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1、(10)申请公布号 CN 101947211 A (43)申请公布日 2011.01.19 CN 101947211 A *CN101947211A* (21)申请号 201010271906.9 (22)申请日 2010.08.28 A61K 9/46(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 39/02(2006.01) (71)申请人 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 地址 321016 浙江省金华市金衢路 288 号 (72)发明人 陆纪宏 余斌 金庆平 刘旭东 李旭东 胡文飞 宋。
2、旭莹 (74)专利代理机构 浙江杭州金通专利事务所有 限公司 33100 代理人 吴巧玲 (54) 发明名称 一种乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法 (57) 摘要 本发明描述了一种由 5-35重量的乙酰半 胱氨酸、 30-70重量的泡腾剂、 0-25重量的填 充剂、 0-3重量的粘合剂、 0-5重量的润滑剂、 0.5-2重量的甜味剂、 0-10重量的芳香剂、 0.3-2重量的隔离剂组成的乙酰半胱氨酸泡腾 片。该泡腾片是采用隔离剂为二甲基硅油包裹泡 腾剂中的酸源或二氧化碳源的制备方法， 解决了 泡腾片放置易失效的问题， 与常用工艺比较操作 简单， 质量稳定， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl.。
3、 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 10 页 CN 101947211 A1/2 页 2 1. 一种乙酰半胱氨酸泡腾片， 其特征是由 5-35重量的乙酰半胱氨酸、 30-70重量 的泡腾剂、 0-25重量的填充剂、 0-3重量的粘合剂、 0-5重量的润滑剂、 0.5-2重量的 甜味剂、 0-10重量的芳香剂、 0.3-2重量的隔离剂组成， 其中 ： 所述的泡腾剂由酸源与二氧化碳源组成， 酸源由柠檬酸、 苹果酸、 己二酸、 酒石酸、 富马 酸中的一种或两种 ； 二氧化碳源由碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾中的一种或两种 ； 所述填充剂。
4、为甘露醇、 乳糖、 复合乳糖、 山梨醇、 糊精、 水溶性淀粉一种或几种 ； 所述粘合剂为聚维酮 K30 无水乙醇溶液， 重量浓度为 0-20 ； 所述润滑剂为十二烷基硫酸钠、 十二烷基硫酸镁、 十二烷基磺酸钠、 聚乙二醇、 苯甲酸 钠、 亮氨酸、 甘氨酸中的一种或几种 ； 所述甜味剂为甜菊糖甙、 阿斯巴甜中的一种 ； 所述芳香剂为鲜橙香精、 桔子香精、 柠檬香精中的一种 ； 所述隔离剂为二甲基硅油， 其粘度为 0.5-500 厘泊。 2. 根据权利要求 1 所述的乙酰半胱氨酸泡腾片， 其特征在于采用隔离剂二甲硅油进行 包裹所述的泡腾剂中酸源， 或泡腾剂中二氧化碳源。 3. 根据权利要求 1 或。
5、 2 所述的乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法， 其特征在于采用隔离 剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中酸源的方法制备乙酰半胱氨酸泡腾片， 采用的酸源与主药乙 酰半胱氨酸为晶体， 粒度为 0.1-1 毫米， 其制备方法经过下述步骤 ： 1) 含药颗粒的包裹 ： 将乙酰半胱氨酸晶体与酸源晶体投入快速搅拌制粒机中， 加入隔 离剂二甲基硅油， 搅拌均匀， 取出 ； 2) 粉料的混合 ： 将其他辅料分别粉碎、 过筛、 干燥， 然后按配方比例称取各辅料组分， 在通用的混合设备中加入上述步骤 1) 包裹好的含药颗粒、 二氧化碳源、 填充剂、 甜味剂、 芳 香剂， 混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入润滑剂混。
6、合均匀 ； 3) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 4. 根据权利要求 3 所述的乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法， 其特征在于隔离剂二甲基 硅油包裹酸源及主药， 采用流化床、 离心造粒机或快速搅拌制粒机中的一种或几种设备联 合使用进行包裹。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法， 其特征在于采用隔离 剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸泡腾片， 采用的二氧化 碳源为晶体， 粒度为 0.1-1 毫米， 其制备方法经过下述步骤 ： 1) 含药颗粒的制备 ： 将主药乙酰半胱氨酸、 填充剂及甜味剂一起制粒， 制粒所用的。
7、粘 合剂为聚维酮 K30 无水乙醇溶液， 重量浓度为 0-20 ； 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将二氧化碳源晶体投入快速搅拌制粒机中， 加入隔离剂二甲基 硅油， 搅拌均匀， 取出 ； 3) 粉料的混合 ： 将其他辅料分别粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组分， 在通用的混合设备中加入上述步骤1)制备的含药颗粒、 步骤2)包裹好的二氧化碳源晶体、 酸源、 芳香剂混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入润滑剂混合均匀 ； 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 6. 根据权利要求 5 所述的乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法， 其特征在于隔离剂二甲。
