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1、(10)授权公告号 CN 101897675 B (45)授权公告日 2012.11.21 CN 101897675 B *CN101897675B* (21)申请号 201010112368.9 (22)申请日 2010.02.10 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/41(2006.01) A61K 31/549(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P。
2、 25/00(2006.01) A61P 25/06(2006.01) (73)专利权人 温士顿医药股份有限公司 地址 中国台湾台南县 (72)发明人 萧义明 张天赐 郑婉榕 邱柏源 许国久 (74)专利代理机构 北京市立方律师事务所 11330 代理人 张磊 CN 101237859 A,2008.08.06, 权利要求 1, 2, 6. CN 101478956 A,2009.07.08, 说明书第 11-12 页 . CN 1232394 A,1999.10.20, 权利要求 1,4,18,27, 实施例 1. CN 1232394 A,1999.10.20, 权利要求 1,4,18,2。
3、7, 实施例 1. (54) 发明名称 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体 剂型口服医药组成物 (57) 摘要 本发明是关于含有凡尔沙坦或其药学上可接 受的盐的固体剂型口服医药组成物 ; 尤其是以新 处方直接利用湿制法造颗粒。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙明 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种固体剂型口服医药组成物, 包括有 : 所占重量百分比在 35以下的凡尔沙坦或其药学上可接受的盐 ; 以及 适合利用湿制法制造固。
4、体剂型口服医药组成物的医药上可接受的添加物。 2.如权利要求1所述的固体剂型口服医药组成物, 其包括有单剂量40-320毫克的凡尔 沙坦或其医药可接受的盐。 3. 如权利要求 1 所述的固体剂型口服医药组成物, 其进一步包括有单剂量 10-30 毫克 的氢氯苯噻哒嗪。 4.如权利要求1所述的固体剂型口服医药组成物, 其进一步包括有单剂量2.5-20毫克 的阿洛地平或其医药上可接受的盐。 5. 如权利要求 1 所述的固体剂型口服医药组成物, 其进一步包括有单剂量 10-30 毫克 氢氯苯噻哒嗪及单剂量 2.5-20 毫克的阿洛地平或其医药上可接受的盐。 6. 如权利要求 1 至 5 中任一项所述。
5、的固体剂型口服医药组成物, 其形成为锭剂剂型。 7. 一种生产固体剂型口服医药组成物的方法, 包括有以下步骤 : 将主成分及主要部分予以混合以获取混合物, 其中所述主成分包括有所占重量百分比 在 35以下的凡尔沙坦或其药学上可接受的盐、 或包括有所占重量百分比在 35以下的 凡尔沙坦或其药学上可接受的盐及氢氯苯噻哒嗪、 或包括有所占重量百分比在 35以下的 凡尔沙坦或其药学上可接受的盐及阿洛地平、 或包括有所占重量百分比在 35以下的凡尔 沙坦或其药学上可接受的盐及氢氯苯噻哒嗪及阿洛地平, 所述主要部分包括有适合利用湿 制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受的添加物 ; 将所述混合物以湿。
