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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510213311.0 (22)申请日 2015.04.30 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104784113 A (43)申请公布日 2015.07.22 (73)专利权人 成都国为生物医药有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区九兴大 道6号C栋2楼201号、 4楼402号 (72)发明人 蒋代财 汪飞 郭礼新 郭晖 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 31/04(。
2、2006.01) (56)对比文件 CN 1418079 A,2003.05.14,说明书第3页第 2-3段. CN 102573840 A,2012.07.11,权利要求1- 16,说明书第81-91段. US 2001/0046992 A1,2001.11.29,说明书 实施例1. 审查员 康鹏程 (54)发明名称 一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种含有利奈唑胺的组合物， 由 利奈唑胺、 柠檬酸钠、 柠檬酸、 葡萄糖、 注射用水 组成， 组合物的PH值为4.65.0， 并且柠檬酸以 C6H8O7计其用量为1.06mg/ml1.22mg/ml， 柠檬 酸钠以N。
3、a3C6H5O7计其用量为1.81mg/ml2.06 mg/ml， 本发明还提供了一种优选的制备方法： 取 60%体积的注射用水， 加热至555， 加入葡萄 糖和柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全 后， 加注射用水 （555） 至全量， 加入0.02% 0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调 节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 所述产品未知杂质含量更低， 产品稳定性 更好， 安全性更高， 并且制备简单快速， 成本更 低。 权利要求书1页 说明书12页 CN 1047841。
4、13 B 2017.09.29 CN 104784113 B 1.一种含有利奈唑胺的药物组合物， 其特征在于所述组合物由如下药用成分组成： ， 并且组合物的PH值为4.65.0。 2.根据权利要求1所述的含有利奈唑胺的药物组合物， 其特征在于所述组合物的制备 方法为： 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入葡萄糖和柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加555的注射用水至 全量， 加入0.02%0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包。
5、装。 3.根据权利要求1所述的含有利奈唑胺的药物组合物， 其特征在于所述组合物的制备 方法为： 取60%体积的注射用水， 加热至沸腾， 加入葡萄糖和0.009% （w/v） 活性炭， 煮沸 15min， 脱炭； 然后加入柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 再加 入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水至全量， 并保持温度在70， 加入0.005% （w/v） 的活性 炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104784113 B 2 一种含有利奈唑胺的组合。
6、物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂， 具体涉及一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法。 背景技术 0002 利奈唑胺 （LINEZOLID， (S)-N-3-(3-氟4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5 唑啉甲基-乙 酰胺） 又名利奈唑酮、 吗啉唑酮， 是一种人工合成的新型噁唑烷酮类抗生素， 作用于细菌50S 核糖体亚单位， 并且最接近作用部位。 与其它药物不同， 利奈唑胺不影响肽基转移酶活性， 只是作用于翻译系统的起始阶段， 抑制mRNA与核糖体连接， 阻止70S起始复合物的形成， 从 而抑制了细菌蛋白质的合成。 0003 利奈唑胺由美国Pharmacia&Upjohn公司研究。
7、开发， 2000年获得美国FDA批准上市， 用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染， 包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎 (HAP)、 社区获得性肺炎(CAP)、 复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球 菌(VRE)感染。 2006年在中国上市， 商品名为斯沃 （ZYVOX） 。 0004 CN1211058C公开了一种利奈唑胺静脉注射液的配方： 利奈唑胺2.0mg/mL， 柠檬酸 钠二水合物1.64 mg/mL， 无水柠檬酸0.85mg/mL， 葡萄糖一水合物50.24 mg/mL， 盐酸 （10%） 或氢氧化钠 （10%） 适量， 调节PH至4.65.0， 注射。