8、基 硅油包裹二氧化碳源， 采用流化床、 离心造粒机或快速搅拌制粒机中的一种或几种设备联 权 利 要 求 书 CN 101947211 A2/2 页 3 合使用进行包裹。 权 利 要 求 书 CN 101947211 A1/10 页 4 一种乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法 0001 ( 一 ) 技术领域 ： 本发明涉及药物制剂领域， 具体为乙酰半胱氨酸泡腾片， 用于治 疗分泌大量浓稠痰液的慢性阻塞性肺病(COPD)、 慢性支气管炎(CB)、 肺气肿(PE)等慢性呼 吸系统感染， 还可用于扑热息痛和四氯化碳中毒的解毒的药物。 0002 ( 二 ) 背景技术 ： 乙酰半胱氨酸 (ACETYLCYSTE。
9、INE)， 化学名为 N- 乙酰基 -L- 半胱 氨酸， 外观为白色结晶粉末， 熔点109-111， 易溶于水和乙醇。 有类似蒜的臭气， 味酸， 有吸 湿性。目前上市的有普通片剂、 泡腾片、 注射剂以及雾化吸入剂。它是一种治分泌大量浓稠 痰液的慢性阻塞性肺病(COPD)、 慢性支气管炎(CB)、 肺气肿(PE)等慢性呼吸系统感染的药 物， 同时还可用于扑热息痛和四氯化碳中毒的解毒的有效药物。 0003 1987年瑞士的Inpharzam International S.A公司在欧洲申请了乙酰半胱氨酸组 合物 (Acetylcysteine composition) 专利 ( 专利申请号 GB2。
10、192790)， 该专利是将乙酰半 胱氨酸与处方量的柠檬酸、 阿斯巴甜一起混合进行制粒， 再加入碳酸氢钠和香精粉混匀， 压 片。该泡腾片工艺对环境要求比较苛刻， 对设备要求比较高， 产业化难度比较大。 0004 目前文献报道的一些泡腾片的制备方法也主要是将药物与酸源或二氧化碳源一 起制粒， 然后与剩余的物料进行混合， 压片。 但实际制备时往往会产生吊冲、 粘冲等现象， 而 制品在长期的放置过程中也会出现包装胀气等现象。 0005 据有关专利报道， 可以通过采用熔融法解决酸源与二氧化碳源的隔离。如双黄连 泡腾片及其制备方法专利 ( 浙江天一堂集团有限公司， 专利公开号 CN1569133A)， 。
11、该专利主 要是采用了聚乙二醇对碱颗粒进行熔融包裹， 来隔离酸源与二氧化碳源， 虽然能部分解决 压片过程中的吊冲、 粘冲及放置过程中泡腾而易失效等问题。 但采用聚乙二醇包裹法工艺， 首先是包裹率低， 因为市售的普通碱粒径都比较小， 所以表面积比较大， 需要大量的 PEG 才 能包裹， 在包裹好的颗粒干燥后一经粉碎， 许多包裹的颗粒被破坏。其次， 操作比较困难， PEG 的熔点在 55-60左右， 它与碱熔融后， 形成很坚硬的物质， 粉碎难度大， 同时在压片时 由于冲头产生机械热， 导致 PEG 融化而粘冲。最后， 压出的片崩解与 PEG 的多少有很大的关 联， 采用PEG对碱进行有效包裹的工艺，。
12、 崩解基本都在4分钟以上， 而压片时考虑到PEG6000 的熔融点， 必须要低温， 所以对压片的环境要求比较高。 0006 ( 三 ) 发明内容 ： 本发明的任务是提供一种操作简单， 产品质量稳定的泡腾片制备 方法， 利用二甲基硅油易铺展的特性及在生理活性上表现出的极端惰性以及口服不被胃肠 道吸收的特性， 通过采用二甲硅油包裹酸源或者二氧化碳源， 使碱颗粒表面形成均匀的油 膜， 使得酸碱各以独立的环境存在， 采用这种隔离技术有效地解决了酸源与二氧化碳源的 隔离， 同时又起到了润滑颗粒的作用， 有效地防止了压片过程中由于酸碱反应所引起的吊 冲、 粘冲的产生， 同时也避免了成品在储存过程中的酸碱反。
13、应。 通过上述措施使产品的质量 的问题得到了很好的控制， 有效地降低了产品的毒副作用， 使用更安全， 能更佳地发挥药物 的疗效。 0007 本发明的乙酰半胱氨酸泡腾片， 由 5-35重量的乙酰半胱氨酸、 30-70重量的泡 腾剂、 0-25重量的填充剂、 0-3重量的粘合剂、 0-5重量的润滑剂、 0.5-2重量的甜味 剂、 0-10重量的芳香剂、 0.3-2重量的隔离剂组成， 其中 ： 说 明 书 CN 101947211 A2/10 页 5 0008 泡腾剂由酸源与二氧化碳源组成， 酸源由柠檬酸、 苹果酸、 己二酸、 酒石酸、 富马酸 中的一种或两种 ； 二氧化碳源由碳酸氢钠、 碳酸氢钾、。
14、 碳酸钠、 碳酸钾中的一种或两种 ； 0009 填充剂为甘露醇、 乳糖、 复合乳糖、 山梨醇、 糊精、 水溶性淀粉一种或几种 ； 0010 粘合剂为聚维酮 K30 无水乙醇溶液， 重量浓度为 0-20 (W/W) ； 0011 润滑剂为十二烷基硫酸钠、 十二烷基硫酸镁、 十二烷基磺酸钠、 聚乙二醇、 苯甲酸 钠、 亮氨酸、 甘氨酸中的一种或几种 ； 0012 甜味剂为甜菊糖甙、 阿斯巴甜中的一种。 0013 芳香剂为鲜橙香精、 桔子香精、 柠檬香精中的一种。 0014 隔离剂为二甲基硅油， 其粘度为 0.5-500 厘泊。 0015 本发明涉及的乙酰半胱氨酸泡腾片， 采用隔离剂二甲硅油进行包裹。
15、泡腾剂中酸源 的方法制备乙酰半胱氨酸泡腾片， 此时， 采用的酸源与主药乙酰半胱氨酸必须为晶体， 粒度 为 0.1-1 毫米， 其制备步骤如下 ： 0016 1) 含药颗粒的包裹 ： 将乙酰半胱氨酸晶体与酸源晶体投入快速搅拌制粒机中， 加 入隔离剂二甲基硅油， 搅拌均匀， 取出 ； 0017 2) 粉料的混合 ： 将其他辅料分别粉碎、 过筛、 干燥， 然后按配方比例称取各辅料组 分， 在通用的混合设备中加入上述步骤 1) 包裹好的含药颗粒、 二氧化碳源、 填充剂、 甜味 剂、 芳香剂， 混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入润滑剂混合均匀 ； 0018 3) 压片 ： 在温度 15-2。
