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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510465127.5 (22)申请日 2015.08.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104997748 A (43)申请公布日 2015.10.28 (73)专利权人 常州市第四制药厂有限公司 地址 213004 江苏省常州市中吴大道567号 (72)发明人 范新华 周岳宇 张翔 朱季 张明洁 贺赟 (74)专利代理机构 北京精金石专利代理事务所 (普通合伙) 11470 代理人 严令耕 (51)Int.Cl. A61K 9/26(2006.01)。
2、 A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (56)对比文件 CN 103845229 A,2014.06.11, US 2009/0104273 A1,2009.04.23, CN 101807716 A,2009.08.19, 王智军等.尼莫地平速释微丸及缓释微丸的 制备. 沈阳药科大学学报 .2007,第24卷(第2 期),第74-78页. 王立等.流化床包衣法制备硝苯地平缓释微 丸. 中国药学杂志 .2009,第44卷(第15期)。
3、,第 1159-1163页. 余裕炳等.硝苯地平骨架型和膜控型缓释微 丸的制备及比较. 药学与临床研究 .2010,第18 卷(第3期),第235-238页. 审查员 武波 (54)发明名称 一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂 及其制备工艺 (57)摘要 本发明公开了一种治疗高血压急症的硝苯 地平缓释片剂及其制备工艺， 该片剂由速释微 丸、 缓释微丸及其它药学上可接受的其它辅料组 成， 所述的速释微丸由内而外依次为空白丸芯、 隔离衣层、 含药层， 所述的含药层由硝苯地平、 羟 丙基纤维素及共聚维酮VA64组成， 所述的缓释微 丸由速释微丸包缓释衣组成。 本发明的缓释片剂 通过巧妙的设计， 达。
4、到了迅速起效， 长期平稳释 药， 后期药物释放完全的目的， 从而满足治疗高 血压急症的需要。 权利要求书1页 说明书7页 CN 104997748 B 2017.10.13 CN 104997748 B 1.一种硝苯地平缓释片剂， 其特征在于， 该片剂由速释微丸、 缓释微丸及其它药学上可 接受的其它辅料组成； 所述的速释微丸由内而外依次为空白丸芯、 隔离衣层、 含药层， 所述的空白丸芯为交联 聚乙烯吡咯烷酮， 所述的隔离衣层为胃溶薄膜包衣粉， 隔离衣层相对于空白丸芯的包衣增 重为5-10%， 所述的含药层由硝苯地平、 羟丙基纤维素及共聚维酮VA64按照重量比为1: 1- 4: 0.1-0.3组。
5、成； 所述的速释微丸的制备方法为： 将羟丙基纤维素、 共聚维酮VA64加入无水 乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硝苯地平搅拌至溶解， 得硝苯地平分散体溶液， 将上述硝苯 地平分散体溶液喷雾到包有隔离衣层的空白丸芯上， 得到包裹含药层的速释微丸； 所述的缓释微丸由所述速释微丸包缓释衣组成； 所述的缓释衣由乙基纤维素、 羟丙基 纤维素、 硬脂酰富马酸钠组成， 包衣增重以乙基纤维素计为15-25%。 2.根据权利要求1所述的硝苯地平缓释片剂， 其特征在于， 所述的含药层中硝苯地平、 羟丙基纤维素及共聚维酮VA64的重量比为1: 2: 0.2。 3.根据权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片剂， 其特征在。
6、于， 所述的速释微丸与缓释 微丸的重量比为4:1。 4.根据权利要求1所述的硝苯地平缓释片剂， 其特征在于， 所述的缓释衣中乙基纤维 素、 羟丙基纤维素及硬脂酰富马酸钠重量比为1: 0.1-0.2: 0.1-0.2。 5.根据权利要求1所述的硝苯地平缓释片剂， 其特征在于， 所述药学上可接受的其它辅 料为填充剂、 崩解剂和润滑剂， 其中， 填充剂选自乳糖、 微晶纤维素和甘露醇中的一种或多 种； 崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或多 种； 润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸锌和硬脂酸钙中的一种或多种。 6.根据权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片剂的制备方法， 其。