8、用水适量加至1.0mL。 并且还同时公开了利 奈唑胺注射液的配制步骤和方法： 将注射用水加热至约50约65； 接着， 将柠檬酸钠、 柠 檬酸和葡萄糖加入， 搅拌至溶解； 将吗啉噁酮的水性浆料加入前述的混合物中搅拌至溶解； 搅拌下将混合物冷却至25； 测PH值， 如果需要则进行调节； 最后， 有必要的话可用注射用 水调整体积。 混合物过滤后注入灌输容器中， 包好并且最终用湿热灭菌。 0005 然而， 利奈唑胺的化学稳定性较差， 光照、 酸、 碱等均会对其产生不利影响。 本发明 申请人按照上述制备方法制备得到的利奈唑胺注射液， 在进行加速实验时， 即在402， 湿度705%下放置6个月后， 经检测。
9、发现部分批次产品的溶液颜色变深， 并且一单个未知杂 质 （以下称为杂质PUN-G102） 的含量达0.32%0.45%， 远超过其进口药品注册标准的要求 （标准号： JX20020186， 规定单个未知杂质不得过0.2%） ， 而药品中的杂质不仅影响了药物的 纯度， 也可能会降低药物的疗效、 影响药物的稳定性， 甚至可能对人体健康产生危害或产生 其他副作用， 因此， 为了保证病人用药安全、 有效和质量可控， 必须对其进行更为严格的控 制。 0006 CN102643251A公开了一种利奈唑胺的碱性降解杂质以及含该降解杂质小于0.1w/ v的利奈唑胺葡萄糖注射液以及制备方法， 本发明申请人按照其。
10、实施例1的方法制备该碱降 解杂质并对其进行检测， 发现该碱降解杂质并非本发明所指的杂质PUN-G102， 按照其实施 例4方法制备的利奈唑胺注射液， 在加速实验后仍有部分批次产品的杂质PUN-G102含量高 于0.2%。 0007 CN102973500A公开了一种含利奈唑胺的氯化钠注射液， 以氯化钠代替葡萄糖， 以 避免在存储过程中溶液色泽变深， 但此方法只能避免高温灭菌时葡萄糖产生降解产物5-羟 甲基糠醛， 无法对杂质PUN-G102的含量进行控制， 而且氯化钠注射液具有配伍局限性， 一些 说 明 书 1/12 页 3 CN 104784113 B 3 特异质体质患者如： 心力衰竭者、 肺。
11、水肿患者、 脑水肿、 颅内压增高者、 妊娠高血压综合症 等， 不能采用氯化钠注射液， 以利奈唑胺氯化钠注射液替代葡萄糖注射液会大大限制药品 的使用人群。 0008 CN101948442A公开了一种由利奈唑胺、 增溶剂和PH调节剂组成的冻干粉针制剂， 由于冻干粉针剂型在制备过程中避免了高温对药物的影响， 同时药物粉末以真空状态存 在， 与注射液相比， 大大提高了产品稳定性， 但是冻干制剂由于不能热压灭菌， 相比于注射 液无菌保证水平低， 临用前需要加入溶剂复溶， 使用极不方便， 并且设备投入大， 耗能高， 导 致生产成本上升。 0009 因此， 开发一种稳定性更好， 安全性更高、 使用人群广泛。
12、、 生产成本较低的利奈唑 胺注射液， 保证产品有效、 安全、 经济， 是十分必要的。 发明内容 0010 为了克服利奈唑胺注射液现有技术存在的稳定性、 安全性、 适用性及生产成本方 面等问题， 本发明提供了以下技术方案： 0011 本发明公开了一种含有利奈唑胺的组合物， 所述组合物由利奈唑胺、 柠檬酸钠、 柠 檬酸、 葡萄糖、 注射用水组成， 组合物的PH值为4.65.0， 并且所述柠檬酸以C6H8O7计其用量 为1.06mg /ml1.22 mg /ml， 柠檬酸钠以Na3C6H5O7计其用量为1.81mg/ml2.06 mg /ml。 0012 所述组合物还可以含有PH调节剂。 0013 。
13、所述PH调节剂选自盐酸或氢氧化钠。 0014 所述柠檬酸钠和柠檬酸可以是水合物或无水合物。 0015 本发明还公开了一种具体的含有利奈唑胺的组合物， 所述组合物由如下组分组 成： 0016。 0017 本发明还公开了一种上述含有利奈唑胺的组合物的具体的制备方法： 取60%体积 的注射用水， 加热至555， 加入葡萄糖和柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅 拌使溶解完全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水 （555） 至全量， 加入0.02% 0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌 12min。
14、、 包装。 0018 本发明还公开了一种更为优选的含有利奈唑胺的组合物的具体的制备方法： 取 60%体积的注射用水， 加热至沸腾， 加入葡萄糖和0.009% （w/v） 活性炭， 煮沸15min， 脱炭； 然 后加入柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 再加入柠檬酸钠， 溶 解完全后， 加注射用水至全量， 并保持温度在70， 加入0.005% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附 15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 说 明 书 2/12 页 4 CN 104784113 B 4 0019 由于采用了以上的方案，。
