钠 ( 亚氯酸 Na)、 醋酸、 醋酸钠 ( 醋酸 Na) 及水。此时， 测定 反应体系内的 pH， 结果如表 1 中所示。此外， 以表 1 中所示的时间在室温下搅拌之后， 通过 气相色谱法 (GC) 分析以求得产率。结果如表 1 中所示。
表1
如表 1 中可知， 以亚氯酸进行氧化， 可几乎定量地进行反应。
实施例 8
使用丙二酸二乙酯 0.25g(0.0016mol)、 醋酸 0.95ml(0.0166 摩尔 )、 25％亚氯酸钠 水溶液 1.71g(0.0047mol)， 与实施例 1 同样地反应后， 以 GC 分析， 以 GC 总面积值的 88.1％ 得到酮基丙二酸二乙酯。
比较例 1
除了使用丙二酸二乙酯 0.25g(0.0016mol)、 醋酸 0.94ml(0.0164 摩尔 )， 并以 5％ 次氯酸钠水溶液 8.14g(0.0056mol) 取代 25％亚氯酸钠水溶液之外， 其他与实施例 1 同样地 反应， 但是以 GC 分析， 未检测到酮基丙二酸二乙酯。
比较例 2
除了使用丙二酸二乙酯 0.25g(0.0016mol)、 醋酸 0.94ml(0.0164 摩尔 )， 并以氯酸 钠 0.58g(0.0056mol) 与水 1.49ml 取代 25％亚氯酸钠水溶液之外， 其他与实施例 1 同样地 反应， 但是以 GC 分析， 未检测到酮基丙二酸二乙酯。
比较例 3
除了使用丙二酸二乙酯 0.25g(0.0016mol)、 醋酸 0.94ml(0.0164 摩尔 )， 并以过氯 酸钠 0.67g(0.0056mol) 与水 1.49ml 取代 25％亚氯酸钠水溶液之外， 其他与实施例 1 同样 地反应， 但是以 GC 分析， 未检测到酮基丙二酸二乙酯。
比较例 4
除了使用丙二酸二乙酯 0.25g(0.0016mol)、 醋酸 0.94ml(0.0164 摩尔 )， 并以亚溴 酸钠 0.74g(0.0056mol) 与水 1.49ml 取代 25％亚氯酸钠水溶液之外， 其他与实施例 1 同样 地反应， 但是以 GC 分析， 未检测到酮基丙二酸二乙酯目标物， 而是生成二溴化物 19.5％。
比较例 5
除了使用丙二酸二乙酯 0.25g(0.0016mol)、 亚氯酸钠 0.49g(0.0056mol)， 并以
35％盐酸 0.48ml(0.0056mol) 取代醋酸， 反应开始时的 pH 为 0.8 之外， 其他与实施例 1 同 样地反应， 但是以 GC 分析， 未检测到酮基丙二酸二乙酯。
工业实用性
依照本发明的方法， 即可无需高毒性试剂、 无需低安全性试剂、 无需特殊的反应 剂、 无需特别的反应装置、 无需昂贵的试剂、 无需昂贵的催化剂、 或无需过渡金属， 而制得通 式 (2) 表示的酮基丙二酸二酯或其水合物。
此外， 依照本发明的方法， 即可无需预先修饰丙二酸二酯的活性亚甲基部分， 无经 济上和操作上的问题， 而制得通式 (2) 表示的酮基丙二酸二酯或其水合物。
此外， 依照本发明的方法， 即可以高产率制得通式 (2) 表示的酮基丙二酸二酯或 其水合物。
此外， 依照本发明的方法， 即可操作性良好、 在平稳的条件下、 可工业化地、 简便地 制造通式 (2) 表示的酮基丙二酸二酯或其水合物。
通过本发明的方法而得到的通式 (2) 表示的酮基丙二酸二酯或其水合物系是作 为医药、 农药等的中间原料有用的化合物。16