发明背景
基于铝或铝/锆盐的止汗剂是已知的。这些材料通过堵塞毛孔因此阻止排汗而作为止汗剂起作用。含有铝或铝-锆盐的止汗组合物往往显示这些盐随时间推移聚合，形成分子量范围为约500-约500,000 g/mol的物类。总的来说，较低分子量物类与较高分子量物类相比具有较强的止汗作用。虽不受理论束缚，但是认为较小的分子更容易并更有效地封闭汗孔，因此产生所需要的止汗作用。保持相对低的分子量并且避免过度聚合增强止汗作用，而且降低控制出汗需要的止汗盐的量。
腋下除臭剂通过清除引起气味的细菌来控制气味。常规止汗盐在水性溶液中往往是酸性的，一种使之成为有效杀细菌剂的性质，其因此提供除臭益处。
需要其它止汗活性剂，其提供大小能够堵塞毛孔以止汗的分子量络合物(molecular weight complexes)，并提供除臭/抗细菌功效。
发明简述
本发明提供个人护理组合物，例如止汗或除臭组合物，其将例如来自美容上可接受的基质的以下递送至皮肤：锌X卤化物(zinc X halide)，即锌离子、X残基和卤素离子的络合物，例如锌赖氨酸氯化物(ZnLys2Cl2或Zn赖氨酸3Cl2)。X是指氨基酸或三甲基甘氨酸。全文所用的三甲基甘氨酸是指N,N,N-三甲基甘氨酸。
该络合物使锌盐增溶以允许其从个人护理组合物中递送到皮肤或头发。
在一个实施方案中，个人护理组合物是其中锌盐可被递送至毛孔以阻塞毛孔减少出汗的止汗剂或除臭剂。
因为锌X卤化物提供抗细菌性质，所以本发明还包括应用于皮肤的包含锌X卤化物和/或其前体的其它个人护理组合物，例如洗手皂或洁身洗剂。
本发明还提供包括将组合物施用于皮肤来减少汗的方法和包括使细菌与组合物接触来杀死细菌的方法。
本发明的适用性的其它方面从下文提供的详细描述来看将变得显而易见的。应了解，详细描述和具体实施例，虽然表明本发明的优选实施方案，但是仅仅旨在说明目的，并无意限制本发明的范围。
发明详述
优选实施方案的下列描述在本质上只是例示性的，绝无意限制本发明、其应用或用途。
在一个实施方案中，本发明提供包含锌X卤化物和/或原位形成锌X卤化物的锌X卤化物前体材料的组合物(例如锌离子源加X氢卤化物，或卤化锌加X，或锌离子源加氢卤酸加X)。产生锌X卤化物的锌离子源是在X存在下在水性溶液中可以释放Zn2+的材料，例如氧化锌、四碱式氯化锌(tetrabasic zinc chloride)、氯化锌、碳酸锌、柠檬酸锌、硝酸锌或磷酸锌。
在第一个实施方案中，本发明因此提供应用于皮肤或头发的个人护理组合物，其包含在美容上可接受的基质中的锌X卤化物(组合物1)，例如，
1.1. 前述组合物的任一种，其中所述锌X卤化物由前体形成，其中所述前体为锌离子源、X源和卤化物源，其中卤化物源可以是锌离子源、X源的一部分或氢卤酸。
1.2. 前述组合物，其中所述锌离子源是氧化锌、氯化锌、四碱式氯化锌、碳酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌和磷酸锌的至少一种。
1.3. 组合物1.1或1.2，其中所述X源是碱性氨基酸、赖氨酸、精氨酸和甘氨酸的至少一种。
1.4. 前述组合物的任一种，其中所述锌X卤化物通过将氧化锌与氨基酸氢卤化物混合来制备。
1.5. 前述组合物的任一种，其中所述锌X卤化物通过将TBZC与氨基酸氢卤化物、氨基酸或三甲基甘氨酸混合来制备，任选所述锌X卤化物通过将TBZC与赖氨酸、盐酸赖氨酸或三甲基甘氨酸混合来制备。
1.6. 前述组合物的任一种，其中所述锌X卤化物具有式ZnX3Hal2，其中Zn为二价锌离子，X为氨基酸或三甲基甘氨酸残基，Hal为卤素离子。