7、特征在于， 该方法包括 如下步骤： （1） 配制隔离包衣液备用； 将交联聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉， 加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣； （2） 将羟丙基纤维素、 共聚维酮VA64加入无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硝苯地平 搅拌至溶解， 得硝苯地平分散体溶液； （3） 将步骤 （1） 制备的包衣丸芯加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将步骤 （2） 制备的 硝苯地平分散体溶液喷雾到所述包衣丸芯上， 得到包裹含药层的速释微丸； （4） 配制缓释包衣液备用； 将步骤 （3） 制备的部分速释微丸加入流化床中， 底喷缓释包 衣液进行包衣， 得缓释微。
8、丸； （5） 将缓释微丸与剩余的速释微丸混合， 与其它药学上可接受的辅料混合均匀， 压片， 即得； 所述的隔离包衣液为胃溶薄膜包衣粉溶液， 所述的缓释包衣液为乙基纤维素、 羟丙基 纤维素和硬脂酰富马酸钠的溶液。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104997748 B 2 一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技术领域， 具体而言， 涉及一种药物缓释制剂， 尤其涉及一种 治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺。 背景技术 0002 硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂， 适用于各种类型的高血压， 对顽 固性、 重度高血压也有较。
9、好疗效。 由于能降低后负荷， 对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗 效， 宜于长期服用。 硝苯地平扩张冠状动脉和周围动脉作用最强， 抑制血管痉挛效果显著， 是变异型心绞痛的首选药物。 临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛， 特别是变异型心绞痛 和冠状动脉痉挛所致心绞痛。 另外， 也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人， 其疗效 优于 受体阻滞剂。 0003 硝苯地平生物半衰期比较短， 血药浓度波动大， 普通制剂有反射性地引起心率加 快、 激活交感神经系统、 不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应； 而且需要频繁给 药， 导致血药浓度不稳， 不适宜用于高血压长期治疗， 也不适宜用于高血压急症、 急。
10、性心肌 梗死或急性冠状动脉综合症， 致使其难以满足患者的用药需求。 为了减少用药次数， 使用药 更安全， 国内外专家主张硝苯地平最好使用缓释制剂， 尤其使用维持较长时间血药浓度的 长效缓释片剂。 0004 硝苯地平 （Nifedipine） 为黄色结晶性粉末， 几乎不溶于水， 溶解于乙醇， 化学名为 2， 6-二甲基-4- （2-硝基苯基） -1， 4-二氢-3， 5-吡啶二甲酸二甲酯。 由于硝苯地平水溶性差， 直接制备缓释制剂存在初始药物释放慢， 后期药物释放不完全等问题。 因此， 现有技术通常 采用先增溶， 后加入适量阻滞剂制备缓释制剂的方法。 该类技术的特点是药物开始释放速 度较快， 降。
11、压效果好， 随着时间推移， 释放速度逐渐减缓， 降压效果也逐渐减弱。 0005 CN101190207A将硝苯地平与乙基纤维素、 丙烯酸树脂制备成骨架型缓释颗粒， 硝 苯地平与聚乙二醇4000制备成速释颗粒， 两种颗粒混合压片。 该发明初始释药较快， 后期药 物难以释放完全。 0006 CN102038662A将硝苯地平包衣在空白丸芯上再包控释衣， 然后充填胶囊或压制成 片剂。 该发明采用将硝苯地平微粉化的方法进行药物增溶， 但不能显著改善药物溶解度， 导 致释药不完全。 0007 CN102125531A公开了一种硝苯地平缓释片剂， 含有生理有效量的硝苯地平和释放 阻滞剂， 以及药学上适用的。
12、赋形剂， 其中， 硝苯地平分散于释放阻滞剂中。 释放阻滞剂选自 可以水中溶胀的高分子物质， 如羟丙基甲基纤维素、 海藻酸钠、 羧甲基纤维素钠、 甲基纤维 素、 黄原胶， 其用量占缓释片剂重量的5-30%。 0008 CN102370644A公开了一种硝苯地平药物组合物及其制备方法， 硝苯地平药物组合 物含有硝苯地平、 羟丙甲基纤维素和微晶纤维素。 羟丙甲基纤维素作为缓释骨架材料， 硝苯 地平与羟丙甲基纤维素重量比为2:11:1， 所述硝苯地平与微晶纤维素重量比为1:41: 3， 还可加入乳糖、 淀粉、 磷酸氢钙、 葡萄糖。 说 明 书 1/7 页 3 CN 104997748 B 3 0009。
