技术领域
本发明涉及二甲双胍(metformin)或其药学上可接受的盐的持续释放的单 位剂量制剂、及其制备方法。
背景技术
近年来，持续释放(extended-release)的药物剂型受到很多关注，很希望用它 来向病人提供恒定量的药物制剂。释放系统的性质受药物的性质和剂量、所需 的释放分布和生理因素的控制。例如，开发一种用于大剂量、具有窄的吸收分 布窗(限于胃和/或上部的肠)的水溶性药物的持续释放体系很有挑战性。
由于定量给药频率降低，持续释放剂型不仅增加了顺从，而且减少了副作 用的严重性和发生频率，因为它们基本保持不变的血液水平并避免与常规的速 释制剂相关的波动。
二甲双胍已经广泛用于降低非胰岛素依赖的糖尿病(diabetes mellitus) (NIDDM)病人的血糖。然而，作为一种短时间作用药物，二甲双胍需要每天给 药两次或三次。持续释放的二甲双胍剂型的一个明显的优点是减少给药频率。
与二甲双胍使用相关的副作用经常是肠与胃相关的，例如厌食、恶心、呕 吐和偶然的腹泻等。可以通过减少最初的和/或维持(maintenance)剂量或使用持 续释放剂型来部分避免这些副作用。
二甲双胍在肠胃道的下部固有的渗透性差，导致肠胃道上部分对其进行吸 收。它在水中有很高的溶解度(在25℃下＞300毫克/毫升)。这些参数导致从制剂 提供一种持续释放的药物时的困难，还有与控制该制剂的最初的胀裂有关的伴 随问题。通过将药物包埋在聚合物基质(matrix)里或用聚合物阻隔膜来包覆药物 (药物必须扩散穿过该膜而被释放吸收)来减小这类高溶解度药物的溶出速率。
该方法对低剂量药物可能是有利的，因为需要大量的聚合物，但是对于每 天以几百毫克的级别给药的药物来说是不利的。
二甲双胍盐酸盐是有市售的，目前，Bristol Mayers Squibb的商品名为 Glucophage(常规的)和Glucophage XR(持续释放片剂)。Glucophage的常规片剂 含有500毫克、800毫克和1000毫克的二甲双胍盐酸盐。Glucophage XR片剂(500 毫克二甲双胍盐酸盐、持续释放型)含有两种美国专利6,457,521中所描述的双重 亲水性基质体系，上述专利涉及用于释放二甲双胍的两相控释释放体系的制备 方法。该专利描述了包括内部固体颗粒相和外部固体连续相的两相体系，所述 内部固体颗粒相含有药物和持续释放材料，所述外部固体连续相含有持续释放 材料。当与释放介质接触时，从内部相的颗粒中释放出来的药物，通过外部固 体连续相进行转移，然后释放到上部肠胃道。
然而，含有500毫克活性成分的各个片剂的总的片剂重量为约1000毫克， 因为需要相当量的聚合物来控制药物的释放速率。当按照该发明的方法制备 时，含有1000毫克药物的按比例增大的制剂重至少2克。这对于人类食用来说， 大得不可接受。对于每天成人剂量为1000毫克二甲双胍的给药需要两个500毫 克强度的片剂。
二甲双胍是流动性和压制性都很差的高度水溶的药物，因此，不能以其纯 的形式进行压制。此外，它还是一种高剂量药物，因此在生产片剂的过程中帽 化(capping)倾向特别高。所述帽化不仅导致产率损失，而且损害其质量。这样 高的药物含量不允许赋形剂的量的很大变化。
已经尝试过很多努力来获得通过压制药物和适当的赋形剂来直接压制的 片剂，所述赋形剂有助于处理和改善产品的性质。然而，直接压制仅限于以下 情形，药物是晶体结构且物理性质适合形成药学上可的片剂。但是，在活性成 分不能被直接压制的情况下，需要添加一种或多种赋形剂。因为添加到制剂中 的赋形剂会增大片剂的尺寸，直接压制方法在实践中仅限于含有低剂量活性成 分的制剂。此外，在直接压制含有高剂量活性成分的情况下，帽化倾向特别高。
美国专利6,117,451作了这样的尝试，该专利描述了使用特定大小和密度范 围的特定赋形剂来改善二甲双胍盐酸盐的流动性和压制性。将这些赋形剂与二 甲双胍混合，然后将得到的混合物直接压制。在该专利中，使用湿制粒法(wet granulation)来将粉末混合物转化为具有片剂所需的适当流动性和粘性的颗粒。 所述方法包括将粉末在适当的混合器中混合，然后在剪切下向混合粉末中加入 成粒液体来得到颗粒。然后通过适当的筛选器筛选这些湿的块(mass)并干燥。 湿制粒法还根据聚合物水合程度产生了可变的释放性质。此外，有机溶剂的使 用导致残留溶剂的问题。