1.7. 前述组合物的任一种，其中存在于组合物中的锌的总量为0.05-10%重量。
1.8. 前述组合物的任一种，其中所述氨基酸为赖氨酸。
1.9. 前述组合物的任一种，其中所述锌X卤化物以组合物重量的0.05-40%的量存在，任选组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4多至40%，或任选组合物重量的0.1多至30%、多至20%、多至10%、多至5%、多至4%、多至3%、多至2%或多至1%。
1.10. 前述组合物的任一种，其中锌与X的摩尔比率为2:1-1:4、任选1:1-1:4、1:2-1:4、1:3-1:4、2:1-1:3、2:1-1:2、2:1-1:1或1:3。
1.11. 前述组合物的任一种，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，优选氯化物。
1.12. 前述组合物的任一种，其中所述锌氨基酸卤化物为锌赖氨酸氯化物。
1.13. 前述组合物的任一种，其在无水载体中。
1.14. 前述组合物的任一种，其包含由氧化锌和氨基酸氢卤化物形成的锌氨基酸卤化物。
1.15. 前述组合物的任一种，其中所述锌氨基酸卤化物为锌赖氨酸氯化物(Zn赖氨酸2Cl2或Zn赖氨酸3Cl2)。
1.16. 前述组合物的任一种，其在适于应用于皮肤的美容上可接受的基质、例如包含以下的一种或多种的美容上可接受的基质中：水溶性醇(例如C2–8醇，其包括乙醇)；二醇(包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇及其混合物)；甘油酯(包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)；中链至长链有机酸、醇和酯；表面活性剂(包括乳化剂和分散剂)；另外的氨基酸；结构剂(包括增稠剂和胶凝剂，例如聚合物、硅酸盐和二氧化硅)；柔润剂；香料；和着色剂(包括染料和色素)。
1.17. 前述组合物，其中所述美容上可接受的基质基本上是无水的，例如包含小于5%水。
1.18. 前述组合物的任一种，其中所述组合物是止汗剂和/或除臭剂，例如止汗棒剂(antiperspirant stick)、气溶胶止汗喷雾剂或液体滚珠止汗剂。
1.19. 前述组合物1-17的任一种，其中所述组合物是洁身洗剂、沐浴凝胶(shower gel)、条皂、洗发香波或头发调理剂。
本发明另外提供包括将止汗有效量的组合物1以及下列等的任一种施用于皮肤来减少出汗的方法、包括将除臭有效量的组合物1以及下列等的任一种施用于皮肤来减轻体臭的方法和包括使细菌与抗细菌有效量的锌X卤化物组合物，例如组合物1以及下列等的任一种接触来杀死细菌的方法。
本发明另外提供制备包含在美容上可接受的载体中的锌X卤化物的组合物，例如组合物1以及下列等的任一种的方法。
本发明另外提供(i)锌X卤化物杀死细菌、减少出汗和/或减轻体臭的用途；(ii)锌X卤化物在制备杀死细菌、减少出汗和/或减轻体臭的组合物中的用途；和(iii)用于杀死细菌、减少出汗和/或减轻体臭的锌X卤化物。
虽然预期不受理论束缚，但认为锌X卤化物的形成通过形成卤化锌然后使X残基在中心锌周围配位而进行。使用氧化锌与盐酸赖氨酸在水中的反应为例，通过盐酸盐的解离而使ZnO与赖氨酸·HCl反应以允许以下反应：ZnO + HCl →7 ZnCl2 + H2O。1摩尔的ZnCl2将与3摩尔的赖氨酸反应形成被认为具有在式1中所描述的结构的Zn-赖氨酸-氯化物络合物(Zn赖氨酸2Cl2或Zn赖氨酸3Cl2)的清澈溶液，其中R表示X侧链：
Cl2
式1