13、 由于硝苯地平系难溶性化合物， 其溶解度极小， 约为10-12 gmL-1， 上述专利技术 所得制剂极易出现溶出过慢的现象。 0010 CN102512394A公开了一种硝苯地平缓释片剂及其制备工艺， 它是由硝苯地平、 缓 释剂、 填充剂、 粘合剂、 增溶剂和润滑剂， 经粉碎、 过筛、 混合、 制粒、 干燥、 压片、 包薄膜衣而 制成； 缓释剂采用脱乙酰壳多糖， 各组分重量百分比为： 硝苯地平20%； 脱乙酰壳多糖14 24%； 填充剂5060%； 粘合剂4%； 增溶剂1%； 润滑剂1%。 0011 CN101966164A公开了一种硝苯地平缓释片剂， 其处方原料中片芯和薄膜包衣液各 组分的质。
14、量比为： a、 片芯各组分的质量比为:硝苯地平10-12%、 羟丙基甲基纤维素6.5- 7.5%、 乳糖45-47%、 微晶纤维素34-35%、 十二烷基硫酸钠0.48-0.55%、 95%乙醇适量、 硬脂酸 镁适量； b、 薄膜包衣液各组分的质量比为:欧巴代II5.85-6.55%、 蒸馏水92.86-93.82%； 制 备方法是利用进口高分子材料和分散技术将硝苯地平和高分子材料进行混合做成亲水凝 胶骨架片， 从而达到缓释的目的。 0012 由于没有彻底解决硝苯地平水溶性差的问题， 上述专利技术所得制剂在24h内只 能达到80%左右的释放度， 难以释放完全。 发明内容 0013 鉴于硝苯地平。
15、的普通制剂用药后的血药浓度不稳， 不适宜用于高血压急症治疗， 本发明的目的在于提供一种药物快速并平稳释放的硝苯地平缓释片剂， 从而满足治疗高血 压急症的需要。 0014 本发明首先要解决的是药物溶解度差的问题， 经过大量试验， 发明人采用制备固 体分散体的方法提高药物的溶解度。 经过筛选， 以羟丙基纤维素为固体分散体载体， 共聚维 酮VA64为结晶抑制剂， 能够较好的提高药物溶解度并能保证药物存储过程中不会发生固体 分散体老化现象， 保证始终如一的释放特性， 达到了增加硝苯地平溶解度的目的。 同时， 空 白丸芯具有崩解作用， 可加快药物的释放。 0015 缓释衣层以乙基纤维素为缓释包衣材料， 。
16、以羟丙纤维素为致孔剂， 以硬脂酰富马 酸钠为抗粘剂， 控制药物接近恒速释放。 药物释放后期， 水分渗入丸芯内部， 空白丸芯吸水 膨胀， 起到崩解作用， 使缓释衣膜破裂， 促进药物完全释放。 0016 具体而言， 本发明的目的是通过如下技术方案实现的： 0017 一种硝苯地平缓释片剂， 该片剂由速释微丸、 缓释微丸及其它药学上可接受的其 它辅料组成， 所述的速释微丸由内而外依次为空白丸芯、 隔离衣层、 含药层， 所述的含药层 由硝苯地平、 羟丙基纤维素及共聚维酮VA64组成， 所述的缓释微丸由速释微丸包缓释衣组 成。 0018 优选地， 如上所述的硝苯地平缓释片剂， 其中的含药层中硝苯地平、 羟。
17、丙纤维素及 共聚维酮VA64的重量比为1: 1-4: 0.1-0.3。 0019 进一步优选地， 如上所述的硝苯地平缓释片剂， 其中的含药层中硝苯地平、 羟丙纤 维素及共聚维酮VA64的重量比为1: 2: 0.2。 0020 再进一步优选地， 如上所述的硝苯地平缓释片剂， 其中的速释微丸与缓释微丸的 重量比为4:1。 0021 优选地， 如上所述的硝苯地平缓释片剂， 其中的空白丸芯为交联聚乙烯吡咯烷酮， 说 明 书 2/7 页 4 CN 104997748 B 4 隔离衣层为胃溶薄膜包衣粉， 隔离衣层相对于空白丸芯的包衣增重为5-10%。 0022 优选地， 如上所述的硝苯地平缓释片剂， 其中。
18、的缓释衣由乙基纤维素、 羟丙纤维 素、 硬脂酰富马酸钠组成， 包衣增重以乙基纤维素计为15-25%。 0023 进一步优选地， 如上所述的硝苯地平缓释片剂， 其中乙基纤维素、 羟丙纤维素及硬 脂酰富马酸钠重量比为1: 0.1-0.2: 0.1-0.2。 0024 本发明所述的硝苯地平缓释片剂， 其中所述药学上可接受的其它辅料为填充剂、 崩解剂和润滑剂， 所述的填充剂选自乳糖、 微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种； 所述的崩 解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或多种； 所 述的润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸锌和硬脂酸钙中的一种或多种。 0025 本发明还提供了上述。