美国专利5,955,106揭示了一种方法，所述方法包括将二甲双胍和形成水胶 体的延迟剂(retarding agent)与水性溶剂制粒形成颗粒产品，并干燥所述颗粒产 品。水胶体的延迟剂与水性介质接触时，溶胀并形成凝胶基质，所述凝胶基质 腐蚀以释放药物。
也已经使用其它技术制成持续释放的二甲双胍组合物。美国专利6,340,475 描述了一种口服剂型，在所述口服剂型中，将药物并入由亲水性聚合物组成的 聚合物基质中，所述亲水性聚合物吸收水后溶胀到足够大的尺寸以促进剂型在 胃中滞留。所述溶胀的聚合物基质在很长时间内保持完整，这段时间足够使基 本所有的药物在基质溶解之前释放。
然而，仍然需要一种能够引入高的剂量并易于制造且能提供持续释放的二 甲双胍剂型。还需要能够赋予混合物良好的流动性和压制性、解决帽化问题并 提供所需的持续释放的方法。
本发明人发现了二甲双胍的持续释放的药物组合物，所述组合物在足够长 的时间内在病人身体中保持治疗量的药物的血液含量浓度，并可被制成整块基 质，在延长的时间内缓慢释放活性成分。
发明内容
一方面，持续释放的二甲双胍片剂配制为含有二甲双胍、控制速率聚合物 和其他药学上可接受的赋形剂的整块基质(monolithic matrix)。
另一方面，提供持续释放的二甲双胍片剂，所述片剂包含高剂量的二甲双 胍，并具有可接受的尺寸，使其便于口服。
另一方面，持续释放的二甲双胍片剂包含整块体系(monolithic system)，所 述整块体系在延长的时间内以相对恒定的速率释放高度可溶的二甲双胍，所述 整块体系易于制造。
再一方面，提供持续释放的二甲双胍片剂，所述片剂含有5-25％重量/重量 的控制速率聚合物。比以前已知的制剂使用更少量的控制速率聚合物确保剂型 的总重较低，单个剂量单元足够提供药物的治疗剂量。因此，持续释放片剂提 供好处，使病人更加方便、顺从。
一方面提供持续释放片剂，所述片剂在24小时的时间内，尤其在12小时的 时间内以可控制的方式释放二甲双胍。
另一方面，提供850毫克强度的持续释放的二甲双胍片剂，所述片剂含有 5-25％重量/重量的控制速率聚合物和其他的药学上可接受的赋形剂。
另一方面，提供1000毫克强度的持续释放的二甲双胍片剂，所述片剂含有 5-25％重量/重量的控制速率聚合物和其他的药学上可接受的赋形剂。
一个总的方面，提供整块的持续释放片剂，所述片剂含有500-1000毫克二 甲双胍，其中片剂的总重不超过1500毫克。
另一个总的方面，提供制备持续释放的二甲双胍或其无毒性的酸加成盐的 片剂的方法，所述方法包括将所述组分混合，接着用辊子压实或压制。所述压 实物是合适大小的，并压制成片剂。
另一个总的方面，提供通过用辊子压实来制备850毫克强度的持续释放的 二甲双胍片剂。
另一个总的方面，提供通过用辊子压实来制备1000毫克强度的持续释放的 二甲双胍片剂。
辊子压制一般涉及筛选步骤，所述筛选导致窄的粒径分布，在尺寸范围的 两端有很少的颗粒。辊子压制提供几个其他的优点，例如，得到具有均匀颗粒 大小范围的混合物，改进流动性质，有助于粉尘控制，增加堆密度，控制颗粒 硬度。
另一方面，提供持续释放的二甲双胍片剂，所述片剂包括：
a.约500-1000毫克的二甲双胍，
b.5-25％重量/重量控制速率聚合物，和
c.其他药学上可接受的赋形剂。
另一方面，制备持续释放的二甲双胍片剂的方法包括：
e.混合二甲双胍、5-25％重量/重量的控制速率聚合物和其他的药学上可接 受的赋形剂，
f.压实/压制，
g.将步骤(b)中压实/压制的材料磨碎或碾碎成颗粒，和
h.润滑并压制所述颗粒形成片剂。
根据我们待批的印度专利申请，1002/DEL/2001(被全文引入本文作为参 考)，在与控制速率聚合物和其他赋形剂混合之前，可以调节二甲双胍的湿度， 以进一步改善流动性能。或者，二甲双胍可以与控制速率聚合物和/或其他赋形 剂混合，然后调节湿度。