15、 使本发明具备的有益效果在于： 0020 本发明生产的利奈唑胺注射液， 在加速实验后其单一未知杂质PUN-G102的含量可 低至0.1%以下， 并且各批次产品的溶液颜色未发生明显改变， 稳定性更好、 安全性更高且成 本低廉。 0021 本发明所述的利奈唑胺注射液， 其主要活性成分利奈唑胺具有水溶性差、 稳定性 差的特点， 为了提高注射液的稳定性， 减少杂质的产生， 本发明申请人尝试在注射液中加入 金属离子络合剂如氨基羧酸类络合剂乙二胺四乙酸二钠钙、 氨基三乙酸等， 巯基络合剂二 巯基丁二酸钠； 或加入抗氧剂如氨基酸、 亚硫酸氢钠或维生素E； 或以磷酸氢二钠-柠檬酸、 柠檬酸-氢氧化钠-盐酸、 。
16、乙酸-乙酸钠、 磷酸氢二钠-磷酸二氢钾等具有不同缓冲能力的缓 冲溶液来替代柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液， 但上述方法并不能避免在加速实验过后部分产品 出现溶液变深且未知杂质PUN-G102的含量高于0.2%的情况。 0022 由于杂质的产生与注射液的制备过程密切相关， 本发明申请人也尝试对其制备方 法进行改进： 如在对注射液进行吸附时增加活性炭的使用量以增加对未知杂质的吸附， 或 者改变利奈唑胺的合成方法以控制利奈唑胺原料中未知杂质的含量， 但发现若要将未知杂 质PUN-G102的含量在加速实验过后控制在0.2%以下， 必须使用0.5%以上的活性炭， 而该活 性炭用量容易造成利奈唑胺的大量损失， 或。
17、者在利奈唑胺合成工艺中将析晶溶剂由乙酸酐 替换为乙酰乙酸甲酯， 但此法容易导致收率由原来的80%降低为32%， 并且反应时间由原来 的12小时延长至48小时以上， 不利于工业化生产。 0023 本发明申请人在大量的实验研究过程中发现， 以其他缓冲能力不同的缓冲液替换 柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液， 或者单纯的提高柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液的浓度， 并不能显著提 高注射液的稳定性， 但是， 令人惊讶地， 当把柠檬酸的用量 （以C6H8O7计） 调整为1.06mg /ml 1.22 mg /ml， 柠檬酸钠的用量(以Na3C6H5O7计)调整为1.81mg/ml2.06 mg /ml时， 却能 够意外地将未。
18、知杂质在加速实验后控制在0.1%以下， 而当柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液低于或 者高于上述浓度范围时， 却反而不能如此明显的降低未知杂质的含量， 甚至不能将未知杂 质的含量控制在0.2%以下， 这表明利奈唑胺注射液的稳定性并不与缓冲液的缓冲能力呈现 直接对应的关系， 一种可能的推测在于， 柠檬酸和柠檬酸钠在发挥其缓冲能力的同时， 作为 一种金属离子螯合剂在特定的剂量范围也发挥了有效的络合作用， 从而使上述剂量范围下 的注射液具有了其他加入一般螯合剂或不同种类缓冲液的注射液所不具有的稳定性和安 全性。 0024 所述组合物在配置过程中使用或不使用PH调节剂， 使得溶液的PH值为4.65.0， 当使用P。
19、H调节剂时， 优选使用盐酸或氢氧化钠以避免引入其他的离子。 0025 所述柠檬酸钠和柠檬酸可以是水合物或无水合物。 0026 本发明申请人在上述缓冲液的剂量范围内进行了进一步的筛选， 提供了一种更为 优选的利奈唑胺注射液， 能够将加速实验后未知杂质的含量控制在更低的水平， 其组成为： 利奈唑胺2.0mg/mL， 柠檬酸钠二水合物2.26mg/mL， 无水柠檬酸1.15mg/mL， 葡萄糖一水合物 50.24 mg/mL， 注射用水适量加至1.0ml。 0027 CN1713924A中公开了 “噁唑烷酮化合物不能或难以形成盐， 通常难于配制成水性 载体的抗生素溶液， 大多数化合物在水中具有相对低。
20、的溶解度； 在利奈唑胺情况下， 例如在 室温下的溶解度小于3mg/ml， 其水溶液的浓度实际限制为约2mg/ml” 。 基于上述特点， 利奈 说 明 书 3/12 页 5 CN 104784113 B 5 唑胺注射液的制备过程非常困难， 按照常规的制备方法如CN102643251A中实施例4记载的 方法配制， 利奈唑胺在注射液中完全溶解常常需要花费1个小时以上的时间， 致使生产耗时 耗能， 并导致成本升高。 本发明申请人对注射液的制备方法进行了创造性的改进， 即先将葡 萄糖和柠檬酸进行溶解， 然后加入利奈唑胺溶解， 最后溶解柠檬酸钠， 这明显有别于传统的 先配制缓冲溶液， 然后加入活性药物的一。
21、般制备方法， 而采取本发明所述制备方法能够缩 短利奈唑胺的溶解时间至10分钟以内， 大大提高了生产效率， 节约成本； 并且， 十分令人意 外的， 因为某种未知的原因， 采取本发明所述制备方法制备的注射液， 0天时的未知杂质含 量低于0.05%， 并且在加速实验后其未知杂质PUN-G102的含量仍可低于0.05%， 十分有利于 注射液稳定性和安全性的提高。 这种制备方法具体为： 取60%体积的注射用水， 加热至555 ， 加入葡萄糖和柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 再加入柠 檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水 （555） 至全量， 加入0.02%0.05% （w。
