阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910250225.1	申请日：	20091208
公开号：	CN102085201A	公开日：	20110608
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	A61K31/4422,A61K31/165,A61K9/20,A61P9/12,A61P9/00	主分类号：	A61K31/4422,A61K31/165,A61K9/20,A61P9/12,A61P9/00
申请人：	北京双鹤药业股份有限公司
发明人：	吴翠栓,黄晶晶,邱彤,吴曼林,营亚萍,吴涛
地址：	100102 北京市朝阳区望京利泽东二路1号
优先权：	CN200910250225A
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所	代理人：	唐伟杰
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内容摘要

本发明涉及一种阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂。具体地，本发明涉及一种双层片剂，其包括：第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。本发明还提供了所述双层片剂的制备方法。本发明的双层片剂不但具有良好的稳定性，而且具有良好的溶出度。

权利要求书

1.一种双层片剂，其包括：第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。 2.根据权利要求1的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔的含量为5～25mg，优选5～20mg，优选5～15mg，例如约5mg、约8mg、约10mg、约12mg、约15mg、约20mg。 3.根据权利要求1的双层片剂，其中每片中包含的所述氨氯地平或其药学可接受的盐的含量为0.2～5mg(以碱基氨氯地平计)，优选0.5～5mg，优选0.5～4mg，优选0.5～3mg，优选0.5～2.5mg，例如约0.5mg、约0.8mg、约1.0mg、约1.2mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg。 4.根据权利要求1的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学可接受的盐的含量比为10∶0.5至10∶2.5，例如为约10∶0.5、约10∶0.8、约10∶1、约10∶1.5、约10∶2、或约10∶2.5。 5.根据权利要求1至4任一项的双层片剂，其中，所述第一片层和/或第二片层中的药学可接受的赋形剂或辅料是各自独立地选自以下的一类或多类中的一种或多种：稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂、任选的粘合剂。 6.根据权利要求5的双层片剂，其特征在于以下一项或多项：所述的稀释剂为选自以下的一种或多种：磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、各种形式的微晶纤维素例如微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH 102、无水乳糖、水合乳糖、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高岭土、膨润土等等，和它们的混合物；所述的崩解剂为选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠等等，和它们的混合物；所述的润滑剂和/或助流剂为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、分子量≥6000的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸钠、泊洛沙姆、二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸镁等等，和它们的混合物；所述粘合剂为选自以下的一种或多种：聚维酮k-30、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它们的混合物。 7.根据权利要求1至6任一项的双层片剂，其中氨氯地平的药学可接受的盐包括苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平以及药学上可以接受的其它盐类，或者混合物，优选为苯磺酸氨氯地平。 8.根据权利要求1至7任一项的双层片剂，其包括：(i)包含活性成分阿替洛尔的第一片层，其中包含：和(ii)包含活性成分氨氯地平或其药学可接受的盐的第二片层，其中包含： 9.根据权利要求1至8任一项的双层片剂，其是通过双层压片机压制而成，并且包含活性成分阿替洛尔的所述第一片层是在压片过程中先行压制，包含活性成分氨氯地平或其药学可接受的盐的所述第二片层随后压制，从而该双层片片在压片机冲模中时，第一片层处于下层，第二片层处于上层。 10.制备权利要求1至9任一项所述双层片剂的方法，其为湿法制粒压片法，并且包括以下步骤：(i)将所述第一片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和/或助流剂混合均匀；(ii)将粘合剂配成溶液，对步骤(i)的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和/或助流剂，混合均匀；(i-a)将所述第二片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和/或助流剂混合均匀；(ii-a)将粘合剂配成溶液，对步骤(i-a)的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和/或助流剂，混合均匀；(iii)将步骤(ii)所得第一片层混合颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将步骤(ii-a)所得第二片层混合颗粒置于双层压片机的第二层加料斗中，压制双层片；和任选的(iv)对步骤(iii)所得双层片进行包衣，衣膜增重量为素片总重量的1～5％(w/w)，优选2～4％(w/w)或2～3％(w/w)。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种包含阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂，该片剂有更好的稳定性，可以用于治疗高血压。

背景技术

心血管疾病是严重影响人类健康的最重要疾病之一。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。治疗高血压联合用药比单一药物治疗具有如下优点：(1)通过使用两种作用机制不同的药物能更容易控制血压，减少并发症；(2)两种低剂量的药物联合应用可以避免发生副作用；(3)固定小剂量复合制剂可以改善依从性。

中国专利申请公开CN1785185A(申请号：200410096834.3，公开日：2006年6月14日)披露含有阿替洛尔和氨氯地平的新型的复方降高血压制剂，该降压制剂含有氨氯地平、阿替洛尔，所述的氨氯地平包含苯磺酸盐、马来酸盐以及药学上可以接受的其它盐类，或者混合物。每制剂单位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)0.5～5mg，阿替洛尔在5～25mg范围内，两者的最佳含量(以氨氯地平计)比例为氨氯地平∶阿替洛尔＝1∶10。该新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点协同降压作用，不仅具有单独使用氨氯地平的同等降压效果，而且降低了氨氯地平的服用剂量2.5～5倍，减少了副作用，改善了患者的顺应性。另据报道，阿替洛尔和氨氯地平联合治疗其它心血管疾病例如冠心病、心绞痛等也是有效的，例如，参见陈敏，等.氨氯地平与阿替洛尔联合治疗冠心病心绞痛50例临床观察.衡阳医学院学报，2000年第28卷第4期。

在阿替洛尔和氨氯地平合用于复方制剂中时，单位剂型中二者的剂量通常为阿替洛尔5～25mg、氨氯地平(以碱基计，下同)0.5～5mg，特别是例如为阿替洛尔10mg、氨氯地平1mg。

中国专利申请公开CN1785185A中在实施实例部分提及将阿替洛尔和氨氯地平制备成包含此二种活性成分的片剂或胶囊剂。然而，本发明人现已发现，上述片剂或胶囊剂经常会出现稳定性不能满足常规药品贮藏要求的问题。克服该问题的一种有效方法是采用双层片设计，将不同的活性成分分别压制在双层片的不同层。然而本发明人进一步发现，将阿替洛尔和氨氯地平设计成双层片的形式又会出现新的问题，即出现一种甚至两种活性成分溶出度不均和/或溶出度不合格的问题。