因此，制备持续释放的二甲双胍片剂的方法包括：
a.调节二甲双胍的湿度，
b.与5-25％重量/重量的控制速率聚合物和其他的药学上可接受的赋形剂混 合，
c.压实/压制，
d.将步骤(b)中压实/压制的材料磨碎或碾碎成颗粒，和
e.润滑并压制所述颗粒形成片剂。
因此，制备持续释放的二甲双胍片剂的另一种方法包括：
a.混合二甲双胍、5-25％重量/重量的控制速率聚合物和其他的药学上可接 受的赋形剂，
b.调节混合物的湿度，
c.压实/压制，
d.将步骤(b)中压实/压制的材料磨碎或碾碎成颗粒，和
e.润滑并压制所述颗粒形成片剂。
根据本发明的一个实施方案，提供制备二甲双胍的持续释放片剂的方法。 其中所述片剂具有更好的强度、审美吸引力、所需的轮廓(profile)和产率，并能 引入很高剂量的药物，却不会使片剂不可接受地大到难以下咽。
另一方面，为需要治疗的病人提供治疗非-胰岛素依赖的糖尿病的方法，所 述方法包括给予持续释放的二甲双胍片剂，所述片剂包括：
a.约500-1000毫克的二甲双胍，
b.5-25％重量/重量的控制速率聚合物，和
c.其他药学上可接受的赋形剂。
所述持续释放片剂还可包括一种或多种磺酰脲、胰岛素、格列酮(glitazone)、 α-葡糖苷酶抑制剂、格列奈(meglitinide)、贝特(fibrate)、斯达汀(statin)、鲨烯合 成抑制剂和血管紧缩素转化酶抑制剂。
具体实施方式
由亲水性聚合物和其它赋形剂组成的整块体系(例如持续释放剂型)方便、 合算。
本文所述的术语“整块基质”指的是将药物均匀地分散或溶解在合适的聚 合物中形成的含有药物的基质。可以通过直接压制、湿和干制粒法来制备整块 体系。在该剂型中，药物通过基质的扩散是限制速率的步骤。从该基质中释放 的速率通常符合时间的平方根。在由亲水性聚合物制成的整块制剂中，药物的 释放受聚合物基质溶胀速率的控制。
二甲双胍可以以无机或有机酸的酸加成盐的形式使用。这些酸例如但不限 于，盐酸、甲酸、乙酸、苹果酸、酒石酸或富马酸。
在每片片剂中，二甲双胍可占1000毫克。
控制速率聚合物可选自纤维素衍生物、淀粉或其衍生物、藻酸盐、丙烯酸 和甲基丙烯酸衍生物、聚环氧乙烷、树胶(gum)、基于碳水化合物的聚合物和类 似的材料。
纤维素衍生物可选自不同取代程度和分子量的乙基纤维素、甲基纤维素、 羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠或类似的材料。这些聚合物可单独使用或组合使用。
丙烯酸聚合物可以是例如市售的商品名为Carbopol(B.F.Goodrich，USA) 的羧基乙烯基聚合物。基于碳水化合物的聚合物可选自黄原胶、黄芪胶、刺梧 桐树胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、胶凝糖胶(gellan gum)、刺槐豆胶等。控制速 率聚合物占制剂的5-25％重量/重量。
药学上可接受的赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和调味剂， 这些赋形剂与二甲双胍在物理上和化学上能相容的，且有助于优化片剂的硬 度、易碎性、药物溶解和生产方法。
稀释剂可选自任何这类药学上可接受的赋形剂，它给予组合物一定的体积 并改善其压制性。这些稀释剂可选自淀粉和淀粉衍生物、磷酸氢二钙、硫酸钙、 山梨糖醇、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、 聚乙二醇或类似的材料。
粘合剂可选自淀粉、甘露醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟基烷 基纤维素、糊精、碳水化合物胶、藻酸盐、聚丙烯酸、聚乙烯醇和类似的材料 或其混合物。
润滑剂可选自滑石、硬脂酸镁、其它碱土金属的硬脂酸盐(例如硬脂酸锌和 硬脂酸钙等)、月桂基硫酸钠、氢化的植物油、苯甲酸钠、硬脂基延胡索酸钠、 单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇和类似的材料。