6、造粒法造粒、 加热干燥后以获取粒状物 ; 将所述粒状物及所述添加物的剩余部分混合后予以压制而获取所述固体剂型口服医 药组成物。 8. 如权利要求 7 所述的方法, 其在压制所述粒状物形成锭片后, 进一步包括有将经压 制的所述锭片覆以膜衣剂而形成膜衣锭的步骤。 9. 如权利要求 8 所述方法制备的固体剂型口服医药组成物, 其是用于治疗高血压、 充 血性心脏衰竭、 心绞痛、 心肌梗塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中风、 周围血管疾病、 左心室肥大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 权 利 要 求 书 CN 101897675 B 2 1/10 页 3 含有凡。
7、尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药 组成物 技术领域 0001 本发明涉及一种医药组成物, 尤其是涉及一种含有凡尔沙坦的固体剂型口服医药 组成物及其制造方法。 背景技术 0002 凡 尔 沙 坦 (VALSARTAN) 阻 挡 血 管 紧 缩 素 II(ANGIOTENSIN II) 的 血 管 收 缩 (VASOCONSTRICTOR) 及醛脂酮 (ALDOSTERONE) 分泌效能、 由选择阻碍在很多组织如血管平 滑肌及肾上腺 (ADRENAL GLAND) 上血管紧缩素 II 结合 AT1 受体 (RECEPTOR)。这作用与血 管紧缩素 II 合成路径互无关系。因此凡尔沙坦是。
8、已知有效治疗充血性心脏衰竭及不拘年 龄、 性别和种族降低血压、 同时良好的耐久性。 0003 氢 氯 苯 噻 哒 嗪 (HYDROCHLOROTHIAZIDE) 是 一 种 噻 类 hiazide) 利 尿 剂。 噻 类影响肾小管电解质再吸收机制, 直接增加几乎等量钠和氯排泄。间接氢氯苯 噻嗪哒减少血浆体积和醛脂酮分泌、 增加尿中钾消失和减少血中钾。肾素 - 醛脂酮环 (renin-aldosterone link) 被血管紧缩素 II 调节, 因此, 与凡尔沙坦同服时, 易于逆转利 尿剂而引起钾消失。 0004 阿洛地平(AMLODIPINE)是一种二氢吡啶(Dihydropyridine)。
9、钙拮抗剂, 又称钙离 子拮抗剂 (calcium ion antagonist) 或慢管道阻滞抗体 (slow-channelblocker), 是可用 以抑制钙离子经细胞膜进入血管的平滑肌及心肌。实验数据显示, 阿洛地平可与二氢吡啶 和非二氢吡啶结合处结合。 心肌及血管平滑肌收缩过程依赖胞外钙离子经过特定离子通道 进入这些细胞。阿洛地平可选择性抑制钙离子流入细胞膜, 尤其对血管平滑细胞的作用更 甚于心肌细胞。血清钙离子浓度并不会受到阿洛地平的影响。在生理范围内, 阿洛地平是 一种离子化合物 (pKa 8.6), 其与钙通道受容器的动力学互相作用是具有和受容器结合 及分离渐进速度的特征, 其促。
10、成渐进效果。阿洛地平是一种周边动脉血管扩张剂, 直接作 用于血管平滑肌, 引起减低周边血管抵制及降低血压。 阿洛地平治疗高血压、 冠状动脉疾病 包含慢性稳定性心绞痛及血管痉挛性心绞痛。 0005 美国专利 (No.6,294,197) 已揭露凡尔沙坦是一种松懈的物质, 在制成锭剂时, 不 易充填较高剂量地松懈物质进入钻孔器 (punch) 的钻孔, 而必要用干式压缩机压缩成颗 粒、 尤其与另外松懈物质如微结晶纤维(Microcrystalline Cellulose)混合更要用压缩去 处理。 同时, 美国专利6294197也揭露为了制成小锭剂、 凡尔沙坦在锭剂中必须至少含35 重量百分比、 凡。
11、尔沙坦在锭剂中最佳为重量百分比 57 -62等技术内容。 0006 美国专利 6294197 尚揭露凡尔沙坦与氢氯苯噻哒嗪所构成的复方。其中凡尔沙坦 的含量也被限定至少占锭剂重量百分比 35以上, 同时也揭露了采用干式压缩制造的技术 内容。换言之, 美国专利 6294197 已清楚呈现其受限于现有技术而限定凡尔沙坦的含量至 少占锭剂重量百分比 35以上的事实。 0007 台湾发明专利 ( 公开号 200740432, 优先权美国 60/709,083, 优先权日 2005 年 8 说 明 书 CN 101897675 B 3 2/10 页 4 月17日)记载有关凡尔沙坦及阿洛地平的固体剂型及制。