因此，目前仍然需要有能克服上述稳定性和溶出度等问题的包含阿替洛尔和氨氯地平的复方药物制剂特别是双层片剂。

发明内容：

本发明目的是提供一种在稳定性和溶出性能等方面满足药用要求的包含阿替洛尔和氨氯地平的复方药物制剂。本发明人令人惊奇地发现，将阿替洛尔和氨氯地平制备成复方双层片剂，使两种活性成分分布于不同的层中，同时在其中之一或两个片层中加入一定量的赋形剂或辅料，可以完全克服上述稳定性和溶出度等问题。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种双层片剂，其包括：

第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和

第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔的含量为5～25mg，优选5～20mg，优选5～15mg，例如约5mg、约8mg、约10mg、约12mg、约15mg、约20mg。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述氨氯地平或其药学可接受的盐的含量为0.2～5mg(以碱基氨氯地平计，下同)，优选0.5～5mg，优选0.5～4mg，优选0.5～3mg，优选0.5～2.5mg，例如约0.5mg、约0.8mg、约1.0mg、约1.2mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学可接受的盐的含量比为10∶0.5至10∶2.5。在一个实施方案中二者的含量比为约10∶0.5，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶0.8，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶1，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶1.5，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶2，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶2.5。在一个优选实施方案中二者的含量比为约10∶1。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学可接受的盐的含量分别为10mg和1mg。在一个实施方案中二者的含量分别为15mg和1.5mg，在另一个实施方案中二者的含量分别为20mg和2mg。一个特别优选的实施方案是，两种活性成分的含量分别为10mg和1mg。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，所述第一片层和第二片层各自独立地是通过选自以下的方式获得的：粉末直接压片、和湿法制粒压片。在一个优选的实施方案中，所述第一片层和第二片层是通过湿法制粒压片的方式获得的。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中，所述第一片层和/或第二片层中的药学可接受的赋形剂或辅料是各自独立地选自以下的一类或多类(意即，赋形剂类型)中的一种或多种(意即，一类赋形剂中的一种具体品种，包括其不同的级别)：稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂、任选的粘合剂。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的稀释剂为选自以下的一种或多种：磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、各种形式的微晶纤维素例如微晶纤维素PH 101和微晶纤维素PH 102、无水乳糖、水合乳糖、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高岭土、膨润土等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述稀释剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为5％和95％之间，优选为10％和95％之间，优选为15％和85％之间，例如为20％和80％之间。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含磷酸氢钙、微晶纤维素。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含磷酸氢钙，其量占所在层重量的35～95％(w/w)，优选40～90％，优选45～85％。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含微晶纤维素，其量占所在层重量的3～40％(w/w)，优选3～30％，优选4～25％，优选5～25％。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含磷酸氢钙和微晶纤维素，其中磷酸氢钙占所在层重量的35～95％(w/w)、优选40～90％、优选45～85％，微晶纤维素占所在层重量的3～40％(w/w)、优选3～30％、优选4～25％、优选5～25％。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的崩解剂为选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述崩解剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为0.2％和10％之间，优选为0.5％和8％之间，优选为0.6％和8％之间，优选为0.6％和5％之间，例如约0.5％、约0.6％、约0.8％、约1％、约1.2％、约1.5％、约1.8％、约2％、约3％、约4％、约5％。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含羧甲基淀粉钠。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的0.2％和10％之间，优选为0.5％和8％之间，优选为0.6％和8％之间，优选为0.6％和5％之间，例如约0.5％、约0.6％、约0.8％、约1％、约1.2％、约1.5％、约1.8％、约2％、约3％、约4％、约5％。在一个优选的实施方案中，在第一片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的1％～10％，优选2％～8％，优选2％～5％。在一个特别优选的实施方案中，在第一片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的2％～5％。在一个优选的实施方案中，在第二片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的0.2％～10％，优选0.2％～8％，优选0.5％～5％，优选0.6％～3％，优选0.6％～2％。在一个特别优选的实施方案中，在第二片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的0.6％～2％。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的润滑剂和/或助流剂为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、分子量≥6000的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸钠、泊洛沙姆、二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸镁等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述润滑剂和/或助流剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为0.1％～10％，优选为0.1～8％，优选为0.1～5％，优选为0.2～2％，优选为0.3～1％，优选为0.3～0.8％。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁，并且该硬脂酸镁占其所在片层重量的0.1％～10％，优选为0.1～8％，优选为0.1～5％，优选为0.2～2％，优选为0.3～1％，优选为0.3～0.8％，例如约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约1％、约1.2％、约1.5％、约1.8％、约2％、约3％。在一个特别优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁，并且该硬脂酸镁占其所在片层重量的0.3～0.8％，例如约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中包含任选的粘合剂，所述粘合剂为选自以下的一种或多种：聚维酮k-30、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述粘合剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为0.05％～10％，优选为0.05％～8％，优选为0.05％～5％，优选为0.1％～2％，优选为0.1％～1％，例如约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.5％、约0.8％、约1％。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中的粘合剂各自独立地为聚维酮k-30(亦可表示为PVPK30)，优选其为水溶液或醇水溶液(例如以20～90％v/v乙醇水溶液配制，优选以30～80％v/v乙醇水溶液配制)，溶液浓度可以为20～90％v/v(优选为30～80％v/v，优选为40～70％v/v，例如约40％v/v、约50％v/v、约60％v/v、约70％v/v)，其量可以根据上述范围确定。本领域技术人员清楚，作为在湿法制粒方法中用于制软材而使用的粘合剂，其量优选根据本领域技术普通人员的经验和实际生产情况确定，因此在一个优选的实施方案中，所述的粘合剂是以适量的量加入的。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其可进一步包含保护包衣，保护该双层片剂免受光和水分影响。所述包衣是通过涂覆-成型聚合物来形成的，所述聚合物选自纤维素衍生物和丙烯酸类聚合物。当使用纤维素衍生物时，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和它们的混合物。当使用丙烯酸类聚合物时，非限制性的实例是碱性丁基化异丁烯酸共聚物。使用羟丙基甲基纤维素作为包衣材料是特别优选的。在包衣材料中，还可以任选地包含一种或多种润滑剂例如滑石粉、一种或多种增塑剂例如吐温80、和一种或多种遮光剂例如二氧化钛。所述衣层占双层片素片重量的百分数是本领域技术人员公知的，在一个实施方案中，衣膜增重量为素片重量的1～5％(w/w)，优选2～4％(w/w)或2～3％(w/w)。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中氨氯地平的药学可接受的盐包括苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、药学上可接受的其他盐类或其混合物，优选为苯磺酸氨氯地平。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其包括：