在这种构型中，Zn位于八面体中心，与在赤道面上的分别来自2个赖氨酸的羧酸和氨基的2个氧原子和2个氮原子配位。锌在金属几何结构的顶点位置上通过第3个赖氨酸的氮和羧基氧与第3个赖氨酸配位。这似乎是占优势的络合物。锌和赖氨酸的其它络合物是可能的，例如如果没有足够的具有锥体几何结构的卤化物(例如ZnOLys2)，赤道面与上述化合物相同(Zn与来自不同赖氨酸的2个氧原子和2个氮原子结合)，其中锥体的顶部被O原子占据。基于TBZC结构，涉及多个锌离子的更复杂的结构也是可能的。锌还可具有存在于硬脂酸锌中的锌结构。
锌和X的相互作用将不溶性ZnO或TBZC转化成在大致中性pH下高度可溶的络合物。在含有带电荷的分子(例如蛋白质和脂肪酸)的汗腺管中，络合物会絮凝，形成封闭汗腺管的沉淀。在这些条件下达到了络合物被破坏的程度，释放游离锌离子，锌离子可水解形成非晶形氢氧化锌沉淀，进一步封闭腺管，而且，锌离子可杀死腋下细菌，由此减轻腋下气味。优于常规铝或铝/锆止汗盐的一个优势是，络合物是接近中性pH的形式，而常规止汗盐是酸性的，这可对皮肤产生刺激。
应了解，可使用其它X替换前述方案中的赖氨酸。还应了解，虽然锌、X和卤化物可主要呈前体材料的形式或络合物的形式，但可能有某种程度的平衡，使得与前体形式的比例相比实际上呈络合物的材料的比例可随制剂的精确条件、材料的浓度、pH、水存在与否、其它带电荷的分子存在与否等而变化。
可将锌X卤化物前体(例如前述实例中的ZnO和盐酸赖氨酸)掺入到合适的基质(例如无水棒剂或气溶胶)中。在出汗时，形成可溶性锌X卤化物络合物，如上所述这可减少汗和气味。或者，可将可溶性络合物掺入具有含水基质的制品(例如滚珠剂(roll-on)或喷雾剂)中以减少汗和气味。
本文所用的术语止汗剂可指可在毛孔中形成堵塞以减少出汗的任何材料，或者止汗剂是指由美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration)根据21 CFR第350部归类为止汗剂的那些材料。止汗剂还可以是除臭剂，特别是在本发明的情况下，因为锌X卤化物具有抗细菌性质，并且可以减少皮肤上的产生气味的细菌。
锌、X和卤化物的组合形成阳离子络合物-卤化物盐。锌X卤化物是由以下形成的水溶性络合物：锌的卤化物酸加成盐(例如氯化锌)和X，或X的卤化物酸加成盐(例如盐酸赖氨酸)和锌离子源(例如氧化锌或TBZC)，和/或氢卤酸、X和锌离子源所有3种的组合。
用于与氨基酸氢卤化物或X加卤氢酸的组合的锌离子源可以是有效提供Zn2+离子的任何源，例如氧化锌、氯化锌、四碱式氯化锌、碳酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌和磷酸锌。氧化锌是不溶于水的白色粉末。四碱式氯化锌(TBZC)或氯化锌氢氧化物一水合物(zinc chloride hydroxide monohydrate)是具有式Zn5(OH)8Cl2·H2O的锌羟基化合物，亦称为碱式氯化锌、羟基氯化锌或氯氧化锌。它是不溶于水的无色结晶固体。发现这两种材料在X存在下溶于水，并提供锌离子源，同时限制可用阴离子，因为过量的阴离子可干扰络合物形成。
氨基酸源可以是任何氨基酸。氨基酸的实例包括但不限于普通的天然氨基酸，例如：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