12、备的方法, 其是利用干式压缩法制 造颗粒而后打成单层或双层锭剂。 0008 台湾发明专利 ( 公开号 200808379, 优先权美国 60/805,883, 优先权日 2006 年 6 月 27 日 ) 记载有关凡尔沙坦、 阿洛地平及氢氯苯噻哒嗪的固体剂型及其制备方法, 也揭露 有利用其组合干式压缩法制造颗粒打成单层、 双层及三层锭剂的技术内容。 0009 由前述美国专利 6294197、 台湾发明专利公开号 200740432 及台湾发明专利公开 号 200808379 已揭露上述物质的综合生物医药学特性, 因此与其自由组合生物等效的此三 种药物的组合剂型有开发的价值。 然而, 由于前述凡。
13、尔沙坦具有松懈而不易制锭的特性, 导 致现有技术无法开发出能够符合市场需求的固体剂型口服医药组成物。 发明内容 0010 为解决上述至少一个技术问题, 本发明的目的在于提供一种含有凡尔沙坦、 含有 凡尔沙坦及氢氯苯噻哒嗪、 含有凡尔沙坦及阿洛地平、 或含有凡尔沙坦、 氢氯苯噻哒嗪及阿 洛地平的固体剂型口服医药组成物及其制造方法。 0011 为解决上述至少一个发明目的, 本发明提供的固体剂型口服医药组成物包括有 : 0012 有效剂量的凡尔沙坦或其药学上可接受的盐 ; 以及 0013 适合利用湿制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物。 0014 本发明所提供固体剂型口服医药处方, 能。
14、够克服凡尔沙坦松懈而不易制锭的特 性, 进而制造出形成为锭剂剂型或膜衣锭剂型的固体剂型口服医药组成物以实现本发明的 目的。 0015 本发明所采取的另一技术手段是提供一种生产固体剂型口服医药组成物的方法, 包括有以下步骤 : 0016 将包括有效剂量的凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的主成分、 以及适合利用湿制 法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物予以混合以获取混合物 ; 0017 将所述混合物以湿造粒法造粒、 加热干燥后以获取粒状物 ; 0018 将所述粒状物及其余添加物混合后予以压制而获取固体剂型口服医药组成物。 0019 本发明所提供方法可克服凡尔沙坦松懈而不易制锭的特性, 以制。
15、造出固体剂型口 服医药组成物而实现本发明的目的。 0020 本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出, 部分将从下面的描述中变 得明显, 或通过本发明的实践了解到。 附图说明 0021 本发明的上述和 / 或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变 得明显和容易理解, 其中 : 0022 图 1 为本发明提供的固体剂型口服医药组成物与现有固体剂型口服医药组成物 比较性溶解试验结果。 具体实施方式 0023 以下借助实施例更进一步详述本发明的具体技术内容。 该实施例是用以例示性说 说 明 书 CN 101897675 B 4 3/10 页 5 明本发明的技术内容, 而非用以限制本。
16、发明。 本发明所属有关药学的技 术领域普通技术人 员可以理解借由以下实施例的内容, 将足以支持本发明涵盖更为广泛的合理范围。 0024 实施例 1 0025 本实施例所提供的固体剂型口服医药组成物是包括有效剂量的凡尔沙坦或其药 学上可接受的盐、 以及适合利用湿制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受的添 加物。其中, 该固体剂型口服医药组成物包括有单剂量 40-320 毫克的凡尔沙坦或其医药可 接受的盐。且前述单剂量是于药学领域或制药产业相关技术领域中惯用的记载方法 ; 具体 而言是指例如单一锭剂或胶囊在被施用于病患时所提供的剂量。 0026 在本实施例中, 是基于表 1 所列处方 I I。