16、5， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0019 本发明的另一技术方案 ： 本发明涉及的乙酰半胱氨酸泡腾片， 采用隔离剂二甲硅 油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸泡腾片， 此时， 采用的二氧化碳 源必须为晶体， 粒度为 0.1-1 毫米， 其制备步骤如下 ： 0020 1) 含药颗粒的制备 ： 将主药乙酰半胱氨酸、 填充剂及甜味剂一起制粒， 制粒所用 的粘合剂为聚维酮 K30 无水乙醇溶液， 重量浓度为 0-20 ； 0021 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将二氧化碳源晶体投入快速搅拌制粒机中， 加入隔离剂二 甲基硅油， 搅拌均匀， 取出 ； 0022 3) 粉料的混合 ： 将。
17、其他辅料分别粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入上述步骤1)制备的含药颗粒、 步骤2)包裹好的二氧化碳源晶 体、 酸源、 芳香剂混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入润滑剂混合均匀 ； 0023 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0024 本发明的乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法中， 以隔离剂二甲基硅油包裹酸源及主 药， 或二氧化碳源， 采用流化床、 离心造粒机或快速搅拌制粒机中的一种或几种设备联合使 用进行包裹。 0025 本发明制备的乙酰半胱氨酸泡腾片制剂的稳定性实验 ： 0026 按照酸源及二氧化碳。
18、源隔离的工艺， 分别制备三批， 分别是 081001、 081002、 081003、 081004、 081005、 081006， 将六批分别用双铝复合薄膜包装， 放置于 30、 相对湿度 为65的恒温箱中。 在1、 2、 3、 6个月分别取出， 测定其外观性状、 泡腾时间和有关物质的变 化， 结果见表 1 ： 0027 表 1 ： 加速试验结果 0028 说 明 书 CN 101947211 A3/10 页 6 0029 有益效果 ： 0030 本发明与传统的泡腾片制备方法相比， 最为突出的特点是， 它利用了二甲基硅油 易铺展的特性及其在生理活性上表现出大的极端惰性和口服不被胃肠道吸收的。
19、特点， 选择 二甲硅油包裹， 采用了酸源或者二氧化碳源隔离的技术， 在晶体表面形成一层油膜， 从而达 到酸碱隔离的目的， 使得酸碱各以独立的环境存在， 采用这种隔离技术有效地解决了酸源 说 明 书 CN 101947211 A4/10 页 7 与二氧化碳源的隔离， 同时又起到了润滑颗粒的作用， 有效地防止了压片过程中由于酸碱 反应所引起的吊冲、 粘冲的产生， 同时也避免了成品在储存过程中的酸碱反应， 提高了产品 质量稳定性。 0031 通过上述措施使产品的质量的问题得到了很好的控制， 有效地降低了产品的毒副 作用， 使用更安全， 能更佳地发挥药物的疗效。 ( 四 ) 具体实施方式 ： 0032。
20、 下面的实施例， 用于进一步说明和描述本发明， 但并不意味着本发明仅限于此。 实 施例中取值为本发明所述范围的任一具体数值， 均为可实施。 0033 实施例 1 ： 乙酰半胱氨酸泡腾片的制备 0034 1、 组成 ： 0035 乙酰半胱氨酸 200 克 0036 泡腾剂 700 克 0037 粘合剂 ( 重量浓度为 10 ) 4 克 0038 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 5 克 0039 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 80 克 0040 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 10 克 0041 泡腾剂中酸剂为柠檬酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0042 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备。
21、乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 297 克， 柠檬酸 403 克 ： 0043 1) 含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸 200 克、 阿斯巴甜 5 克一起制粒， 制粒所用的粘 合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 重量浓度为 10 (W/W) ； 0044 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将碳酸氢钠晶体 297 克投入快速搅拌制粒机中， 加入二甲 硅油 10 克， 搅拌均匀， 取出 ； 0045 3) 粉料的混合 ： 将各组分分别按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取 各组分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 柠檬酸 404 克、 步骤 2) 包裹好 的碳酸氢钠晶体。
