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1、(10)申请公布号 CN 102552419 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102552419 A *CN102552419A* (21)申请号 201210061641.9 (22)申请日 2012.03.09 A61K 36/634(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 11/10(2006.01) A61K 35/32(2006.01) A61K 35/413(2006.01) (71)申请人 张睿 地址 100052 北京市西城区东河沿胡同 73 号宣武门大。
2、厦 11 层 (72)发明人 张睿 (54) 发明名称 一种痰热清滴丸及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及一 种痰热清滴丸及其制备方法， 本发明提供了一种 崩解快、 生物利用度高的痰热清滴丸， 该滴丸采用 混合基质， 其中优选为聚乙二醇和选白泊洛沙姆、 羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸、 甘油明 胶的一种分别组成的混合基质， 其混合基质重量 量比为 1-5 ； 1， 药物活性成分与基质的比例优选 为 1 3-5。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说。
3、明书 7 页 1/2 页 2 1. 一种痰热清滴丸， 其活性成分由原料药熊胆粉 40 重量份、 山羊角 200 重量份、 黄芩 250重量份、 金银花250重量份、 连翘500重量份制备成， 其中滴丸的基质为聚乙二醇和选自 泊洛沙姆、 羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸、 甘油明胶的一种组成的混合基质。 2. 根据权利要求 1 的痰热清滴丸， 其中混合基质的组成重量比为 1-5 1。 3. 根据权利要求 1 的痰热清滴丸， 其中药物活性成分与混合基质的重量比例为 1 3-5。 4. 根据权利要求 1 的痰热清滴丸， 其中聚乙二醇为聚乙二醇 4000 或聚乙二醇 6000。 5. 根据权利。
4、要求 1 的痰热清滴丸， 其中活性成分的制备方法为 ： 将熊胆粉加入8-12倍量的去离子水， 再加入熊胆粉8-12倍量的固体氢氧化钠， 溶解后 加热煮沸进行皂化， 同时不断补充蒸去的水份， 保持原体积量， 16-20 小时后停止加热， 放冷 后搅拌下加入盐酸， 到 PH 值至 2.0 以下， 将析出的沉淀取出洗至中性， 室温或低温干燥， 得 到粗熊总胆酸。将此粗熊总胆酸加入 4-5 倍量的乙酸乙酯， 再加入粗熊总胆酸量的 8-12 的活性炭， 一起在回流器上回流至粗熊总胆酸完全溶解， 趁热过滤， 在滤液中加入粗熊总胆 酸量 15-25的无水硫酸钠， 放置过夜过滤， 滤液回收乙酸乙酯， 至浓缩液。
5、量为粗熊总胆酸 2倍量左右时， 取出放冷， 置冰箱中冷藏3-5天， 抽滤得到结晶， 在75以下干燥得到熊总胆 酸 ； 将山羊角加入 8-12 倍量的注射用水， 煎煮 3 小时以上， 过滤 ； 药渣再加入 8-10 倍量的 注射用水， 再煎煮 2 小时， 过滤， 合并滤液 ； 将药渣用 6-10 倍量的 8M 硫酸， 加热水解 8-10 小时至无褐色颗粒为止， 放温后过滤， 滤液收存 ； 沉淀加约 4-5 倍量注射用水， 搅拌， 加热煮 沸 20-30 分钟， 取下趁热过滤， 收集洗液， 沉淀再加约 4-5 倍量注射用水， 搅拌， 再加热煮沸 20-30 分钟， 取下趁热过滤， 收集第二次洗液，。