17、V 所制成的固体剂型口服医药组成物。 其分别包括有单剂量 40、 80、 160 及 320 毫克的凡尔沙坦, 即凡尔沙坦所占重量百分比分别 为 12、 22、 32及 34。由本实施例所示含有凡尔沙坦的固体剂型口服医药组成物处 方可知其凡尔沙坦所占重量百分比皆未高于 35, 也即其组成不同于现有技术所公开的有 关成分比例的技术内容。 0027 表 1 0028 0029 另外, 本发明除可采用凡尔沙坦外, 还可采用凡尔沙坦的医药可接受的盐。 本发明 所属有关药学的技术领域普通技术人员将可以容易地根据需要选择凡尔沙坦或其医药可 接受的盐来实施本发明。同时, 诸如医师等医事人员使用本发明所提供固。
18、体剂型口服医药 组成物时, 其所具备的知识也足以令其理解凡尔沙坦或其医药可接受的盐的药性而得以配 合需要选用。因此, 虽然本发明在本 实施例中主要例示基于前述处方 I IV 所制成的固 体剂型口服医药组成物, 但事实上基于本发明所属有关药学的技术领域的通常知识, 已合 理涵盖包括凡尔沙坦的医药可接受的盐在内的范围。 0030 结合附图, 比较本发明提供的固体剂型口服医药组成物与现有固体剂型口服医药 组成物 ( 如 等产品 ) 的比较性溶解试验结果。采用各含 80mg 凡尔沙坦的本发 明所提供锭剂剂型的固体剂型口服医药组成物与现有固体剂型口服医药组成物分别溶解 于 pH 6.8 的磷酸盐缓冲溶液。
19、中所呈现的溶解曲线。 0031 由此可知本发明所提供固体剂型口服医药组成物具有如上所述凡尔沙坦所占重 说 明 书 CN 101897675 B 5 4/10 页 6 量百分比不超过 35的技术特征, 已克服现有技术成见的限制。又由上述附图所揭露的试 验结果可知, 虽然依本发明克服现有技术成见限制的技术所制成的固体剂型口服医药组成 物仅具有重量百分比在 35以下的凡尔沙坦, 而现有固体剂型口服医药组成物的凡尔沙坦 含量则超过重量百分比 35, 但本发明的固体剂型口服医药组成物与现有固体剂型口服医 药组成物呈现出极为相似的溶解曲线, 足以证明本发明的固体剂型口服医药组成物与现有 固体剂型口服医药组。
20、成物在临床应用上具有几乎完全相同的效果。 从而本发明所属有关药 学的技术领域中普通技术人员基于本案的技术特征以及对凡尔沙坦药性的普通知识, 将可 理解本案所提供的固体剂型口服医药组成物可以妥善地被用于治疗高血压、 充血性心脏衰 竭、 心绞痛、 心肌梗塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中风、 周围 血管疾病、 左心室肥大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 0032 本实施例基于处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药组成物可形成为锭剂剂型 或膜衣锭剂型。根据本发明实施方式之一, 基于处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药组 成物形成为锭剂剂型的制造方法是包。
21、括有以下步骤 : 0033 (a) 将包括有效剂量的凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的主成分、 以及适合利用 湿制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物的一部分予以混合以获取混 合物。 在本实施例中, 其主成分即包括有单剂量40、 80、 160或320毫克, 即重量百分比12、 22、 32或 34的凡尔沙坦 ; 另在本实施例中, 其添加物包括有微结晶纤维素、 乳糖、 交 联聚维酮、 二氧化硅、 硬脂酸镁。此步骤的一种具体实施方法是将全部的微结晶纤维素、 一 部分乳糖及一部 分交联聚维酮分出成为添加物的主要部分, 而将其余乳糖、 其余交联聚维 酮、 全部的二氧化硅及全部的硬脂酸镁分出成。