(i)包含活性成分阿替洛尔的第一片层，其中包含：

阿替洛尔 5-15重量份，磷酸氢钙 40-60重量份，微晶纤维素 5-10重量份，羧甲基淀粉钠 2-3重量份， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.3-0.4重量份；

和

(ii)包含活性成分氨氯地平或其药学可接受的盐的第二片层，其中包含：

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其具有下文实施例所述的配方组成。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其是通过双层压片机压制而成。在一个实施方案中，所述双层片是通过双层压片机压制而成，并且包含活性成分阿替洛尔的所述第一片层是在压片过程中先行压制，包含活性成分氨氯地平或其药学可接受的盐的所述第二片层随后压制，从而该双层片片在压片机冲模中时，第一片层处于下层，第二片层处于上层。

本发明第二方面提供了一种制备本发明第一方面任一项所述双层片剂的方法，其为湿法制粒压片法，并且包括以下步骤：

(i)将所述第一片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和/或助流剂混合均匀；

(ii)将粘合剂配成溶液，对步骤(i)的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和/或助流剂，混合均匀；

(i-a)将所述第二片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和/或助流剂混合均匀；

(ii-a)将粘合剂配成溶液，对步骤(i-a)的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和/或助流剂，混合均匀；

(iii)将步骤(ii)所得第一片层混合颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将步骤(ii-a)所得第二片层混合颗粒置于双层压片机的第二层加料斗中，压制双层片；和任选的

(iv)对步骤(iii)所得双层片进行包衣，衣膜增重量为素片总重量的1～5％(w/w)，优选2～4％(w/w)或2～3％(w/w)。

在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤(i)中崩解剂的量占崩解剂总量的一部分，即上文所述的处方部分量，此时在药剂学领域理解为崩解剂一部分内加(制粒前加入)，一部分外加(颗粒干燥后加入)。在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤(i)中崩解剂的量占崩解剂总量的40～80％(w/w)，优选40～80％(w/w)，优选40～70％，例如约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约70％。

在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤(i-a)中崩解剂的量占崩解剂总量的一部分，即上文所述的处方部分量，此时在药剂学领域理解为崩解剂一部分内加(制粒前加入)，一部分外加(颗粒干燥后加入)。在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤(i-a)中崩解剂的量占崩解剂总量的40～80％(w/w)，优选40～80％(w/w)，优选40～70％，例如约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约70％。

在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤(i)和/或步骤(i-a)中不加润滑剂和/或助流剂，即使所述润滑剂和/或助流剂全部在颗粒干燥之后加入，意即所述润滑剂和/或助流剂全部在步骤(ii)和/或步骤(ii-a)加入。

本发明第三方面提供本发明第一方面任一项所述双层片剂在制备用于预防和/或治疗心血管疾病例如高血压、冠心病、心绞痛的医药产品中的用途。所述的医药产品例如可供临床直接应用的药品，例如带有药品包装(如泡罩包装)的临床用药品。

本发明第四方面提供了在有需要的哺乳动物例如人中预防和/或治疗心血管疾病例如高血压、冠心病、心绞痛的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述双层片剂。

下面对本发明的特征和优点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本发明使用的，术语“双层片剂”具有本领域惯常的理解，例如其定义可从诸多《药剂学》教科书中找到。一般说来，双层片剂是通过两次压片过程获得的，其中的第一片层和第二片层的主体部分是相互分开的，仅在二者结合部分粘结在一起而成一个整体的片剂。根据本发明，所述的双层片剂可以呈任何片剂的形式，例如圆形片、胶囊形片、异形片等，圆形片和胶囊形片是优选的。

如本发明使用的，术语“第一片层”仅仅是为了区别起见而特别定义的，其为包含阿替洛尔层，术语“第二片层”也有类似含义。在本发明中，“第一片层”和“第二片层”并无先后、大小、轻重、上下、左右等之分。

根据本发明，其中所述的氨氯地平可以以其碱基使用，或者以其药学可接受的盐使用。在指明其量时，如无特别指明，均以其碱基计。

可改变本发明呈双层片剂形式的药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。对于本发明第二方面的提取物，为了本发明的目的，在本文中也欲意涵盖上述的精神和范围。

当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以原形形式应用，或者以药学可接受的盐形式(在存在这些形式的情况下)应用。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，阿替洛尔和氨氯地平可以各自独立地参考它们单独应用时的剂量使用，或者低于它们的单独应用时的剂量使用。对于治疗高血压而言，根据受试者血压调整用药剂量是一种可选择的、有效的方案。

在制备阿替洛尔和氨氯地平复方降高血压片剂的过程中，将阿替洛尔和苯磺酸氨氯地平混合，加入赋形剂、崩解剂、润滑剂等辅料压制成片剂，经过加速及长期稳定性实验，苯磺酸氨氯地平的含量随时间增加含量有所下降，有关物质增多。研究表明，阿替洛尔和苯磺酸氨氯地平直接混合压片，造成了苯磺酸氨氯地平的不稳定，影响该复方片剂的稳定性。

本发明将阿替洛尔与氨氯地平制成双层片剂，特别在发现采用本发明所提供的制剂组方来制备双层片，不但解决了阿替洛尔与苯磺酸氨氯地平直接混合压片出现的药物不稳定，有关物质增多等质量下降问题，而且出人意料地发现可以克服药物溶出度不能令人满意的问题。

具体实施方式

下面通过具体的实施例和实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

实施例1：阿替洛尔-氨氯地平双层片剂的制备

素片处方：

(1)阿替洛尔层：

阿替洛尔 10mg，磷酸氢钙 50mg，微晶纤维素 7.5mg，羧甲基淀粉钠 2.5mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.35mg；

(2)氨氯地平层：

苯磺酸氨氯地平 1mg(以碱基计)，磷酸氢钙 50mg，微晶纤维素 7.5mg，羧甲基淀粉钠 0.75mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.35mg。

薄膜包衣液处方(按1000ml计)：

羟丙基甲基纤维素20.0g，吐温-808.0g，滑石粉15.0g，二氧化钛10.0g，溶剂为50％乙醇。

制备工艺：

取处方量的阿替洛尔、磷酸氢钙、微晶纤维素、50％羧甲基淀粉钠，一步混合制粒机混合，PVPK30为粘合剂制粒，干燥，16目整粒，加入另外50％的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀即得阿替洛尔颗粒；取处方量的苯磺酸氨氯地平、磷酸氢钙、微晶纤维素、50％羧甲基淀粉钠，一步混合制粒机混合，PVPK30为粘合剂制粒，干燥，16目整粒，加入另外50％的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀即得阿替洛尔颗粒；将阿替洛尔颗粒至于双层压片机第一层加料斗中，苯磺酸氨氯地平颗粒至于双层压片机第二层加料斗中，调节两层压力及片重，压制双层片素片。素片薄膜包衣，增重2～3％，即得阿替洛尔氨氯地平双层片剂。