6、 取洗后的沉淀少量放入试管中， 加一定量水， 加热煮沸 5 分钟， 滤取煮液 5ml， 加 1 滴三酮试液， 加热片刻应呈阴性或极弱的阳性反应， 合 并水解液与几次洗液， 用 16石灰乳调 PH 至 3.5-5.0 过滤， 滤取水解液， 沉淀如上法洗涤 2-3 次， 每次洗液与上项水解液合并， 弃去沉淀 ； 将水煎液与水解液合并， 加热蒸发， 待药液 浓缩至原料量的 2-3 倍量， 放出浓药液凉至室温， 搅拌下加入浓乙醇， 使含醇量达 60-75， 放入冰箱中， 5冷藏 24 小时以上， 过滤得到滤液 ； 滤液干燥得到山羊角水解物 ； 将黄芩粉碎后加入 8-10 倍量沸水， 加热保持微沸 1 。
7、小时， 过滤， 药渣再加 5-6 倍量水， 再加热微沸 30-40 分钟， 过滤， 合并两次滤液， 用盐酸调 PH 值至 3 以下， 30保温半小时， 放 置过夜， 将下部沉淀用 6-8 倍量水搅匀， 用 10氢氧化钠液调节 PH 值至 6-8， 不断搅拌至沉 淀完全溶解， 过滤， 滤液再用稀盐酸调节PH值至6-8， 在搅拌下加入等量95酒精， 过滤， 滤 液用浓盐酸调 PH 值为 1-3， 在 60保温 30 分钟后放置过夜， 将析出的沉淀以风干， 得到粗 黄芩苷， 再用 4-6 倍水混悬， 调节 PH 值至 6-8， 搅拌至溶解， 并加入粗黄芩苷量 2-5活性 炭， 搅拌， 在 80以上加。
8、热保温 30-40 分钟， 过滤， 滤液加入稀盐酸， PH 值调至 6-8， 在搅拌 下加入等量 95酒精， 抽滤， 用盐酸调至 2-4， 60保温 30-40 分钟， 放置过夜， 在精制黄芩 苷完全析出， 经抽干得结晶， 并于 70以下干燥得到黄芩苷 ； 将连翘中加入去离子水， 加热煮沸在挥发油提取器中提取挥发油， 得到连翘挥发油 ； 过滤煮液， 得到滤液 ； 药渣再加 6-7 倍量水， 加热煮沸 0.5-1.0 小时， 过滤， 合并煎煮液， 将 此煎煮液加热蒸发， 待浓缩液剩原料量 2-3 倍时， 放凉， 在搅拌下加入浓乙醇， 使含醇量达 60-70， 放入冷藏室中， 冷藏 24 小时以上。
9、使沉淀完全析出， 过滤， 得滤液， 加热回收乙醇， 权 利 要 求 书 CN 102552419 A 2 2/2 页 3 至无醇味， 得到连翘水提液， 再加热蒸发浓缩至稠膏状， 移于真空干燥器中干燥至含水份 10以下， 得到干燥的连翘提取物 ； 将金银花中加入药料量10-14倍的去离子水， 加热至沸腾， 于90以上保温热浸1.5小 时， 过滤得滤液， 药渣再加6-8倍去离子水， 再热浸1.0小时， 得滤液， 弃去药渣 ； 合并两次滤 液， 进行蒸发浓缩至投料量的 2 倍体积， 放凉， 在搅拌下加入浓乙醇， 使含醇量达 65-75， 置冷藏室内放置24小时， 过滤， 得醇的滤液， 减压蒸馏回收乙。
10、醇至相对密度1.05流膏放出， 用一定量正丁醇分 3-4 次萃取， 滤清萃取液， 减压回收正丁醇 ； 将萃取物进行真空干燥后得 到金银花提取物 ； 取上述各步得到的熊总胆酸、 山羊角水解物、 黄芩苷、 连翘提取物和金银花提取物， 再 加入连翘挥发油， 即得到活性成分。 6. 根据权利要求 1-5 任一项的痰热清滴丸， 其制剂的制备方法为 ： 按照配方所给出的比例， 准确称取活性成分和基质， 将其置于加热容器内边搅拌边加 热， 得到含有活性成分和基质的混合液 ； 调整滴丸机的温度控制系统， 使滴丸机的滴头温度加热并保持在 50-90， 冷凝剂的温 度冷却并保持在 405 ； 待滴丸机滴头和冷凝柱。