在一些实施方案中，氨基酸是碱性氨基酸。所谓“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的，并提供pH约为7或更大的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在某些实施方案中，氨基酸是赖氨酸。在其它实施方案中，氨基酸是精氨酸。然而，中性氨基酸，例如甘氨酸和甚至酸性氨基酸，例如天冬氨酸，也能够与强酸，例如氢卤酸形成盐。在一些实施方案中，氨基酸是中性或酸性氨基酸，例如甘氨酸。
卤化物源可以是锌源的一部分，例如氯化锌或四碱式氯化锌。卤化物源可以是氨基酸的一部分，例如氨基酸氢卤化物。同样，卤化物源可以是氢卤酸。卤化物可以是氯、溴或碘，最通常为氯。氨基酸和氢卤酸(例如HCl、HBr或HI)的酸加成盐有时在本文称为氨基酸氢卤化物。因此氨基酸氢卤化物的一个实例是盐酸赖氨酸。
在某些实施方案中，组合物中锌X卤化物的量是组合物重量的0.05-40%。在某些实施方案中，前体，例如氧化锌和氨基酸氢卤化物，以这样的量存在，使得当混合入锌X卤化物时，锌X卤化物会以组合物重量的0.05-10%的量存在。在这些实施方案的任一个中，锌X卤化物的量可因所需目的而改变，所述所需目的例如作为抗细菌剂或作为止汗剂。在其它实施方案中，锌X卤化物的量为组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4多至10%。在其它实施方案中，锌X卤化物的量以组合物重量计小于9、小于8、小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5-0.05%。在其它实施方案中，量为组合物重量的0.05-5%、0.05-4%、0.05-3%、0.05-2%、0.1-5%、0.1-4%、0.1-3%、0.1-2%、0.5-5%、0.5-4%、0.5-3%或0.5-2%。
当锌X卤化物由前体材料形成时，前体材料优选以大致如产生所需锌X卤化物所必需的摩尔比率使用，虽然在某些制剂中过量的一种材料或另一种材料可以是合乎需要的，例如对于针对其它制剂组分平衡pH、提供其它抗细菌的锌或提供X缓冲剂。然而，优选卤化物的量是受限制的，因为约束卤化物的水平略促进锌和X之间的相互作用。例如，在产生锌赖氨酸氯化物(Zn赖氨酸2Cl2或Zn赖氨酸3Cl2)的一个实施方案中，前体材料中要素的摩尔比率会包括约1摩尔当量Zn2+：3摩尔当量Lys：2摩尔当量Cl-。
在一些实施方案中，组合物中锌的总量为组合物重量的0.05-10%。在其它实施方案中，锌的总量为组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5或至少1多至10%。在其它实施方案中，组合物中锌的总量以组合物重量计小于5、小于4、小于3、小于2或小于1-0.05%。
在某些实施方案中，锌与X的摩尔比率为至少2:1。在其它实施方案中，摩尔比率为至少1:1、至少1:2、至少1:3、至少1:4、2:1-1:4、1:1-1:4、1:2-1:4、1:3-1:4、2:1-1:3、2:1-1:2、2:1-1:1或1:3。超过1:4，预期锌会完全溶解。
在某些实施方案中，组合物是无水的。所谓无水，存在小于5%重量的水，任选小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5、小于0.1低至0%重量的水。
在某些实施方案中，优选当pH为至少4时，锌X卤化物可具有大于8000、任选大于9000、大于10,000或大于12,000 µS/cm的电导率。
组合物可以是任何类型的组合物。在某些实施方案中，组合物是任何组合物，其中它被期望包含应用于皮肤的抗细菌剂。所述组合物的实例包括但不限于个人护理组合物、止汗剂、除臭剂、洁身洗剂、沐浴凝胶、条皂、洗发香波、头发调理剂、化妆品。