实施例2：阿替洛尔-氨氯地平双层片剂的制备

素片处方：

(1)阿替洛尔层：

阿替洛尔 15mg，磷酸氢钙 40mg，微晶纤维素 10mg，羧甲基淀粉钠 2mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.3mg；

(2)氨氯地平层：

苯磺酸氨氯地平 2mg(以碱基计)，磷酸氢钙 40mg，微晶纤维素 10mg，羧甲基淀粉钠 0.5mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.3mg。

制备工艺：

根据以上所列处方，基本上按照实施例1的制备工艺进行制片，并对制备的双层片剂包衣。

实施例3：阿替洛尔-氨氯地平双层片剂的制备

素片处方：

(1)阿替洛尔层：

阿替洛尔 5mg，磷酸氢钙 60mg，微晶纤维素 5mg，羧甲基淀粉钠 3mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.4mg；

(2)氨氯地平层：

苯磺酸氨氯地平 1mg(以碱基计)，磷酸氢钙 60mg，微晶纤维素 5mg，羧甲基淀粉钠 1.0mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.4mg。

制备工艺：

根据以上所列处方，基本上按照实施例1的制备工艺进行制片。

实施例1-1：阿替洛尔-氨氯地平普通片剂的制备

处方：

阿替洛尔 10mg，苯磺酸氨氯地平 1mg(以碱基计)，磷酸氢钙 100mg，微晶纤维素 20mg，羧甲基淀粉钠 1.3mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.65mg。

薄膜包衣液处方(按1000ml计)：

羟丙基甲基纤维素20.0g，吐温-808.0g，滑石粉15.0g，二氧化钛10.0g，溶剂为50％乙醇。

制备工艺：

将原辅料分别过120目筛，按照处方量称取主药与赋形剂，采用等量递加方式混合均匀，加入50％羧甲淀粉钠，混匀，3％聚乙烯吡咯烷酮(K-30，50％乙醇溶液)制软材，20目筛整粒。加入50％羧甲淀粉钠与硬脂酸镁，混匀，压片并包衣。

试验例1：稳定性对比研究

取阿替洛尔氨氯地平双层片(实施例1)和普通片(实施例1-1)，置30℃±2℃、相对湿度65％±5％条件下，考察3个月，分别于第0、1、2、3个月时取样检测，比较两者的加速稳定性；另取阿替洛尔氨氯地平普通片和双层片，置25℃±2℃、相对湿度60％±5％条件下，考察6个月，分别于第0、1、2、3、6个月时取样检测，比较两者的长期稳定性；

阿替洛尔氨氯地平双层片和普通片的加速稳定性实验结果见附表1。由表1可见，在30℃±2℃、相对湿度65％±5％的环境中放置3个月，普通片的苯磺酸氨氯地平的含量由99.39％降低到79.16％，有关物质由0.30％升高到4.89％；双层片苯磺酸氨氯地平的含量由102.2％降低到96.26％，有关物质由0.19％升高到0.72％。与普通片比较，本发明制备的双层片显著提高了苯磺酸氨氯地平的加速稳定性。

阿替洛尔氨氯地平普通片和双层片的长期稳定性实验结果见附表2。由表2可见，在25℃±2℃、相对湿度60％±5％的环境中放置6个月，普通片的苯磺酸氨氯地平的含量由99.39％降低到89.92％，有关物质有0.30％升高到1.67％；双层片苯磺酸氨氯地平的含量由102.2％降低到100.4％，有关物质有0.19％升高到0.49％。与普通片比较，所研制的双层片显著提高了苯磺酸氨氯地平的长期稳定性。

另外，在0个月时，双层片中苯磺酸氨氯地平的有关物质(0.19)远远小于普通片的有关物质(0.30)。表明本发明制备的双层片可以增加苯磺酸氨氯地平在压片过程中的稳定性。

表1、阿替洛尔氨氯地平双层片剂加速稳定性实验(30℃、RH65％)

表2、阿替洛尔氨氯地平双层片剂长期稳定性实验(25℃、RH60％)

发明人进一步发现，使用其它实施例制备的本发明双层片剂，进行上述稳定性试验，也可以得到与上述实施例1样品基本上相同的稳定性试验结果。

实验例2：处方组成对制剂溶出度的影响

参考实施例1方法制备双层片剂，不同之处在于将阿替洛尔层中崩解剂羧甲基淀粉钠用量改为1.8％、3％、5％等(以第一片层总重量计)，将不同崩解剂处方的阿替洛尔颗粒分别与苯磺酸氨氯地平颗粒压制成双层片，测定溶出度，部分示例性的结果见表3。结果表明，当崩解剂的含量大于1.8％，例如大于2％，特别是为3％或3％以上时，苯磺酸氨氯地平的溶出度高，满足固体制剂溶出度要求大于70％的通常要求。

溶出度试验条件如下：

设备溶出仪测定方法中国药典2005年版二部，浆法水浴温度 37℃±0.5℃ 溶出介质 0.01MHCl 介质体积 200mL 浆转速 100rpm 样品数 6个片剂(每个容器中一个) 采样时间 45min 采样体积 5.0mL 样品分析 HPLC 原始数据通过峰积分的面积计算

表3、处方组成对制剂溶出度的影响

发明人进一步发现，参考上文其它实施例制备的本发明双层片剂，进行上述溶出度试验，不同之处是参考表3改变阿替洛尔层中崩解剂含量，也可以得到与上述实施例1样品基本上相同的溶出试验结果。

实验例3：制剂基本性能考察

参考中国药典2005年版二部的方法，测定实施例1～3的以下参数：含量均一度、片剂硬度、脆碎度等参数。结果表明，本发明制备的双层片剂上述性能符合一般片剂的基本要求。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 102085201 A (43)申请公布日 2011.06.08 CN 102085201 A *CN102085201A* (21)申请号 200910250225.1 (22)申请日 2009.12.08 A61K 31/4422(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (71)申请人北京双鹤药业股份有限公司地址 100102 北京市朝阳区望京利泽东二路 1 号 (72)发明人吴翠栓黄晶晶邱彤吴曼林营亚萍吴涛 (74。