22、、 柠檬香精 80 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 进行中间体含量的测定 ； 0046 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0047 实施例 2 ： 乙酰半胱氨酸泡腾片的制备 0048 1、 组成 ： 0049 乙酰半胱氨酸 200 克 0050 泡腾剂 580 克 0051 填充剂 ( 乳糖 ) 119 克 0052 粘合剂 ( 重量浓度为 10 ) 4 克 0053 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 5 克 0054 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 80 克 0055 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 12 克 0056 泡腾剂中酸剂为柠檬酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。
23、。 0057 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 说 明 书 CN 101947211 A5/10 页 8 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 246 克， 柠檬酸 334 克 ： 0058 1) 含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸 200 克、 阿斯巴甜 5 克、 乳糖 119 克一起制粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 重量浓度为 10 (W/W) ； 0059 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将碳酸氢钠晶体 246 克投入快速搅拌制粒机中， 加入二甲 硅油 12 克， 搅拌均匀， 取出 ； 0060 3) 粉料的混合 ： 将各组分分别按要求粉碎、 过筛、 。
24、干燥备料， 然后按配方比例称取 各组分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 柠檬酸 334 克、 步骤 2) 包裹好 的碳酸氢钠晶体、 柠檬香精 80 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 进行中间体含量的测定 ； 0061 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0062 实施例 3 ： 乙酰半胱氨酸泡腾片的制备 0063 1、 组成 ： 0064 乙酰半胱氨酸 200 克 0065 泡腾剂 410 克 0066 填充剂 ( 乳糖 ) 247.5 克 0067 粘合剂 ( 浓度为 10 ) 4.5 克 0068 润滑剂 ( 聚乙二醇 ) 。
25、30 克 0069 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 5 克 0070 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 100 克 0071 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 3 克 0072 泡腾剂中酸剂为柠檬酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0073 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 174 克， 柠檬酸 236 克 ： 0074 1) 含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸 200 克、 阿斯巴甜 5 克与乳糖 247.5 克一起制 粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 重量浓度 10 ； 0075 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将碳酸氢钠晶体 174 克投入快速。
26、搅拌制粒机中， 加入二甲 硅油 3 克， 搅拌均匀， 取出 ； 0076 3) 粉料的混合 ： 将各组分分别按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取 各组分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 柠檬酸 236 克、 步骤 2) 包裹好 的碳酸氢钠晶体、 柠檬香精100克混合5-15分钟， 使混合均匀， 然后再加入聚乙二醇600030 克混合均匀， 进行中间体含量的测定 ； 0077 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0078 实施例 4 ： 乙酰半胱氨酸泡腾片的制备 0079 1、 组成 ： 0080 乙酰半胱氨酸 200 。
27、克 0081 泡腾剂 410 克 0082 填充剂 ( 甘露醇 ) 216 克 0083 粘合剂 ( 重量浓度为 5 ) 3.5 克 0084 润滑剂 ( 聚乙二醇 ) 30 克 0085 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 20 克 说 明 书 CN 101947211 A6/10 页 9 0086 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 100 克 0087 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 20 克 0088 泡腾剂中酸剂为苹果酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0089 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 174 克， 柠檬酸 236 克 ： 0090 1) 含。