19、硝苯地平缓释片剂的最佳制备方法， 该方法包括如下步骤： 0026 （1） 配制隔离包衣液备用； 将交联聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉， 加入流化床 中， 采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣； 0027 （2） 将羟丙基纤维素、 共聚维酮VA64加入无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硝苯 地平搅拌至溶解， 得硝苯地平分散体溶液； 0028 （3） 将步骤 （1） 制备的包衣丸芯加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将步骤 （2） 制 备的硝苯地平分散体溶液喷雾到所述包衣丸芯上， 得到包裹含药层的速释微丸； 0029 （4） 配制缓释包衣液备用； 将步骤 （3） 制备的部。
20、分速释微丸加入流化床中， 底喷缓 释包衣液进行包衣， 得缓释微丸； 0030 （5） 将缓释微丸与剩余的速释微丸混合， 与其它药学上可接受的辅料混合均匀， 压 片， 即得。 0031 优选地， 如上所述的硝苯地平缓释片剂的制备方法， 其中所述的隔离包衣液为胃 溶薄膜包衣粉溶液， 所述的缓释包衣液为乙基纤维素、 羟丙纤维素和硬脂酰富马酸钠的溶 液。 0032 与现有技术相比， 本发明制备的缓释片剂服用后能够迅速崩解， 其中， 速释微丸通 过以羟丙纤维素作为载体材料， 共聚维酮VA64为结晶抑制剂， 将含药固体分散体溶液喷雾 到交联聚乙烯吡咯烷酮表面形成固体分散体， 能够保证制剂存储过程中固体分散。
21、体不会老 化， 保证硝苯地平的快速释放； 同时， 空白丸芯有崩解作用， 进一步加快药物的释放。 缓释衣 层控制药物缓慢平稳释放， 达到长效的目的； 药物释放末期， 水分渗入丸芯， 空白丸芯吸湿 膨胀促使药物完全释放。 本发明的缓释片剂通过巧妙的设计， 达到了迅速起效， 长期平稳释 药， 后期药物释放完全的目的， 从而满足治疗高血压急症的需要。 具体实施方式 0033 现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果， 但本发明的保护 范围不局限于以下实施例。 本领域技术人员根据上述发明内容的揭示， 不脱离本发明范畴 所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。 0034 实施例1 0。
22、035 （一） 包衣丸芯 0036 交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 0037 胃溶包衣粉 5g 说 明 书 3/7 页 5 CN 104997748 B 5 0038 50%乙醇溶液 50g 0039 （二） 速释微丸 0040 包衣丸芯 105g 0041 硝苯地平 10g 0042 羟丙纤维素 10g 0043 共聚维酮VA64 1g 0044 无水乙醇 200g 0045 （三） 缓释微丸 0046 速释微丸 100g 0047 乙基纤维素 15g 0048 羟丙纤维素 1.5g 0049 硬脂酰富马酸钠 1.5g 0050 无水乙醇 300g 0051 （三） 缓释片剂 0052 速释微。
23、丸 20g 0053 缓释微丸 80g 0054 乳糖 （Followlac 100） 200g 0055 交联羧甲基纤维素钠 10g 0056 硬脂酸锌 4g 0057 制备工艺： 0058 （1） 将胃溶包衣粉加入搅拌的50%乙醇溶液中， 持续搅拌至分散均匀， 备用； 将交联 聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉， 加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷 雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣， 进风温度40-50， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进液泵转速5- 10rpm， 包衣增重至5%左右； 0059 （2） 将羟丙基纤维素、 共聚维酮VA64加入无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硝。