22、/v） 的活性炭， 搅 拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 0028 本发明申请人还提供了一种更为优选的含利奈唑胺的组合物的具体的制备方法： 取60%体积的注射用水， 加热至沸腾， 加入葡萄糖和0.009% （w/v） 活性炭， 煮沸15min， 脱炭； 然后加入柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水至全量， 并保持温度在70， 加入0.005% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附 15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12m。
23、in、 包装。 上述方法实现了以最 低含量的活性炭达到最大吸附效能的目的， 制备得到的注射液0天的未知杂质PUN-G102的 含量处于最低水平， 因此在进行加速实验后该未知杂质也相应控制在极低水平。 0029 本发明所述未知杂质PUN-G102的含量， 是通过高效液相色谱法进行检测， 具体方 法如下： 0030 精密量取利奈唑胺注射液5ml， 置100ml 量瓶中， 用10%乙腈溶液稀释至刻度， 摇 匀， 作为供试品溶液。 照高效液相色谱法 （中国药典2010年版二部附录 D） 试验， 以十八烷 基键合硅胶为填充剂 （5m， 4.6250mm） ； 流动相A为0.1%三氟醋酸水溶液， 流动相B。
24、为0.1% 三氟醋酸乙腈溶液， 按下表进行梯度洗脱。 柱温为30； 检测波长为254nm； 流速为1.0ml/ min。 精密量取供试品溶液50 l注入液相色谱仪， 记录色谱图， 按面积归一法计算各杂质含 量。 0031 0032 未知杂质PUN-G102的百分含量= （A PUN-G102/A） 100% 0033 式中： A PUN-G102为供试品溶液中PUN-G102杂质的峰面积； A为供试品溶液中所有 峰面积之和。 0034 对比例 0035 对比例1 说 明 书 4/12 页 6 CN 104784113 B 6 0036 0037 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠。
25、檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0038 对比例2 0039 0040 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸、 柠檬酸钠和乙二胺四乙酸二 钠钙， 搅拌使溶解完全后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加 注射用水 （555） 至全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱。
26、炭， 调节pH值4.6 5.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 0041 对比例3 0042 0043 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸、 柠檬酸钠和焦亚硫酸钠， 搅 拌使溶解完全后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过 滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 0044 对比例4 说 明 书 5/12 页 7 CN 104784113 B 7 0045 0046 取60%体积的注射用水， 加。
27、热至555， 加入柠檬酸和磷酸氢二钠， 搅拌使溶解完 全后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 0047 对比例5 0048 0049 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入乙酸和乙酸钠， 搅拌使溶解完全后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至全 量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节。
28、pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0050 对比例6 0051 0052 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钾， 搅拌使溶 解完全后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555 ） 至全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐 装、 121灭菌12min、 包装。 0053 对比例7 说 明 书 6/12 页 8 CN 104784113 B 8 0054 0055 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加。
29、入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0056 对比例8 0057 0058 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4。