11、内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时， 将含 有活性成分和基质的混合液置于滴丸机的滴头罐内， 通过滴头滴入冷凝剂中 ； 冷凝剂选自 液体石蜡、 甲基硅油、 植物油的任意一种 ： 由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出， 去掉表面 冷凝剂， 干燥即得。 权 利 要 求 书 CN 102552419 A 3 1/7 页 4 一种痰热清滴丸及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物技术领域， 具体涉及一种痰热清滴丸及其制备方法。 背景技术 0002 痰热清注射液是由黄芩、 熊胆粉、 山羊角、 金银花、 连翘六味中药制备而成的， 具有 清热、 解毒、 化痰功效。 用于风温肺热病属痰热阻肺症。
12、， 症见 ： 发热、 咳嗽、 咯痰不爽、 口渴、 舌 红、 苔黄等 ； 可用于急性支气管炎， 急性肺炎 ( 早期 ) 出现的上述症状。药理试验表明， 痰热 清注射液体外试验对肺炎链球菌、 乙型溶血性链球菌有一定抑制作用， 可降低金黄色葡萄 球菌和流感病毒感染小鼠的死亡率 ； 降低内毒素致热家兔和酵母致热大鼠体温 ： 抑制硝酸 士的宁和戊四唑致小鼠惊厥 ； 增加小鼠气管酚红排泌量 ； 延长氨水引咳小鼠和二氧化硫引 咳小鼠的咳嗽潜伏期 ： 抑制大鼠肉芽肿形成和二甲苯所致小鼠耳肿胀。 0003 由于中药注射剂直接注射入人体或静脉， 因此其安全性日益受到关注， 而临床上 也有痰热清注射液引起一些毒副作。
13、用或过敏反应的报道， 而将注射液制备成一些常规的口 服制剂如口服液、 片剂、 胶囊等又存在生物利用度低， 难以达到注射剂的治疗效果的缺陷。 发明内容 0004 本发明针对现有技术存在的上述问题， 成功地研制出一种溶散快的痰热清滴丸。 而滴丸制剂由于采用固体分散技术制备， 因此具有吸收迅速、 生物利用度高的特点。 0005 本发明的痰热清滴丸以注射液的制备工艺为基础， 在注射液的提取工艺的基础 上， 通过其基质的选择， 成功制备得到一种效果良好的痰热清滴丸。 0006 本申请滴丸的基质为聚乙二醇和选自泊洛沙姆、 羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸、 甘油明胶的一种组成的混合基质。 0007。
14、 其中混合基质的组成重量比为 1-5 1。 0008 其中药物活性成分与混合基质的重量比例为 1 3-5。 0009 其中聚乙二醇为聚乙二醇 4000 或聚乙二醇 6000。 0010 申请人在研究中意外发现当使用本发明的混合基质时， 滴丸不仅质量合格， 而且 溶散时间短， 有利于提高制剂使用时生物利用度。 0011 其中中药活性成分的提取方法为 ： 0012 其中各组分所占的重量份数如下 ： 熊胆粉40、 山羊角200、 黄芩250、 金银花250、 连 翘 500。 0013 其制备过程是 ： 0014 将熊胆粉加入 8-12 倍 ( 如 10 倍 ) 量的去离子水， 再加入熊胆粉 8-1。
15、2 倍 ( 如 10 倍 ) 量的固体氢氧化钠， 溶解后加热煮沸进行皂化， 同时不断补充蒸去的水份， 保持原体积 量， 约 16-20 小时 ( 如 18 小时 ) 后停止加热， 放冷后搅拌下加入盐酸， 到 PH 值至 2.0 以下， 将析出的沉淀取出洗至中性， 室温或低温干燥， 得到粗熊总胆酸。将此粗熊总胆酸加入 4-5 倍 ( 如 5 倍 ) 量的乙酸乙酯， 再加入粗熊总胆酸量的 8-12 ( 如 10 ) 的活性炭， 一起在 说 明 书 CN 102552419 A 4 2/7 页 5 回流器上回流至粗熊总胆酸完全溶解， 趁热过滤， 在滤液中加入粗熊总胆酸量 15-25 ( 如 20 )。