2、)专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 代理人唐伟杰 (54) 发明名称阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂 (57) 摘要本发明涉及一种阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂。具体地，本发明涉及一种双层片剂，其包括：第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。本发明还提供了所述双层片剂的制备方法。本发明的双层片剂不但具有良好的稳定性，而且具有良好的溶出度。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (。

3、12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 12 页 CN 102085204 A1/2 页 2 1. 一种双层片剂，其包括：第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。 2. 根据权利要求 1 的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔的含量为 5 25mg，优选 5 20mg，优选 5 15mg，例如约 5mg、约 8mg、约 10mg、约 12mg、约 15mg、约 20mg。 3. 根据权利要求 1 的双层片剂，其中每片中包含。

4、的所述氨氯地平或其药学可接受的盐的含量为 0.2 5mg( 以碱基氨氯地平计 )，优选 0.5 5mg，优选 0.5 4mg，优选 0.5 3mg，优选 0.5 2.5mg，例如约 0.5mg、约 0.8mg、约 1.0mg、约 1.2mg、约 1.5mg、约 2mg、约 2.5mg、约 3mg。 4. 根据权利要求 1 的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学可接受的盐的含量比为 10 0.5 至 10 2.5，例如为约 10 0.5、约 10 0.8、约 10 1、约 10 1.5、约 10 2、或约 10 2.5。 5.根据权利。

5、要求1至4任一项的双层片剂，其中，所述第一片层和/或第二片层中的药学可接受的赋形剂或辅料是各自独立地选自以下的一类或多类中的一种或多种：稀释剂、崩解剂、润滑剂和 / 或助流剂、任选的粘合剂。 6. 根据权利要求 5 的双层片剂，其特征在于以下一项或多项：所述的稀释剂为选自以下的一种或多种：磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、各种形式的微晶纤维素例如微晶纤维素 PH101 和微晶纤维素 PH 102、无水乳糖、水合乳糖、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高岭土、膨润土等等，和它们。

6、的混合物；所述的崩解剂为选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠等等，和它们的混合物；所述的润滑剂和 / 或助流剂为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、分子量 6000 的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸钠、泊洛沙姆、二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸镁等等，和它们的混合物；所述粘合剂为选自以下的一种或多种：聚维酮 k-30、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它们的混合物。 7. 根据权利要求 1 至 6。

7、任一项的双层片剂，其中氨氯地平的药学可接受的盐包括苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平以及药学上可以接受的其它盐类，或者混合物，优选为苯磺酸氨氯地平。 8. 根据权利要求 1 至 7 任一项的双层片剂，其包括： (i) 包含活性成分阿替洛尔的第一片层，其中包含：阿替洛尔 5-15 重量份，磷酸氢钙 40-60 重量份，微晶纤维素 5-10 重量份，权利要求书 CN 102085201 A CN 102085204 A2/2 页 3 羧甲基淀粉钠 2-3 重量份， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.3-0.4 重量份；和 (ii) 包含活性成分氨氯地平或其药。

8、学可接受的盐的第二片层，其中包含： 9.根据权利要求1至8任一项的双层片剂，其是通过双层压片机压制而成，并且包含活性成分阿替洛尔的所述第一片层是在压片过程中先行压制，包含活性成分氨氯地平或其药学可接受的盐的所述第二片层随后压制，从而该双层片片在压片机冲模中时，第一片层处于下层，第二片层处于上层。 10. 制备权利要求 1 至 9 任一项所述双层片剂的方法，其为湿法制粒压片法，并且包括以下步骤： (i) 将所述第一片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和 / 或助流剂混合均匀； (ii) 将粘合剂配成溶液，对步。

9、骤 (i) 的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和 / 或助流剂，混合均匀； (i-a) 将所述第二片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和 / 或助流剂混合均匀； (ii-a) 将粘合剂配成溶液，对步骤 (i-a) 的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和 / 或助流剂，混合均匀； (iii) 将步骤 (ii) 所得第一片层混合颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将步骤 (ii-a) 所得第二片层混合颗粒置于双层压片机的第二层加料斗中。

10、，压制双层片；和任选的 (iv) 对步骤 (iii) 所得双层片进行包衣，衣膜增重量为素片总重量的 1 5 (w/w)，优选 2 4 (w/w) 或 2 3 (w/w)。权利要求书 CN 102085201 A CN 102085204 A1/12 页 4 阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂技术领域 0001 本发明属于医药技术领域，涉及一种包含阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂，该片剂有更好的稳定性，可以用于治疗高血压。背景技术 0002 心血管疾病是严重影响人类健康的最重要疾病之一。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。治疗高血压联合用药比单一药。

11、物治疗具有如下优点： (1) 通过使用两种作用机制不同的药物能更容易控制血压，减少并发症； (2) 两种低剂量的药物联合应用可以避免发生副作用； (3) 固定小剂量复合制剂可以改善依从性。 0003 中国专利申请公开 CN1785185A( 申请号： 200410096834.3，公开日： 2006 年 6 月 14 日 ) 披露含有阿替洛尔和氨氯地平的新型的复方降高血压制剂，该降压制剂含有氨氯地平、阿替洛尔，所述的氨氯地平包含苯磺酸盐、马来酸盐以及药学上可以接受的其它盐类，或者混合物。每制剂单位含苯磺酸氨氯地平 ( 以氨氯地平计 )0.5 5mg，阿替洛尔在。

12、5 25mg范围内，两者的最佳含量(以氨氯地平计)比例为氨氯地平阿替洛尔110。该新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点协同降压作用，不仅具有单独使用氨氯地平的同等降压效果，而且降低了氨氯地平的服用剂量 2.5 5 倍，减少了副作用，改善了患者的顺应性。另据报道，阿替洛尔和氨氯地平联合治疗其它心血管疾病例如冠心病、心绞痛等也是有效的，例如，参见陈敏，等 . 氨氯地平与阿替洛尔联合治疗冠心病心绞痛 50 例临床观察 . 衡阳医学院学报， 2000 年第 28 卷第 4 期。 0004 在阿替洛尔和氨氯地平合用于复方制剂中时，单位。

13、剂型中二者的剂量通常为阿替洛尔 5 25mg、氨氯地平 ( 以碱基计，下同 )0.5 5mg，特别是例如为阿替洛尔 10mg、氨氯地平 1mg。 0005 中国专利申请公开 CN1785185A 中在实施实例部分提及将阿替洛尔和氨氯地平制备成包含此二种活性成分的片剂或胶囊剂。然而，本发明人现已发现，上述片剂或胶囊剂经常会出现稳定性不能满足常规药品贮藏要求的问题。克服该问题的一种有效方法是采用双层片设计，将不同的活性成分分别压制在双层片的不同层。然而本发明人进一步发现，将阿替洛尔和氨氯地平设计成双层片的形式又会出现新的问题，即出现一种甚至两种活性成分溶出度不。