24、苯 地平搅拌至溶解， 得硝苯地平分散体溶液； 0060 （3） 将步骤 （1） 制备的包衣丸芯加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将步骤 （2） 制 备的硝苯地平分散体溶液喷雾到丸芯上包衣， 进风温度35-40， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进 液泵转速5-10rpm， 得含药速释微丸； 0061 （4） 将乙基纤维素、 羟丙纤维素加入搅拌的无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硬 脂酰富马酸钠搅拌均匀， 备用； 将步骤 （3） 制备的部分速释微丸与加入流化床中， 底喷包衣， 进风温度35-40， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进液泵转速5-10rpm， 包衣增重以乙基纤维素计为 15%左右。
25、， 得缓释微丸； 0062 （5） 将速释微丸与缓释微丸按比例混合， 与乳糖、 交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸锌 混合均匀， 压片， 即得。 0063 实施例2 0064 （一） 包衣丸芯 0065 交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 0066 胃溶包衣粉 7.5g 说 明 书 4/7 页 6 CN 104997748 B 6 0067 50%乙醇溶液 100g 0068 （二） 速释微丸 0069 包衣丸芯 107.5g 0070 硝苯地平 10g 0071 羟丙纤维素 20g 0072 共聚维酮VA64 2g 0073 无水乙醇 400g 0074 （三） 缓释微丸 0075 速释微丸 100g 。
26、0076 乙基纤维素 20g 0077 羟丙纤维素 3g 0078 硬脂酰富马酸钠 3g 0079 无水乙醇 400g 0080 （三） 缓释片剂 0081 速释微丸 20g 0082 缓释微丸 80g 0083 微晶纤维素 （M102 ） 200g 0084 低取代羟丙基纤维素 10g 0085 硬脂酸镁 4g 0086 制备工艺： 0087 （1） 将胃溶包衣粉加入搅拌的50%乙醇溶液中， 持续搅拌至分散均匀， 备用； 将交联 聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉， 加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷 雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣， 进风温度40-50， 雾化压力0.2-0.3M。
27、Pa， 进液泵转速5- 10rpm， 包衣增重至7.5%左右； 0088 （2） 将羟丙基纤维素、 共聚维酮VA64加入无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硝苯 地平搅拌至溶解， 得硝苯地平分散体溶液； 0089 （3） 将步骤 （1） 制备的包衣丸芯加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将步骤 （2） 制 备的硝苯地平分散体溶液喷雾到丸芯上包衣， 进风温度35-40， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进 液泵转速5-10rpm， 得含药速释微丸； 0090 （4） 将乙基纤维素、 羟丙纤维素加入搅拌的无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硬 脂酰富马酸钠搅拌均匀， 备用； 将步骤 （3） 制备的部。
28、分速释微丸与加入流化床中， 底喷包衣， 进风温度35-40， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进液泵转速5-10rpm， 包衣增重以乙基纤维素计为 20%左右， 得缓释微丸； 0091 （5） 将速释微丸与缓释微丸按比例混合， 与微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 硬 脂酸镁混合均匀， 压片， 即得。 0092 实施例3 0093 （一） 包衣丸芯 0094 交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 0095 胃溶包衣粉 15g 说 明 书 5/7 页 7 CN 104997748 B 7 0096 50%乙醇溶液 150g 0097 （二） 速释微丸 0098 包衣丸芯 115g 0099 硝苯地平 1。