16、 的无水硫酸钠， 放置过夜过滤， 滤液回收乙酸乙酯， 至浓缩液量为粗熊总胆酸 2 倍量 左右时， 取出放冷， 置冰箱中冷藏 3-5 天， 抽滤得到结晶， 在 75以下干燥得到熊总胆酸。 0015 将山羊角加入 8-12 倍 ( 如 10 倍 ) 量的注射用水， 煎煮 3 小时以上， 过滤 ； 药渣再 加入 8-10 倍 ( 如 8 倍 ) 量的注射用水， 再煎煮 2 小时， 过滤， 合并滤液 ； 将药渣用 6-10 倍 ( 如 8 倍 ) 量的 8M 硫酸， 加热水解 8-10 小时至无褐色颗粒为止， 放 温后过滤， 滤液收存 ； 沉淀加约 4-5 倍 ( 如 5 倍 ) 量注射用水， 搅拌，。
17、 加热煮沸 20-30 分钟， 取下趁热过滤， 收集洗 液， 沉淀再加约 4-5 倍量注射用水， 搅拌， 再加热煮沸 20-30 分钟， 取下趁热过滤， 收集第二 次洗液， 取洗后的沉淀少量放入试管中， 加一定量水， 加热煮沸5分钟， 滤取煮液5ml， 加1滴 三酮试液， 加热片刻应呈阴性或极弱的阳性反应， 合并水解液与几次洗液， 用 16石灰乳调 PH 至 3.5-5.0( 如 4.2) 过滤， 滤取水解液， 沉淀如上法洗涤 2-3 次， 每次洗液与上项水解液 合并， 弃去沉淀 ； 将水煎液与水解液合并， 加热蒸发， 待药液浓缩至原料 ( 山羊角 ) 量的 2-3 倍量， 放出浓药液凉至室温。
18、， 搅拌下加入浓乙醇， 使含醇量达 60-75 ( 如 70 )， 放入冰箱 中， 冷藏 (5左右 )24 小时以上， 过滤得到滤液 ； 滤液干燥得到山羊角水解物。 0016 将黄芩粉碎后加入 8-10 倍 ( 如 8 倍 ) 量沸水， 加热保持微沸 1 小时， 过滤， 药渣 再加 5-6 倍量水， 再加热微沸 30-40 分钟， 过滤， 合并两次滤液， 用盐酸调 PH 值至 3 以下， 30保温半小时， 放置过夜， 将下部沉淀用6-8倍量水搅匀， 用10氢氧化钠液调节PH值至 6-8( 如 7.2)， 不断搅拌至沉淀完全溶解， 过滤， 滤液再用稀盐酸调节 PH 值至 6-8( 如 6.5)，。
19、 在搅拌下加入等量 95酒精， 过滤， 滤液用浓盐酸调 PH 值为 1-3( 如 PH 值 2)， 在 60保温 30 分钟后放置过夜， 将析出的沉淀以风干， 得到粗黄芩苷， 再用 4-6 倍水混悬， 调节 PH 值至 6-8(如7.2)， 搅拌至溶解， 并加入粗黄芩苷量2-5(如3.5)活性炭， 搅拌， 在80以上 加热保温30-40分钟， 过滤， 滤液加入稀盐酸， PH值调至6-8(如7)， 在搅拌下加入等量95 酒精， 抽滤， 用盐酸调至2-4(如2.8)， 60保温30-40分钟， 放置过夜， 在精制黄芩苷完全析 出， 经抽干得结晶， 并于 70以下干燥得到黄芩苷。 0017 将连翘中。
20、加入去离子水， 加热煮沸在挥发油提取器中提取挥发油， 得到连翘挥发 油 ； 过滤煮液， 得到滤液 ； 药渣再加 6-7 倍量水， 加热煮沸 0.5-1.0 小时， 过滤， 合并煎煮 液， 将此煎煮液加热蒸发， 待浓缩液剩原料量 2-3 倍时， 放凉， 在搅拌下加入浓乙醇， 使含醇 量达 60-70 ( 如 68 )， 放入冷藏室中， 冷藏 24 小时以上使沉淀完全析出， 过滤， 得滤液， 加热回收乙醇， 至无醇味， 得到连翘水提液， 再加热蒸发浓缩至稠膏状， 移于真空干燥器中 干燥至含水份 10 ( 重量 ) 以下， 得到干燥的连翘提取物。 0018 将金银花中加入药料量 10-14 倍 ( 。