14、均和 / 或溶出度不合格的问题。 0006 因此，目前仍然需要有能克服上述稳定性和溶出度等问题的包含阿替洛尔和氨氯地平的复方药物制剂特别是双层片剂。发明内容： 0007 本发明目的是提供一种在稳定性和溶出性能等方面满足药用要求的包含阿替洛尔和氨氯地平的复方药物制剂。本发明人令人惊奇地发现，将阿替洛尔和氨氯地平制备成复方双层片剂，使两种活性成分分布于不同的层中，同时在其中之一或两个片层中加入一定量的赋形剂或辅料，可以完全克服上述稳定性和溶出度等问题。本发明基于上述发现而说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A2/12 页 5 得以完成。 00。

15、08 为此，本发明第一方面提供了一种双层片剂，其包括： 0009 第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和 0010 第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。 0011 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔的含量为 5 25mg，优选 5 20mg，优选 5 15mg，例如约 5mg、约 8mg、约 10mg、约 12mg、约 15mg、约 20mg。 0012 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述氨氯地平或其药学。

16、可接受的盐的含量为 0.2 5mg( 以碱基氨氯地平计，下同 )，优选 0.5 5mg，优选 0.54mg，优选0.53mg，优选0.52.5mg，例如约0.5mg、约0.8mg、约1.0mg、约1.2mg、约 1.5mg、约 2mg、约 2.5mg、约 3mg。 0013 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学可接受的盐的含量比为 10 0.5 至 10 2.5。在一个实施方案中二者的含量比为约 10 0.5，在另一个实施方案中二者的含量比为约 10 0.8，在另一个实施方案中二者的含量比为约 10 1，。

17、在另一个实施方案中二者的含量比为约 10 1.5，在另一个实施方案中二者的含量比为约 10 2，在另一个实施方案中二者的含量比为约 10 2.5。在一个优选实施方案中二者的含量比为约 10 1。 0014 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学可接受的盐的含量分别为10mg和1mg。在一个实施方案中二者的含量分别为 15mg 和 1.5mg，在另一个实施方案中二者的含量分别为 20mg 和 2mg。一个特别优选的实施方案是，两种活性成分的含量分别为 10mg 和 1mg。 0015 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，所述。

18、第一片层和第二片层各自独立地是通过选自以下的方式获得的：粉末直接压片、和湿法制粒压片。在一个优选的实施方案中，所述第一片层和第二片层是通过湿法制粒压片的方式获得的。 0016 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中，所述第一片层和 / 或第二片层中的药学可接受的赋形剂或辅料是各自独立地选自以下的一类或多类 ( 意即，赋形剂类型 ) 中的一种或多种 ( 意即，一类赋形剂中的一种具体品种，包括其不同的级别 ) ：稀释剂、崩解剂、润滑剂和 / 或助流剂、任选的粘合剂。 0017 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的稀释剂为选自以下的一种或多。

19、种：磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、各种形式的微晶纤维素例如微晶纤维素 PH 101 和微晶纤维素 PH 102、无水乳糖、水合乳糖、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高岭土、膨润土等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述稀释剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为 5和 95之间，优选为 10和 95之间，优选为 15和 85之间，例如为 20和 80之间。在一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含磷酸氢钙、微晶纤维素。在一个优选的。

20、实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含磷酸氢钙，其量占所在层重量的 35 95 (w/w)，优选 40 90，优选 45 85。在说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A3/12 页 6 一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含微晶纤维素，其量占所在层重量的 3 40 (w/w)，优选 3 30，优选 4 25，优选 5 25。在一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含磷酸氢钙和微晶纤维素，其中磷酸氢钙占所在层重量的 35 95 (w/w)、优选 40 90、优。

21、选 45 85，微晶纤维素占所在层重量的 3 40 (w/w)、优选 3 30、优选 4 25、优选 5 25。 0018 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的崩解剂为选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述崩解剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为 0.2和 10之间，优选为 0.5和 8之间，优选为 0.6和 8之间，优选为 0.6和 5之间，例如约 0.5、约 0.6、约 0.8、约 1、约 1.2、约 1.。

22、5、约 1.8、约 2、约 3、约 4、约 5。在一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含羧甲基淀粉钠。在一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的 0.2 和 10之间，优选为 0.5和 8之间，优选为 0.6和 8之间，优选为 0.6和 5之间，例如约 0.5、约 0.6、约 0.8、约 1、约 1.2、约 1.5、约 1.8、约 2、约 3、约 4、约 5。在一个优选的实施方案中，在第一片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片。

23、层重量的 1 10，优选 2 8，优选 2 5。在一个特别优选的实施方案中，在第一片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的 2 5。在一个优选的实施方案中，在第二片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的 0.2 10，优选 0.2 8，优选 0.5 5，优选 0.6 3，优选 0.6 2。在一个特别优选的实施方案中，在第二片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的 0.6 2。 0019 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的润滑剂和 / 或助流剂为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酰富。

24、马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、分子量 6000 的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸钠、泊洛沙姆、二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸镁等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述润滑剂和 / 或助流剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为 0.1 10，优选为 0.1 8，优选为 0.1 5，优选为 0.2 2，优选为 0.3 1，优选为 0.3 0.8。在一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁。在一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁，并且该硬脂酸镁占其所在片层重量。

25、的 0.1 10，优选为 0.1 8，优选为 0.1 5，优选为 0.2 2，优选为 0.3 1，优选为 0.3 0.8，例如约 0.2、约 0.3、约 0.4、约 0.5、约 0.6、约 0.7、约 0.8、约1、约1.2、约1.5、约1.8、约2、约3。在一个特别优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁，并且该硬脂酸镁占其所在片层重量的 0.3 0.8，例如约 0.3、约 0.4、约 0.5、约 0.6、约 0.7、约 0.8。 0020 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中包含任选的粘合剂，。

26、所述粘合剂为选自以下的一种或多种：聚维酮 k-30、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述粘合剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立地为 0.05 10，优选为 0.05 8，优选为说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A4/12 页 7 0.05 5，优选为 0.1 2，优选为 0.1 1，例如约 0.1、约 0.2、约 0.3、约 0.5、约 0.8、约 1。在一个优选的实施方案中，在第一片层和 / 或第二片层中的粘合剂各自独立地为聚维酮 k-。