载体表示组合物中除锌X卤化物以外的所有其它材料。载体的量则是通过与锌X卤化物的重量相加而达到100%的量。
对于止汗/除臭组合物，载体可以是用于止汗剂/除臭剂的任何载体。载体可以呈棒剂、凝胶、滚珠或气溶胶的形式。对于棒制剂，载体可包括油和/或硅酮和胶凝剂。制剂的一个实例可参见US2011/0076309A1，通过引用结合入本文。
可包含在本发明组合物的止汗和/或除臭制剂中的任选成分包括以下溶剂：水溶性醇例如C2–8醇（包括乙醇）；二醇（包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇及其混合物）；甘油酯（包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯）；中链至长链有机酸、醇和酯；表面活性剂（包括乳化剂和分散剂）；氨基酸（包括甘氨酸）；结构剂（包括增稠剂和胶凝剂，例如聚合物、硅酸盐和二氧化硅）；柔润剂；香料；和着色剂（包括染料和色素）。如有需要，可包括除锌X卤化物以外的止汗和/或除臭剂，例如减味剂例如硫沉淀剂，例如葡糖酸铜、葡糖酸锌、柠檬酸锌等。
可将止汗组合物配制成适合应用于皮肤的局部止汗和/或除臭制剂，说明性地为棒剂、凝胶剂、膏剂、滚珠剂、软固体剂、粉剂、液体剂、乳剂、混悬剂、分散剂或喷雾剂。组合物可包含单相或可以是多相系统，例如包含极性相和油相的系统，任选呈稳定乳剂的形式。组合物可以是液体、半固体或固体。止汗和/或除臭制剂可以提供在任何合适的容器中，例如气溶胶罐、带有多孔盖的管或容器、滚珠容器、瓶、有开口端的容器等。
可将组合物用于通过将组合物施用于皮肤以减少出汗的方法。在某些实施方案中，该应用是对腋窝施用。此外，组合物可用于通过使细菌与组合物接触杀死细菌。例如，在一个实施方案中，氨基酸或氨基酸氢卤化物与氧化锌的组合提高锌离子的可得性，这可随后杀死细菌，并减少汗。
因此本发明提供(i)控制出汗的方法，所述方法包括将止汗有效量的本文所包括或明确描述的任何实施方案的制剂，例如组合物1以及下列等的任一种施用于皮肤；和(ii)控制来自出汗的气味的方法，所述方法包括将除臭有效量的本文所包括或明确描述的任何实施方案的制剂，例如组合物1以及下列等的任一种施用于皮肤。
除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分比基于全部组合物或制剂重量为100%以重量计。
除非另有明确说明，否则用于本发明的组合物和制剂的成分优选为美容上可接受的成分。所谓“美容上可接受的”意指适用于局部应用于人皮肤的制剂。美容上可接受的赋形剂，例如是适于以本发明的制剂所预期的量和浓度外部应用的赋形剂，包括例如被美国食品与药物管理局“普遍认为安全” (Generally Recognized as Safe，GRAS)的赋形剂。
将本文提供的组合物和制剂参照其成分描述并要求保护，正如本领域的惯例一样。正如对本领域技术人员将是显而易见的是，在某些情况下成分可彼此之间起反应，使得最终制剂的真实组成可能与所列成分并非精确一致。因此，应了解，本发明延伸至所列成分的组合的制品。
实施例1 –锌通过氨基酸增溶
将TBZC的Zn浓度与含氨基酸的ZnO和TBZC进行比较。将各成分分散在水中，平衡过夜，通过原子吸收针对游离Zn2+分析上清液。表1显示TBZC同与不同氨基酸混合的ZnO和TBZC的游离Zn浓度比较。
表1
游离Zn (ppm) TBZC+精氨酸(4+4%) 1819 TBZC+赖氨酸-HCl (4+4%) 6000 TBZC+赖氨酸(4+4%) 5000 TBZC (4%) 64.8 ZnO (4%) 11 ZnO + 赖氨酸-HCl (4+4%) 21700