21、如 12 倍 ) 的去离子水， 加热至沸腾， 于 90以 上保温热浸 1.5 小时， 过滤得滤液， 药渣再加 6-8 倍去离子水， 再热浸 1.0 小时， 得滤液， 弃 去药渣 ； 合并两次滤液， 进行蒸发浓缩至投料量的 2 倍体积， 放凉， 在搅拌下加入浓乙醇， 使 含醇量达65-75(如70)， 置冷藏室内放置24小时， 过滤， 得醇的滤液， 减压蒸馏回收乙 醇至流膏 (d 1.05) 放出， 用一定量正丁醇分 3-4 次萃取， 滤清萃取液， 减压回收正丁醇 ； 将萃取物进行真空干燥后得到金银花提取物。 0019 取上述各步得到的熊总胆酸、 山羊角水解物、 黄芩苷、 连翘提取物和金银花提取。
22、 物， 再加入连翘挥发油， 即得到活性成分。 0020 本领域技术人员也可以在不改变主要成分的性质的前提下调整上述具体的提取 说 明 书 CN 102552419 A 5 3/7 页 6 工艺。 0021 滴丸的制备方法为 ： 按照配方所给出的比例， 准确称取活性成分和基质， 将其置于 加热容器内边搅拌边加热， 得到含有活性成分和基质的混合液 ； 0022 调整滴丸机的温度控制系统， 使滴丸机的滴头温度加热并保持在 50-90， 冷凝剂 的温度冷却并保持在 405 ； 0023 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时， 将含有活性成分和基质的混合液置于滴丸机的滴头。
23、罐内， 通过滴头滴入冷凝剂中 ； 冷凝剂 选自液体石蜡、 甲基硅油、 植物油的任意一种 ： 由滴丸机出口将收 缩成型的滴丸取出， 去掉 表面冷凝剂， 干燥即得。 0024 本发明的滴丸与传统口服制剂的给药方式相比， 存在着本质区别。用固体分散技 术制备的滴丸， 可采用口服， 还可以舌下给药， 能使药物有效成分与粘膜表面充分接触， 通 过粘膜上皮细胞吸收， 直接进入循环系统。 由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统， 有 效地避免了首过效应， 也避免了胃肠道刺激症状， 从而具有起效迅速， 生物利用度高， 副作 用小， 用药方便等特点。 0025 申请人在研究中发现当使用单一的基质时， 本申请的滴。
24、丸溶散相对较慢， 而当使 用混合基质时， 其溶散时间显著加快， 更加有利于提高其生物利用度。 0026 本发明由于采用了注射剂的制备工艺， 因此提取得到的中药活性成分纯度高、 杂 质含量少， 而制备成滴丸更有利于发挥其效果。 具体实施方式 0027 实施例 1 0028 活性成分的提取方法 ： 0029 其中各组分所占的重量如下 ： 熊胆粉 400g、 山羊角 2000g、 黄芩 2500g、 金银花 2500g、 连翘 5000g。 0030 其制备过程是 ： 0031 将熊胆粉加入10倍量的去离子水， 再加入熊胆粉10倍量的固体氢氧化钠， 溶解后 加热煮沸进行皂化， 同时不断补充蒸去的水份。
25、， 保持原体积量， 18 小时后停止加热， 放冷后 搅拌下加入盐酸， 到 PH 值至 2.0 以下， 将析出的沉淀取出洗至中性， 室温或低温干燥， 得到 粗熊总胆酸。将此粗熊总胆酸加入 5 倍量的乙酸乙 酯， 再加入粗熊总胆酸量的 10的活 性炭， 一起在回流器上回流至粗熊总胆酸完全溶解， 趁热过滤， 在滤液中加入粗熊总胆酸量 20的无水硫酸钠， 放置过夜过滤， 滤液回收乙酸乙酯， 至浓缩液量为粗熊总胆酸 2 倍量左 右时， 取出放冷， 置冰箱中冷藏 3-5 天， 抽滤得到结晶， 在 75以下干燥得到熊总胆酸。 0032 将山羊角加入10倍量的注射用水， 煎煮3小时以上， 过滤 ； 药渣再加入。