28、药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸 200 克、 阿斯巴甜 10 克与甘露醇 216 克一起制 粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 浓度为 5。 0091 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将晶体碳酸氢钠 174 克投入流化床中， 采用喷雾的方式将 加20克二甲硅油均匀地涂布在碳酸氢钠晶体上， 喷涂完毕， 在流化床中40干燥1小时， 取 出。 0092 3) 粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 柠檬酸 236 克、 步骤 2) 包裹好的碳 酸氢钠晶体、 柠檬香精 100 克混合 5-15 。
29、分钟， 使混合均匀， 然后再加入聚乙二醇 600030 克 混合均匀， 进行中间体含量的测定 ； 0093 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0094 实施例 5 ： 0095 1、 组成 ： 0096 乙酰半胱氨酸 200 克 0097 泡腾剂 410 克 0098 填充剂 ( 甘露醇、 乳糖 ) 242 克 0099 粘合剂 ( 浓度为 5 ) 3 克 0100 润滑剂 ( 十二烷基硫酸钠 ) 5 克 0101 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 20 克 0102 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 100 克 0103 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 20 克 0104 。
30、泡腾剂中酸剂为苹果酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0105 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 174 克， 苹果酸 236 克 ： 0106 1) 含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸 200 克、 阿斯巴甜 20 克、 甘露醇 100 克与乳糖 142 克一起制粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 重量浓度为 5 ； 0107 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将晶体碳酸氢钠 174 克投入流化床中， 采用喷雾的方式将 加20克二甲硅油均匀地涂布在碳酸氢钠晶体上， 喷涂完毕， 在流化床中40干燥1小时， 取 出。 0108 3) 。
31、粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 苹果酸 236 克、 步骤 2) 包裹好的碳 酸氢钠晶体、 柠檬香精 100 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入十二烷基硫酸钠 5 克 混合均匀， 进行中间体含量的测定 ； 0109 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0110 实施例 6 说 明 书 CN 101947211 A7/10 页 10 0111 1、 组成 ： 0112 乙酰半胱氨酸 200 克 0113 泡腾剂 410 克 0114 填。
32、充剂 ( 复合乳糖 ) 300 克 0115 润滑剂 ( 甘氨酸 ) 50 克 0116 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 20 克 0117 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 20 克 0118 泡腾剂中酸剂为柠檬酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠、 碳酸钠。 0119 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中酸源的方法制备乙酰半胱氨酸泡腾片， 碳酸氢钠 156 克， 碳酸钠 18 克， 柠檬酸晶体 236 克 ： 0120 1) 含药颗粒的包裹 ： 将乙酰半胱氨酸晶体 200 克与柠檬酸晶体 236 克投入快速搅 拌制粒机中， 加入二甲基硅油 20 克， 搅拌均匀， 取出 ； 0121 2) 粉料的混合 ： 将各。
33、组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 包裹好的酸颗粒、 碳酸氢钠 156 克、 碳酸钠 18 克、 复合 乳糖 300 克、 阿斯巴甜 20 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入甘氨酸 50 克混合均 匀 ； 0122 3) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0123 实施例 7 0124 1、 组成 ： 0125 乙酰半胱氨酸 200 克 0126 泡腾剂 410 克 0127 填充剂 ( 乳糖 ) 242 克 0128 润滑剂 ( 十二烷基硫酸钠 ) 5 克 0129 甜味剂 (。