由TBZC提供的游离锌离子浓度略高于ZnO。这表明虽然两者都具有低的溶解度，但是TBZC的溶解度略优于ZnO。当加入氨基酸时，游离Zn浓度显著增加。例如，当加入精氨酸时，溶解度提高28倍，而当盐酸赖氨酸与TBZC混合时接近100倍。盐酸赖氨酸也大大提高氧化锌的溶解度。
实施例2 –抗细菌作用
对以下几种材料进行了抑制带试验(zone of inhibition test)：仅氧化锌和氨基酸氢卤化物和由氧化锌和氨基酸氢卤化物形成的混合物。方法涉及在TSA (胰胨豆胨琼脂)板上产生新制备的细菌培养物的菌苔。用20 µl试验样品(上清液或混合物)接种无菌滤纸片。将涂布样品的滤纸片风干，应用在TSA板上的细菌菌苔上。使板在37℃下温育20小时。结果在下面见表2。
正如表中可见，当形成锌氨基酸卤化物时，与仅氧化锌或仅氨基酸氢卤化物相比，组合物的抗细菌活性增加。
当使用四碱式氯化锌替换氧化锌作为锌离子源时，看到类似的抗细菌功效。结果见下表3。
正如由表中可见，当形成锌氨基酸卤化物时，与仅四碱式氯化锌或仅氨基酸相比，组合物的抗细菌活性增加。
实施例3：汗减少的机制
锌赖氨酸氢氯化物(ZLC)通过在水存在下混合ZnO + 2(赖氨酸·HCl)来制备，得到[Zn(赖氨酸)2Cl]+Cl-·2H2O。
水解反应：制备185mg/ml ZLC溶液，将其稀释几倍，并在37℃烘箱中陈化5小时以上用于浊度研究。在溶液稀释时形成白色沉淀。使用比浊计测量溶液的浊度，结果以比浊法浊度单位(NTU)给出。表4显示陈化前后pH和浊度的比较，显示了因稀释和陈化浊度的增加：
在8x、16x和32x稀释溶液中形成的沉淀通过离心收集，并通过PXRD鉴定为结晶ZnO。单晶从上清液中生长，并通过X射线衍射表明为一盐酸赖氨酸二水合物(赖氨酸·HCl·2H2O)。这些数据表明ZLC络合物在稀释时解离，氧化锌随之沉淀。
ZLC水解反应的机制可表示为
[Zn(赖氨酸)2Cl]+Cl-·2H2O + H2O ―› ZnO + 赖氨酸·HCl·2H2O
在腋下制品中，在汗存在时，ZnO + 赖氨酸HCl的混合物会形成ZLC，其会进入汗腺管，并形成ZnO塞。
絮凝：ZLC通过其阻止排汗的另一种机制涉及在蛋白质存在下ZLC的絮凝。在该研究中，将牛血清白蛋白(BSA)用作所述蛋白质。将对照溶液(DI水)和3种具有不同pH的1% BSA水溶液按表5所示制备：
表5
样品1 样品2 样品3 H2O 15ml 15ml 15ml BSA 0g 155.1mg 155.2mg %BSA w/w 0% 1% 1% pH 6.4 7.2 调节至5.1 浊度(NTU) 0.35 3.6 10.6 观察结果 透明 透明 透明
将ZLC粉末加入上述样品中以研究ZLC和BSA间的相互作用，并确定ZLC是否具有收敛性质，即它是否可形成沉淀，并由此作为止汗剂起作用。在将混合物置于37℃烘箱后5小时，测量溶液的浊度和pH，结果见表6。
因此，在汗腺管(pH=5-7)中，ZLC将水解为不溶性ZnO以物理方式封闭汗腺管。另外，ZLC还具有使汗中的蛋白质(例如BSA)絮凝的能力，因此增进汗腺管中“塞”的形成。
如全文所用的范围用作用于描述在该范围内的每个和所有值的简写。该范围内的任何值可被选择作为该范围的端点。另外，本文引用的所有参考文献藉此通过引用以其整体结合。在本公开内容的定义与所引用的参考文献的定义有冲突的情况下，以本公开内容为准。
除非另有说明，否则本文或说明书的其它部分所表示的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。