26、8倍量的注 射用水， 再煎煮 2 小时， 过滤， 合并滤液 ； 将药渣用 8 倍量的 8M 硫酸， 加热水解 8-10 小时至 无褐色颗粒为止， 放温后过滤， 滤液收存 ； 沉淀加约 5 倍量注射用水， 搅拌， 加热煮沸 20-30 分钟， 取下趁热过滤， 收集洗液， 沉淀再加4-5倍量注射用水， 搅拌， 再加热煮沸20-30分钟， 取下趁热过滤， 收集第二次洗液， 取洗后的沉淀少量放入试管中， 加一定量水， 加热煮沸 5 分钟， 滤取煮液 5ml， 加 1 滴三酮试液， 加热片刻应呈阴性或极弱的阳性反应， 合并水解液与 几次洗液， 用 16石灰乳调 PH 至 4.2 过滤， 滤取水解液， 沉。
27、淀如上法洗涤 2-3 次， 每次洗液 说 明 书 CN 102552419 A 6 4/7 页 7 与上项水解液合并， 弃去沉淀 ； 将水煎液与水解液合并， 加热蒸发， 待药液浓缩至原料量的 2-3 倍量， 放出浓药液凉至室温， 搅拌下加入浓乙醇， 使含醇量达 70， 放入冰箱中， 5冷 藏 24 小时以上， 过滤得到滤液 ； 滤液干燥得到山羊角水解物。 0033 将黄芩粉碎后加入 8 倍量沸水， 加热保持微沸 1 小时， 过滤， 药渣再加 5-6 倍量水， 再加热微沸 30-40 分钟， 过滤， 合并两次滤液， 用盐酸调 PH 值至 3 以下， 30保温半小时， 放 置过夜， 将下部沉淀用 。
28、6-8 倍量水搅匀， 用 10氢氧化钠液调节 PH 值至 7.2， 不断搅拌至沉 淀完全溶解， 过滤， 滤液再用稀盐酸调节PH值至6.5， 在搅拌下加入等量95酒精， 过滤， 滤 液用浓盐酸调 PH 值为 2， 在 60保温 30 分钟后放置过夜， 将析出的沉淀以风干， 得到粗黄 芩苷， 再用 4-6 倍水混悬， 调节 PH 值至 7.2， 搅拌至溶解， 并加入粗黄芩苷量 3.5活性炭， 搅拌， 在 80以上加热保温 30-40 分钟， 过滤， 滤液加入稀盐酸， PH 值调至 7， 在搅拌下加入 等 量95酒精， 抽滤， 用盐酸调至2.8， 60保温30-40分钟， 放置过夜， 在精制黄芩苷完。
29、全 析出， 经抽干得结晶， 并于 70以下干燥得到黄芩苷。 0034 将连翘中加入去离子水， 加热煮沸在挥发油提取器中提取挥发油， 得到连翘挥发 油 ； 过滤煮液， 得到滤液 ； 药渣再加 6-7 倍量水， 加热煮沸 0.5-1.0 小时， 过滤， 合并煎煮液， 将此煎煮液加热蒸发， 待浓缩液剩原料量 2-3 倍时， 放凉， 在搅拌下加入浓乙醇， 使含醇量 达 68， 放入冷藏室中， 冷藏 24 小时以上使沉淀完全析出， 过滤， 得滤液， 加热回收乙醇， 至 无醇味， 得到连翘水提液， 再加热蒸发浓缩至稠膏状， 移于真空干燥器中干燥至含水份 10 以下， 得到干燥的连翘提取物。 0035 将金。
30、银花中加入药料量 12 倍的去离子水， 加热至沸腾， 于 90以上保温热浸 1.5 小时， 过滤得滤液， 药渣再加6-8倍去离子水， 再热浸1.0小时， 得滤液， 弃去药渣 ； 合并两次 滤液， 进行蒸发浓缩至投料量的 2 倍体积， 放凉， 在搅拌下加入浓乙醇， 使含醇量达 70， 置 冷藏室内放置24小时， 过滤， 得醇的滤液， 减压蒸馏回收乙醇至相对密度1.05流膏放出， 用 一定量正丁醇分 3-4 次萃取， 滤清萃取液， 减压回收正丁醇 ； 将萃取物进行真空干燥后得到 金银花提取物。 0036 取上述各步得到的熊总胆酸、 山羊角水解物、 黄芩苷、 连翘提取物和金银花提取 物， 再加入连翘。