29、0g 0100 羟丙纤维素 35g 0101 共聚维酮VA64 3g 0102 无水乙醇 600g 0103 （三） 缓释微丸 0104 速释微丸 100g 0105 乙基纤维素 25g 0106 羟丙纤维素 5g 0107 硬脂酰富马酸钠 5g 0108 无水乙醇 500g 0109 （三） 缓释片剂 0110 速释微丸 20g 0111 缓释微丸 80g 0112 甘露醇 （200SD） 200g 0113 羧甲基淀粉钠 10g 0114 硬脂酸钙 4g 0115 制备工艺： 0116 （1） 将胃溶包衣粉加入搅拌的50%乙醇溶液中， 持续搅拌至分散均匀， 备用； 将交联 聚乙烯吡咯烷酮用。
30、40目筛筛除细粉， 加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷 雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣， 进风温度40-50， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进液泵转速5- 10rpm， 包衣增重至10%左右； 0117 （2） 将羟丙基纤维素、 共聚维酮VA64加入无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硝苯 地平搅拌至溶解， 得硝苯地平分散体溶液； 0118 （3） 将步骤 （1） 制备的包衣丸芯加入流化床中， 采用底喷包衣的方法将步骤 （2） 制 备的硝苯地平分散体溶液喷雾到丸芯上包衣， 进风温度35-40， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进 液泵转速5-10rpm， 得含药速释微丸； 01。
31、19 （4） 将乙基纤维素、 羟丙纤维素加入搅拌的无水乙醇中， 搅拌至完全溶解， 加入硬 脂酰富马酸钠搅拌均匀， 备用； 将步骤 （3） 制备的部分速释微丸与加入流化床中， 底喷包衣， 进风温度35-40， 雾化压力0.2-0.3MPa， 进液泵转速5-10rpm， 包衣增重以乙基纤维素计为 25%左右， 得缓释微丸； 0120 （5） 将速释微丸与缓释微丸按比例混合， 与甘露醇、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸钙混合 均匀， 压片， 即得。 0121 对比例1 0122 除速释微丸的处方中不添加共聚维酮VA64外， 其他处方和工艺与实施例1相同。 0123 对比例2 0124 除缓释微丸的处方中不添。
32、加硬脂酰富马酸钠外， 其他处方和工艺与实施例1相同。 说 明 书 6/7 页 8 CN 104997748 B 8 0125 实施例4 硝苯地平缓释片剂的释放度测定 0126 释放度测定： 抽样取各实施例制备的硝苯地平缓释片剂样品， 照释放度测定法( 中国药典2010年版二部附录XD 第一法)， 采用溶出度测定法( 中国药典2010 年版二部附 录XC 第一法) 的装置， 以纯化水为溶剂， 转速为每分钟100 转， 依法操作， 照紫外分光光度 法( 中国药典2000 年版二部附录IVA) 测定， 在237nm 的波长处分别测定吸收度； 另精密 称取经105干燥至恒重的硝苯地平对照品适量， 加上。
33、述溶剂溶解并定量稀释成每1ml 中 约含20 g 的溶液， 同法测定吸收度。 0127 随机抽取各实施例制备的样品10片， 在40、 75%RH的条件下加速6个月， 然后照释 放度测定法 （中国药典2010 年版附录X D 第一法)， 采用溶出度测定法第一法装置 （中国药 典2010 年版附录X C） ， 以纯化水为溶剂， 转速为每分钟100 转， 依法操作， 照紫外分光光度 法( 中国药典2010 年版二部附录IVA) 测定， 在237nm 的波长处分别测定吸收度； 另精密 称取经105干燥至恒重的硝苯地平对照品适量， 加上述溶剂溶解并定量稀释成每1ml 中 约含20 g 的溶液， 同法测定。
34、吸收度， 按外标法计算释放度， 各组取所有样品释放度的均值。 释放度测定结果见表1。 0128 表1 硝苯地平缓释片释放度测定结果 （%） 0129 0130 根据表1的试验测定结果可以看出， 实施例1-3中速释微丸可迅速释药， 15min速释 部分可完全溶出， 在体内可迅速起效； 15min后缓释部分缓慢释放， 直至完全释放。 而对比例 1因固体分散体老化， 在15min时药物释放较少， 最终释放度较低； 对比例2虽然在开始释放 较快， 但是最终释放度较低。 实施例1-3在4-16h内释药平稳， 各片释放度RSD较小， 16h药物 几乎释放完全； 对比例1-2中各片释放度差异较大， 药物释放不均匀， 且存在严重的药物释 放不完全现象。 说 明 书 7/7 页 9 CN 104997748 B 9 。