27、30( 亦可表示为 PVPK30)，优选其为水溶液或醇水溶液 ( 例如以 20 90 v/v 乙醇水溶液配制，优选以 30 80 v/v 乙醇水溶液配制 )，溶液浓度可以为 20 90 v/v( 优选为 30 80 v/v，优选为 40 70 v/v，例如约 40 v/v、约 50 v/ v、约 60 v/v、约 70 v/v)，其量可以根据上述范围确定。本领域技术人员清楚，作为在湿法制粒方法中用于制软材而使用的粘合剂，其量优选根据本领域技术普通人员的经验和实际生产情况确定，因此在一个优选的实施方案中，所述的粘合剂是以适量的量加入的。 0021 根据本发明第一方面。

28、任一项所述的双层片剂，其可进一步包含保护包衣，保护该双层片剂免受光和水分影响。所述包衣是通过涂覆 - 成型聚合物来形成的，所述聚合物选自纤维素衍生物和丙烯酸类聚合物。当使用纤维素衍生物时，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和它们的混合物。当使用丙烯酸类聚合物时，非限制性的实例是碱性丁基化异丁烯酸共聚物。使用羟丙基甲基纤维素作为包衣材料是特别优选的。在包衣材料中，还可以任选地包含一种或多种润滑剂例如滑石粉、一种或多种增塑剂例如吐温 80、和一种或多种遮光剂例如二氧化钛。所述衣层占双层片素片重量的百分数是本领域技术人员公知的，在。

29、一个实施方案中，衣膜增重量为素片重量的 1 5 (w/w)，优选 2 4 (w/w) 或 2 3 (w/w)。 0022 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中氨氯地平的药学可接受的盐包括苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、药学上可接受的其他盐类或其混合物，优选为苯磺酸氨氯地平。 0023 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其包括： 0024 (i) 包含活性成分阿替洛尔的第一片层，其中包含： 0025 阿替洛尔 5-15 重量份，磷酸氢钙 40-60 重量份，微晶纤维素 5-10 重量份，羧甲基淀粉钠 2-3 重量份， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0。

30、.3-0.4 重量份； 0026 0027 和 0028 (ii) 包含活性成分氨氯地平或其药学可接受的盐的第二片层，其中包含：说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A5/12 页 8 0029 0030 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其具有下文实施例所述的配方组成。 0031 根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其是通过双层压片机压制而成。在一个实施方案中，所述双层片是通过双层压片机压制而成，并且包含活性成分阿替洛尔的所述第一片层是在压片过程中先行压制，包含活性成分氨氯地平或其药学可接受的盐的所述第二片层随后压制，从而该。

31、双层片片在压片机冲模中时，第一片层处于下层，第二片层处于上层。 0032 本发明第二方面提供了一种制备本发明第一方面任一项所述双层片剂的方法，其为湿法制粒压片法，并且包括以下步骤： 0033 (i) 将所述第一片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和 / 或助流剂混合均匀； 0034 (ii) 将粘合剂配成溶液，对步骤 (i) 的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和 / 或助流剂，混合均匀； 0035 (i-a) 将所述第二片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的。

32、崩解剂、处方部分量或处方全量的润滑剂和 / 或助流剂混合均匀； 0036 (ii-a) 将粘合剂配成溶液，对步骤 (i-a) 的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和 / 或助流剂，混合均匀； 0037 (iii) 将步骤 (ii) 所得第一片层混合颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将步骤 (ii-a) 所得第二片层混合颗粒置于双层压片机的第二层加料斗中，压制双层片；和任选的 0038 (iv)对步骤(iii)所得双层片进行包衣，衣膜增重量为素片总重量的15(w/ w)，优选 2 4 (w/w) 或 2 3 (w/w)。

33、。 0039 在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤 (i) 中崩解剂的量占崩解剂总量的一部分，即上文所述的处方部分量，此时在药剂学领域理解为崩解剂一部分内加 ( 制粒前加入 )，一部分外加 ( 颗粒干燥后加入 )。在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤 (i) 中崩解剂的量占崩解剂总量的 40 80 (w/w)，优选 40 80 (w/w)，优选 40 70，例如约 40、约 45、约 50、约 55、约 60、约 70。 0040 在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤 (i-a) 中崩解剂的量占崩解剂总量的一部分，即上文所述的处。

34、方部分量，此时在药剂学领域理解为崩解剂一部分内加说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A6/12 页 9 ( 制粒前加入 )，一部分外加 ( 颗粒干燥后加入 )。在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤(i-a)中崩解剂的量占崩解剂总量的4080(w/w)，优选4080(w/w)，优选 40 70，例如约 40、约 45、约 50、约 55、约 60、约 70。 0041 在本发明第二方面方法的一个实施方案中，所述步骤 (i) 和 / 或步骤 (i-a) 中不加润滑剂和/或助流剂，即使所述润滑剂和/或助流剂全部在颗粒干燥之后加。

35、入，意即所述润滑剂和 / 或助流剂全部在步骤 (ii) 和 / 或步骤 (ii-a) 加入。 0042 本发明第三方面提供本发明第一方面任一项所述双层片剂在制备用于预防和 / 或治疗心血管疾病例如高血压、冠心病、心绞痛的医药产品中的用途。所述的医药产品例如可供临床直接应用的药品，例如带有药品包装 ( 如泡罩包装 ) 的临床用药品。 0043 本发明第四方面提供了在有需要的哺乳动物例如人中预防和 / 或治疗心血管疾病例如高血压、冠心病、心绞痛的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述双层片剂。 0044 下面对本发明的特征和优点作进一步的描述。

36、。 0045 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。 0046 如本发明使用的，术语 “双层片剂” 具有本领域惯常的理解，例如其定义可从诸多药剂学教科书中找到。一般说来，双层片剂是通过两次压片过程获得的，其中的第一片层和第二片层的主体部分是相互分开的，仅在二者结合部分粘结在一。

37、起而成一个整体的片剂。根据本发明，所述的双层片剂可以呈任何片剂的形式，例如圆形片、胶囊形片、异形片等，圆形片和胶囊形片是优选的。 0047 如本发明使用的，术语 “第一片层” 仅仅是为了区别起见而特别定义的，其为包含阿替洛尔层，术语 “第二片层” 也有类似含义。在本发明中，“第一片层” 和 “第二片层” 并无先后、大小、轻重、上下、左右等之分。 0048 根据本发明，其中所述的氨氯地平可以以其碱基使用，或者以其药学可接受的盐使用。在指明其量时，如无特别指明，均以其碱基计。 0049 可改变本发明呈双层片剂形式的药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以。