31、挥发油， 即得到活性成分。 0037 基质的筛选实验 ： 0038 1. 取实施例 1 的方法制备的活性成分 ； 0039 2. 基质 ： 见表 1-3， 其中混合基质中的聚乙二醇为聚乙二醇 4000 0040 3. 滴丸的制备方法为 ： 按照配方所给出的比例， 准确称取活性成分和基质， 将其 置于加热容器内边搅拌边加热， 得到含有活性成分和基质的混合液 ； 0041 调整滴丸机的温度控制系统， 使滴丸机的滴头温度加热并保持在 50-90， 冷凝剂 的温度冷却并保持在 405 ； 0042 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时， 将含有活性成分和基质的混合液置于。
32、滴丸机的滴头罐内， 通过滴头滴入冷凝剂中 ； 冷凝剂 选自液体石蜡 ( 也可为甲基硅油、 植物油的任意一种 ) ： 由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取 出， 去掉表面冷凝剂， 干燥即得， 即可以制得各种不同规格的痰热清滴丸。 0043 试验结果 0044 表 1 药物活性成分与基质的组合实验 ( 药物活性成分基质重量比 1 1) 说 明 书 CN 102552419 A 7 5/7 页 8 0045 0046 表 1 的实验结果表明当活性成分与基质的重量比为 1 1 时， 所有的基质 ( 包括 单一基质和混合基质 ) 丸重差异都不合格， 部分单一基质量的崩散时间也不符合滴丸的质 量要求。 0047。
33、 表 2 药物活性成分与基质的组合实验 ( 药物活性成分基质重量比 1 3) 0048 说 明 书 CN 102552419 A 8 6/7 页 9 0049 表 2 实验结果表明当活性成分与基质的重量比为 1 3 时， 聚乙二醇单一基质和 所有混合基质(11)的滴丸都符合滴丸的质量要求， 但是混合基质的溶散时间明显加快， 有利于提高药物的生物利用度， 而部分单一基质的溶散时间依然比较长 ( 30 分钟 ) 且丸 重差异 10。 0050 表 3 药物活性成分与基质的组合实验 ( 药物活性成分基质重量比 1 5) 0051 0052 说 明 书 CN 102552419 A 9 7/7 页 1。
34、0 0053 表 3 实验结果表明当活性成分与基质的重量比为 1 5 时， 聚乙二醇单一基质和 所有混合基质(15)的都符合滴丸的质量要求， 但是混合基质的溶散时间相比明显加快， 有利于提高药物的生物利用度。综合考虑滴丸的载药量， 选择其性成分与基质的重量比上 限为 1 5。 0054 小结 ： 0055 1、 由实验结果可以看出， 当药物活性成分与基质的比例为11时， 不管是单一基 质还是混合基质都不符合滴丸的质量要求。 0056 2. 当药物活性成分与基质的比例为 1 3 时， 混合基质与传统单一基质量比较溶 散时间明显更快， 表明本申请选择的混合基质具有显著意义。 0057 3. 当药物活性成分与基质的比例为 1 5 时， 单一基质的溶散时间没有明显改 善， 而混合基质的溶散时间依然显著更快， 而考虑到药物的载药量， 其比例不适宜继续加 大。 0058 4. 由上述筛选实验可以得出结论， 本申请的混合基质的总体效果优于单一基质， 上述效果根据现有技术无法预料。 0059 5. 附表中的硬度表示方法， 采用将滴丸置于玻璃板上， 用手指按之， 观察其形态变 化。 “+表示轻按即变形， +” 表示用力按之变形， +” 表示按之不变形。 说 明 书 CN 102552419 A 10 。