34、 甜菊糖甙 ) 20 克 0130 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 100 克 0131 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 20 克 0132 泡腾剂中酸剂为柠檬酸， 二氧化碳源为碳酸氢钾、 碳酸钾。 0133 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中酸源的方法制备乙酰半胱氨酸泡腾片， 碳酸氢钾 156 克， 碳酸钾 18 克， 柠檬酸 236 克 ： 0134 1) 含药颗粒的包裹 ： 将乙酰半胱氨酸晶体 200 克与柠檬酸晶体 236 克投入快速搅 拌制粒机中， 加入二甲基硅油 20 克， 搅拌均匀， 取出 ； 0135 2) 粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取。
35、各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 包裹好的酸颗粒、 碳酸氢钾 156 克、 碳酸钾 18 克、 乳糖 242 克、 甜菊糖甙 36 克、 粉末香精 100 克， 混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入甘氨酸 60 克混合均匀 ； 0136 3) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0137 实施例 8 0138 1、 组成 ： 0139 乙酰半胱氨酸 600 克 说 明 书 CN 101947211 A8/10 页 11 0140 泡腾剂 686 克 0141 填充剂 ( 乳糖 ) 400 克 0142 粘合剂 ( 浓度为 10 ) 10.。
36、3 克 0143 润滑剂 ( 亮氨酸 ) 45 克 0144 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 10 克 0145 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 140 克 0146 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 5.4 克 0147 泡腾剂中酸剂为苹果酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0148 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 290 克， 苹果酸 396 克 ： 0149 1)含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸600克、 阿斯巴甜10克与乳糖400克一起制粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 重量浓度为 10 ； 0150 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将。
37、晶体碳酸氢钠 290 克投入快速搅拌制粒机中， 加入硅油 5.4 克， 搅拌均匀， 取出， 40减压干燥 ； 0151 3) 粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 苹果酸 396 克、 步骤 2) 包裹好的碳 酸氢钠晶体、 柠檬香精 140 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入亮氨酸 45 克混合均 匀， 进行中间体含量的测定 ； 0152 3) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0153 实施例 9 0154 1、 组成 ： 0155 乙酰半胱。
38、氨酸 600 克 0156 泡腾剂 686 克 0157 填充剂 ( 乳糖 ) 400 克 0158 粘合剂 ( 浓度为 10 ) 10.3 克 0159 润滑剂 ( 亮氨酸 ) 45 克 0160 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 25 克 0161 芳香剂 ( 柠檬香精 ) 140 克 0162 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 5.4 克 0163 泡腾剂中酸剂为富马酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0164 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 316 克， 富马酸 370 克 ： 0165 1)含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸600克、 阿斯巴。
39、甜25克与乳糖400克一起制粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 重量浓度为 10 ； 0166 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将晶体碳酸氢钠 316 克投入快速搅拌制粒机中， 加入硅油 5.4 克， 搅拌均匀， 取出， 40减压干燥 ； 0167 3) 粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 富马酸 370 克、 步骤 2) 包裹好的碳 酸氢钠晶体、 柠檬香精 140 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入亮氨酸 45 克混合均 说 明 书 CN 101947211 A9/。