38、便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。对于本发明第二方面的提取物，为了本发明的目的，在本文中也欲意涵盖上述的精神和范围。 0050 当用于上述治疗和 / 或预防或其他治疗和 / 或预防时，治疗和 / 或预防有效量的一种本发明化合物可以以原形形式应用，或者以药学可接受的盐形式 ( 在存在这些形式的情况下 ) 应用。。

39、词语 “治疗和 / 或预防有效量” 的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和 / 或预防的合理效果 / 风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A7/12 页 10 者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；。

40、治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，阿替洛尔和氨氯地平可以各自独立地参考它们单独应用时的剂量使用，或者低于它们的单独应用时的剂量使用。对于治疗高血压而言，根据受试者血压调整用药剂量是一种可选择的、有效的方案。 0051 在制备阿替洛尔和氨氯地平复方降高血压片剂的过程中，将阿替洛尔和苯磺酸氨氯地平混合，加入赋形剂、崩解剂、润滑剂等辅料压制成片剂，经过加速及长期稳定性实验，苯磺酸。

41、氨氯地平的含量随时间增加含量有所下降，有关物质增多。研究表明，阿替洛尔和苯磺酸氨氯地平直接混合压片，造成了苯磺酸氨氯地平的不稳定，影响该复方片剂的稳定性。 0052 本发明将阿替洛尔与氨氯地平制成双层片剂，特别在发现采用本发明所提供的制剂组方来制备双层片，不但解决了阿替洛尔与苯磺酸氨氯地平直接混合压片出现的药物不稳定，有关物质增多等质量下降问题，而且出人意料地发现可以克服药物溶出度不能令人满意的问题。具体实施方式 0053 下面通过具体的实施例和实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任。

42、何形式限制本发明。 0054 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 / 或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。 0055 实施例 1 ：阿替洛尔 - 氨氯地平双层片剂的制备 0056 素片处方： 0057 (1) 阿替洛尔层： 0058 阿替洛尔 10mg，磷酸氢钙 50mg，微晶纤维素 7.5mg，羧甲基淀粉钠 2.5mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.35mg ；说明书 CN。

43、 102085201 A CN 102085204 A8/12 页 11 0059 (2) 氨氯地平层： 0060 苯磺酸氨氯地平 1mg( 以碱基计 )，磷酸氢钙 50mg，微晶纤维素 7.5mg，羧甲基淀粉钠 0.75mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.35mg。 0061 薄膜包衣液处方 ( 按 1000ml 计 ) ： 0062 羟丙基甲基纤维素 20.0g，吐温 -808.0g，滑石粉 15.0g，二氧化钛 10.0g，溶剂为 50乙醇。 0063 制备工艺： 0064 取处方量的阿替洛尔、磷酸氢钙、微晶纤维素、 50羧甲基淀粉钠，一步混合制粒机混合。

44、， PVPK30为粘合剂制粒，干燥， 16 目整粒，加入另外 50的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀即得阿替洛尔颗粒；取处方量的苯磺酸氨氯地平、磷酸氢钙、微晶纤维素、 50羧甲基淀粉钠，一步混合制粒机混合， PVPK30为粘合剂制粒，干燥， 16 目整粒，加入另外 50的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀即得阿替洛尔颗粒；将阿替洛尔颗粒至于双层压片机第一层加料斗中，苯磺酸氨氯地平颗粒至于双层压片机第二层加料斗中，调节两层压力及片重，压制双层片素片。素片薄膜包衣，增重 2 3，即得阿替洛尔氨氯地平双层片剂。 0065 实施例 2 ：阿替洛尔 - 氨氯地平双层片剂。

45、的制备 0066 素片处方： 0067 (1) 阿替洛尔层： 0068 阿替洛尔 15mg，磷酸氢钙 40mg，微晶纤维素 10mg，羧甲基淀粉钠 2mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.3mg ； 0069 (2) 氨氯地平层： 0070 说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A9/12 页 12 苯磺酸氨氯地平 2mg( 以碱基计 )，磷酸氢钙 40mg，微晶纤维素 10mg，羧甲基淀粉钠 0.5mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.3mg。 0071 0072 制备工艺： 0073 根据以上所列处方，基本上按照实施例 1 的。

46、制备工艺进行制片，并对制备的双层片剂包衣。 0074 实施例 3 ：阿替洛尔 - 氨氯地平双层片剂的制备 0075 素片处方： 0076 (1) 阿替洛尔层： 0077 阿替洛尔 5mg，磷酸氢钙 60mg，微晶纤维素 5mg，羧甲基淀粉钠 3mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.4mg ； 0078 (2) 氨氯地平层： 0079 苯磺酸氨氯地平 1mg( 以碱基计 )，磷酸氢钙 60mg，微晶纤维素 5mg，羧甲基淀粉钠 1.0mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.4mg。说明书 CN 102085201 A CN 102085204 A10/12。

47、页 13 0080 制备工艺： 0081 根据以上所列处方，基本上按照实施例 1 的制备工艺进行制片。 0082 实施例 1-1 ：阿替洛尔 - 氨氯地平普通片剂的制备 0083 处方： 0084 阿替洛尔 10mg，苯磺酸氨氯地平 1mg( 以碱基计 )，磷酸氢钙 100mg，微晶纤维素 20mg，羧甲基淀粉钠 1.3mg， PVPK30 适量，硬脂酸镁 0.65mg。 0085 薄膜包衣液处方 ( 按 1000ml 计 ) ： 0086 羟丙基甲基纤维素 20.0g，吐温 -808.0g，滑石粉 15.0g，二氧化钛 10.0g，溶剂为 50乙醇。 0087 制。

48、备工艺： 0088 将原辅料分别过 120 目筛，按照处方量称取主药与赋形剂，采用等量递加方式混合均匀，加入50羧甲淀粉钠，混匀， 3聚乙烯吡咯烷酮(K-30， 50乙醇溶液)制软材， 20 目筛整粒。加入 50羧甲淀粉钠与硬脂酸镁，混匀，压片并包衣。 0089 试验例 1 ：稳定性对比研究 0090 取阿替洛尔氨氯地平双层片 ( 实施例 1) 和普通片 ( 实施例 1-1)，置 30 2、相对湿度 65 5条件下，考察 3 个月，分别于第 0、 1、 2、 3 个月时取样检测，比较两者的加速稳定性；另取阿替洛尔氨氯地平普通片和双层片，置 25 2、相对湿度 60 5 条件下，考察 6 个月，分别于第 0、 1、 2、 3、 6 个月时取。

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