22、为添加物的剩余部分, 再将前述主成分与添 加物的主要部分混合以获取该混合物。为配合采用湿造粒法, 先将添加物区分为主要部分 及剩余部分, 待主成分与添加物的主要部分混合后, 再混合添加物剩余部分, 此属于本领域 公知技术。因此, 区分添加物主要部分及剩余部分的比例也是本发明所属有关药学的技术 领域中普通技术人员能够配合实际需要, 在无需创造性劳动的状况下自行决定的事项, 在 此不再赘述。 0034 (b)将前述混合物以湿造粒法造粒、 加热干燥后以获取粒状物。 前述湿造粒法可采 取用水造粒的技术手段, 由于湿造粒法是现有技术, 在此不予赘述。 另在将前述混合物以湿 造粒法造粒、 加热干燥后可进一。
23、步加以过筛并整粒。 具体而言, 在此步骤中可采用大约摄氏 60 度的温度进行加热干燥。 0035 (c) 将前述粒状物及前述添加物的剩余部分混合后予以压制而获取固体剂型口服 医药组成物。 一种具体压制前述粒状物的技术手段是, 用打锭机将前述粒状物压成锭剂。 该 锭剂可得采用的具体尺寸是本发明所属有关药学的技术领域中普通技术人员能够配合需 要自行决定的事项, 根据本实施例, 具体的尺寸如下 : 0036 (I) 圆形、 直径 9.5 毫米、 高 4.0-4.4 毫米 (330 毫克 )。 0037 (II) 圆形、 直径 9.5 毫米、 高 4.6-5.0 毫米 (365 毫克 )。 0038 。
24、(III) 圆型、 直径 12 毫米、 高 3.8-4.2 毫米 (500 毫克 )。 0039 (IV) 圆型、 直径 13 毫米、 高 5.0-5.4 毫米 (950 毫克 )。 0040 如上所述, 本实施例基于处方IIV所制成的固体剂型口服医药组成物可形成为 锭剂型或膜衣锭剂型。如令本发明的固体剂型口服医药组成物形成为膜衣锭剂型时, 可在 说 明 书 CN 101897675 B 6 5/10 页 7 压制前述粒状物为锭剂型的锭片后, 进一步实行将经压制的前述锭片覆以膜衣剂而形成膜 衣锭剂型的步骤。 0041 在制作膜衣锭的方法, 将一粒状物, 再将膜衣剂薄膜涂层于该锭片外部属于现有 。
25、技术。以下例示一种在压制前述粒状物后, 将经压制的前述锭片覆以膜衣剂以令本发明的 固体剂型口服医药组成物形成为膜衣锭剂型的可行的方法。 由于如膜衣剂成分等现有技术 的细节是本发明所属有关药学的普通技术人员中具有通常知识者能够配合需要, 在无需创 造性劳动的状况下决定的事项, 故 此处虽仅举例进行说明, 也足以让本发明所属有关药学 的普通技术人员根据本发明而实施。 0042 首先备齐如表 2 所示的膜衣剂成分, 将该包括有羟乙基甲基纤维素、 聚乙二醇、 二 氧化钛、 滑石、 氧化铁及纯水的膜衣剂成分混合均匀, 再经过均质机将该膜衣剂成分混模均 匀以获取膜衣剂。 接着取用相当于前述锭片的大约2-4。
26、重量的膜衣剂, 并在压制前述粒状 物后, 将经压制的前述锭片覆以该膜衣剂即可令固体剂型口服医药组成物形成为膜衣锭剂 型。 0043 表 2 0044 成分 处方量 ( 克 ) 羟乙基甲基纤维素 4 聚乙二醇 0.7 二氧化钛 1 滑石 2.5 氧化铁 0.6 纯水 qs 100 0045 此外, 由上述揭露的技术内容可知本发明所提供的固体剂型口服医药组成物不仅 可由其成分及处方量来界定其组成, 更由于本实施例中对于形成锭剂剂型或膜衣锭剂型的 固体剂型口服医药组成物的制造方法已进行具体而明确的记载, 本发明所提供的固体剂型 口服医药组成物也可由该制造方法加以界定。换言之, 本发明所属有关药学的普。
27、通技术人 员基于本案的技术特征, 将可以理解以该制造方法所界定的固体剂型口服医药组成物也能 提供如同上述的效果而得以妥善地被用于治疗高血压、 充血性心脏衰竭、 心绞痛、 心肌梗 塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中风、 周围血管疾病、 左心室肥 大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 0046 实施例 2 0047 本实施例所提供的固体剂型口服医药组成物是包括有有效剂量的凡尔沙坦或其 药学上可接受的盐、 有效剂量的氢氯苯噻哒嗪以及适合利用湿制法制造固体剂型口服医药 组成物的医药上可接受添加物, 其中, 该固体剂型口服医药组成物包括有单剂量 40-320 毫 。