30、.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0059 对比例9 0060 0061 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0062 对比例10 说 明 书 7/12 页 9 CN 104784113 B 9 0063 0064 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠。
31、檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0065 对比例11 0066 0067 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0。
32、， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0068 按照对比例111所述方法制备利奈唑胺注射液， 每个对比例制备6批 （1000瓶/ 批） ， 于0天在每批次抽取6个样品， 观察记录其溶液性状， 检测其未知杂质PUN-G102的含量， 并计算总的平均值， 然后在402， 湿度705%下进行加速实验， 6个月后选择已发生性状 改变的注射液批次， 并在这些批次中每批次抽取6个样品再次检测其未知杂质PUN-G102的 含量， 计算总的平均值， 若没有发生性状改变的批次， 则在每批次抽取6个样品， 检测其未知 杂质PUN-G102的含量， 并计算总的平均值， 结果见下表。 说 明 书 8/。
33、12 页 10 CN 104784113 B 10 0069 0070 对比例1为原研专利CN1211058C中公开的处方， 根据该处方制备的利奈唑胺注射 液在加速实验6个月后， 部分批次产品由浅褐色转变为深褐色， 并且其未知杂质PUN-G102的 含量高于0.2%， 超出了进口质量标准规定的范围； 对比例23分别在注射液中加入了络合 剂和抗氧剂， 但加速后仍有部分产品的PUN-G102含量高于标准； 对比例46分别以其他缓 冲能力不同的缓冲液替代柠檬酸-柠檬酸钠， 结果仍然没有解决上述问题； 对比例711分 别对注射液中的柠檬酸-柠檬酸钠的用量进行调整， 结果发现， 简单的提高柠檬酸钠-柠檬。
34、 酸缓冲液的浓度， 并不能显著提高注射液的稳定性， 如对比例8和11， 对比例11甚至将柠檬 酸钠-柠檬酸的用量增加了0.8倍， 但加速实验后部分注射液中未知杂质仍未减少， 但是， 令 人惊讶地， 当柠檬酸的用量 （以C6H8O7计） 为1.06mg /ml1.22 mg /ml， 柠檬酸钠的用量(以 Na3C6H5O7计)为1.81mg/ml2.06 mg /ml时， 却能够将未知杂质在加速实验后控制在0.1% 以下， 并且所有注射液均未发生性状改变， 产品性质稳定。 具体实施方式 0071 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 但这些实施例仅限于说明本发明而不 是用来限制本发明的范围。。
35、 0072 实施例1 0073 说 明 书 9/12 页 11 CN 104784113 B 11 0074 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.04% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0075 实施例2 0076 0077 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再。
36、加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.03% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0078 实施例3 0079 0080 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.02% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0081。
37、 实施例4 0082 0083 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解完全 后， 加入葡萄糖， 搅拌溶解， 再加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 说 明 书 10/12 页 12 CN 104784113 B 12 0084 实施例5 0085 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 0086 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解。
38、完全 后， 加入利奈唑胺， 搅拌溶解完全， 再加入葡萄糖， 搅拌使溶解完全后， 加注射用水 （555 ） 至全量， 加入0.02% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐 装、 121灭菌12min、 包装。 0087 实施例6 0088 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 0089 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加入 柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解， 再加入葡萄糖， 搅拌溶解完全后， 加注射用水 （555） 至 全量， 加入0.02% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 。