40、10 页 12 匀， 进行中间体含量的测定 ； 0168 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0169 实施例 10 0170 1、 组成 ： 0171 乙酰半胱氨酸 600 克 0172 泡腾剂 686 克 0173 填充剂 ( 乳糖 ) 400 克 0174 粘合剂 ( 重量浓度为 10 ) 10.3 克 0175 润滑剂 ( 亮氨酸 ) 45 克 0176 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 25 克 0177 芳香剂 ( 桔子香精 ) 140 克 0178 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 5.4 克 0179 泡腾剂中酸剂为富马酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 018。
41、0 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 290 克， 柠檬酸 296 克、 己二酸 100 克 ： 0181 1)含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸600克、 阿斯巴甜25克与乳糖400克一起制粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 浓度 10 ； 0182 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将晶体碳酸氢钠 290 克投入快速搅拌制粒机中， 加入硅油 5.4 克， 搅拌均匀， 取出， 40减压干燥 ； 0183 3) 粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入含药颗。
42、粒、 柠檬酸296克、 己二酸100克、 包裹好的碳酸氢钠晶 体、 桔子香精 140 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入亮氨酸 45 克混合均匀， 进行中 间体含量的测定 ； 0184 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0185 实施例 11 0186 1、 组成 ： 0187 乙酰半胱氨酸 600 克 0188 泡腾剂 686 克 0189 填充剂 ( 乳糖 ) 382 克 0190 粘合剂 ( 重量浓度为 10 ) 10.3 克 0191 润滑剂 ( 亮氨酸 ) 45 克 0192 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 25 克 0193 芳香剂。
43、 ( 柠檬香精 ) 140 克 0194 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 5.4 克 0195 泡腾剂中酸剂为酒石酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0196 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中二氧化碳源的方法制备乙酰半胱氨酸 泡腾片， 碳酸氢钠晶体 290 克， 酒石酸 396 克 ： 0197 1)含药颗粒的制备 ： 乙酰半胱氨酸600克、 阿斯巴甜25克与乳糖382克一起制粒， 制粒所用的粘合剂为无水乙醇的聚维酮溶液， 重量浓度为 10。 说 明 书 CN 101947211 A10/10 页 13 0198 2) 二氧化碳源的包裹 ： 将晶体碳酸氢钠 290 克投入快速搅拌制粒机中， 加入硅。
44、油 5.4 克， 搅拌均匀， 取出， 40减压干燥。 0199 3) 粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 制备的含药颗粒、 酒石酸 414 克、 步骤 2) 包裹好的碳 酸氢钠晶体、 柠檬香精 140 克混合 5-15 分钟， 使混合均匀， 然后再加入亮氨酸 45 克混合均 匀， 进行中间体含量的测定。 0200 4) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 0201 实施例 12 0202 1、 组成 ： 0203 乙酰半胱氨酸 600 克 0204 泡腾剂 686 克 0205。
45、 填充剂 ( 复合乳糖 ) 368 克 0206 润滑剂 ( 聚乙二醇、 亮氨酸 ) 50 克 0207 甜味剂 ( 阿斯巴甜 ) 36 克 0208 芳香剂 ( 鲜橙香精 ) 140 克 0209 隔离剂 ( 二甲硅油 ) 19 克 0210 泡腾剂中酸剂为苹果酸， 二氧化碳源为碳酸氢钠。 0211 2、 采用隔离剂二甲硅油进行包裹泡腾剂中酸源的方法制备乙酰半胱氨酸泡腾片， 碳酸氢钠 290 克， 酒石酸晶体 396 克 ： 0212 1) 含药颗粒的包裹 ： 将乙酰半胱氨酸晶体 600 克与酒石酸晶体 414 克投入快速搅 拌制粒机中， 加入二甲基硅油 19 克， 搅拌均匀， 取出 ； 0213 2) 粉料的混合 ： 将各组分按要求粉碎、 过筛、 干燥备料， 然后按配方比例称取各组 分， 在通用的混合设备中加入步骤 1) 包裹好的酸颗粒、 碳酸氢钠 290 克、 复合乳糖 400 克、 阿斯巴甜25克、 鲜橙香精140克， 混合5-15分钟， 使混合均匀， 然后再加入聚乙二醇600031 克、 亮氨酸 19 克混合均匀 ； 0214 3) 压片 ： 在温度 15-25， 相对湿度 20-40的环境下压片。 说 明 书 。