助流剂可选自胶态二氧化硅、滑石和类似的材料。
通过辊子压制将混合物压实。或者，该混合物可以压制形成碎块(slug)。一 种实施方案包括将二甲双胍单独压实或压制或在其与控制速率聚合物和/或赋 形剂混合以后压实或压制。
所述压实或压制的材料用适当的磨碎机(例如振动碎粒机/多用磨 (multimil)/菲兹磨(Fitzmil))碾碎/磨碎并筛滤成所需的颗粒尺寸。
这些颗粒用润滑剂进行润滑并压制成片剂。
如果需要的话，在压实步骤之前，可以将二甲双胍与一种或多种抗糖尿病 剂混合。适合的抗糖尿病剂包括选自磺酰脲(例如优降糖、格列甲嗪、格列美脲 和格列齐特)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)、格列酮(例如罗 格列酮和匹格列酮)还有两种或多种上述抗糖尿病剂的混合物。
下面的实施例说明各种实施方案，但不以任何方式限制权利要求。
实施例1 成分 重量(毫克)/片剂 二甲双胍盐酸盐 1000.00 羧甲基纤维素钠 25.00 微晶纤维素 85.00 羟丙基甲基纤维素 275.00 硬脂酸镁 3.75 胶态二氧化硅 16.25 水 45.00 总共 1450.00
步骤：
1.称重上述成分并通过合适的筛子筛。
2.在混合器中将二甲双胍盐酸盐与微晶纤维素混合，并喷上所需量的纯 净水。
3.将步骤2中的混合物与羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁 和部分胶态二氧化硅混合。
4.筛选步骤3中块体(mass)，然后使用辊子压实器进行压实。
5.压实的材料适当地上浆(sized)。
6.上浆的颗粒进行润滑并压制成片剂。
实施例2 成分 重量(毫克)/片剂
二甲双胍盐酸盐 850.00 羧甲基纤维素钠 21.25 微晶纤维素 72.25 羟丙基甲基纤维素 233.75 硬脂酸镁 3.1875 胶态二氧化硅 13.8175 水 38.25 总共 1232.5
步骤：如实施例1所给出的步骤。
表1提供了根据实施例1和2制备的片剂的释放分布。
表1：实施例1和2的片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液/900ml/USP仪器II/50rpm 的释放分布 时间(小时) 实施例1的片剂的药物释 放百分比(％) 实施例2的片剂的药物释 放百分比(％) 0.5 23 21 1.0 33 30 2.0 46 45 4.0 63 66 6.0 76 79 8.0 85 87 10.0 91 95 12.0 94 96
实施例3 成分 重量(毫克)/片剂 二甲双胍盐酸盐 1000.00 羧甲基纤维素钠 25.00 微晶纤维素 36.50 羟丙基甲基纤维素 325.00
硬脂酸镁 3.00 胶态二氧化硅 15.5 水 45.00 总共 1450.00
步骤：如实施例1所给出的步骤。
实施例4 成分 重量(毫克)/片剂 二甲双胍盐酸盐 1000.00 磷酸氢二钙 205.00 羟丙基甲基纤维素 175.00 硬脂酸镁 5.00 胶态二氧化硅 10.00 滑石 5.00 水 20.00 总共 1420.00
步骤：如实施例1所给出的步骤。
表2提供了根据实施例3和4制备的片剂的释放分布。
表2：实施例3和4的片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液/900ml/USP仪器II/50rpm 的释放分布 时间(小时) 实施例3的片剂的药物释 放百分比(％) 实施例4的片剂的药物释 放百分比(％) 0.5 18 21 1.0 28 31 2.0 41 47 4.0 59 67 6.0 70 80 8.0 79 90 10.0 86 94 12.0 88 96
此外，预期本文所述的发明变动的任何单个特征或任选特征的组合，可以 明确地排除在所保护的发明之外，被如此描述为负面的限制。因此，本发明被 所附的权利要求限定。