39、脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121 灭菌12min、 包装。 0090 实施例7 0091 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 0092 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 加入 柠檬酸和柠檬酸钠， 搅拌使溶解， 加入0.012% （w/v） 活性炭, 搅拌吸附15min， 脱炭， 再加入 葡萄糖， 搅拌溶解完全后， 加注射用水 （555） 至全量， 加入0.008% （w/v） 的活性炭， 搅拌 吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 0093 实施例8 0。
40、094 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 0095 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入葡萄糖和柠檬酸， 搅拌使溶解完全 后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水 （555 ） 至全量， 加入0.02% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐 装、 121灭菌12min、 包装。 0096 实施例9 0097 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 0098 取60%体积的注射用水， 加热至555， 加入葡萄糖和柠檬酸， 搅拌使溶解完全 后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶。
41、解完全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水 （555 ） 至全量， 加入0.05% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐 装、 121灭菌12min、 包装。 0099 实施例10 0100 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 0101 取60%体积的注射用水， 加热至沸腾， 加入葡萄糖和0.015% （w/v） 活性炭， 煮沸 15min， 脱炭至稀配罐； 然后加入柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完 全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水至全量， 并保持温度在60， 加入0.00。
42、8% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包 装。 0102 实施例11 0103 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 说 明 书 11/12 页 13 CN 104784113 B 13 0104 取60%体积的注射用水， 加热至沸腾， 加入葡萄糖和0.009% （w/v） 活性炭， 煮沸 15min， 脱炭至稀配罐； 然后加入柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完 全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水至全量， 并保持温度在45， 加入0.01% （w/ v） 的。
43、活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌12min、 包装。 0105 实施例12 0106 依照实施例3所述处方， 按下述方法制备注射液： 0107 取60%体积的注射用水， 加热至沸腾， 加入葡萄糖和0.009% （w/v） 活性炭， 煮沸 15min， 脱炭至稀配罐； 然后加入柠檬酸， 搅拌使溶解完全后， 加入利奈唑胺， 搅拌使溶解完 全后， 再加入柠檬酸钠， 溶解完全后， 加注射用水至全量， 并保持温度在70， 加入0.005% （w/v） 的活性炭， 搅拌吸附15min， 脱炭， 调节pH值4.65.0， 过滤、 罐装、 121灭菌。
44、12min、 包 装。 0108 按照实施例112所述方法制备利奈唑胺注射液， 每个对比例制备六批 （1000瓶/ 批） ， 于0天在每批次各抽取6个样品， 观察记录其溶液性状， 检测其未知杂质PUN-G102的含 量， 并计算总的平均值， 然后在402， 湿度705%下进行加速实验， 6个月后选择已发生 性状改变的注射液批次， 并在这些批次中每批次抽取6个样品再次检测其未知杂质PUN- G102的含量， 计算总的平均值， 若没有发生性状改变的批次， 则在每批次抽取6个样品， 检测 其未知杂质PUN-G102的含量， 并计算总的平均值， 结果见下表。 0109 说 明 书 12/12 页 14 CN 104784113 B 14 。