28、克的凡尔沙坦或其医药可接受的盐以及单剂量 10-30 毫克的氢氯苯噻哒嗪。 0048 在本实施例中, 是例示基于表 3 所揭露处方 I V 所制成的固体剂型口服医药组 成物。 其分别包括有单剂量80、 160、 160、 320及320毫克的凡尔沙坦及相对应单剂量12.5、 12.5、 25、 12.5 及 25 毫克的氢氯苯噻哒嗪, 也即凡尔沙坦及氢氯苯噻哒嗪所占重量百分比 分别为 25、 34、 34、 34及 34。由本实施例所示含有凡尔沙坦的固体剂型口服医药 组成物处方可知, 其凡尔沙坦及氢氯苯噻哒嗪所占重量百分比皆未高于 35, 也即其组成 是有异于现有技术所揭露有关成分比例的技术内。
29、容。 说 明 书 CN 101897675 B 7 6/10 页 8 0049 表 3 0050 0051 此外, 虽然在该处方 I V 中主要是采用单剂量 12.5、 12.5、 25、 12.5 及 25 毫克的 氢氯苯噻哒嗪, 但由于氢氯苯噻哒嗪的药性对于本发明所属有关药学的普通技术人员而言 属于周知事项, 可以对氢氯苯噻哒嗪的用量作出适量的调整。因此本发明所属有关药学的 普通技术人员在实施本发明时, 基于本发明所揭露的技术内容, 至少在单剂量 10-30 毫克 的氢氯苯噻哒嗪的范围之内无需创造性劳动即可以根据本发明而实施。 0052 基于本发明所属有关药学的技术领域中有关氢氯苯噻哒嗪的。
30、通常知识, 并以附图 所示前述实施例 1 的固体剂型口服医药组成物与现有固体剂型口服医药组成物在临床应 用上具有几乎完全相同的效果的事实为基础, 本发明所属有关药学的技术领域中普通技术 人员将可以理解本发明实施例 2 的固体剂型口 服医药组成物与现有固体剂型口服医药组 成物在临床应用上也具有几乎完全相同的效果, 从而得以妥善地被用于治疗高血压、 充血 性心脏衰竭、 心绞痛、 心肌梗塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中 风、 周围血管疾病、 左心室肥大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 0053 本实施例所示基于处方IV所制成的固体剂型口服医药组成物可形成为。
31、锭剂剂 型或膜衣锭剂型。一种将本实施例基于处方 I V 所制成的固体剂型口服医药组成物形成 为锭剂剂型的制造方法, 所采用的主成分包括有单剂量80、 160、 160、 320或320毫克的凡尔 沙坦及单剂量12.5、 12.5、 25、 12.5或25毫克的氢氯苯噻哒嗪, 也即凡尔沙坦及氢氯苯噻哒 嗪所占重量百分比分别为 25、 34、 34、 34或 34, 其类似前述实施例 1 所述 : (a) 将 前述主成分、 以及适合利用湿制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物的 一部分予以混合以获取混合物 ; (b) 将前述混合物以湿造粒法造粒、 加热干燥后以获取粒 状物、 以及 (c。
32、) 将前述粒状物及前述添加物的剩余部分混合后予以压制而获取固体剂型口 服医药组成物等步骤, 以提供固体剂型口服医药组成物来实现本发明。 0054 此外, 在实施例 2 中也可将基于处方 I V 由上述方法所制成的锭片作为核心, 再 实施类似于前述实施例 1 所详述的膜衣锭剂型制作方法, 令本发明实施例 2 的固体剂型口 说 明 书 CN 101897675 B 8 7/10 页 9 服医药组成物形成为膜衣锭剂型。 0055 进一步地, 由上述的技术内容可知本发明所提供的固体剂型口服医药组成物不仅 可由其成分及处方量来界定其组成, 更由于本实施例中对于形成锭剂剂型或膜衣锭剂型的 固体剂型口服医药。
33、组成物的制造方法已进行具体而明确的记载, 本发明所提供的固体剂型 口服医药组成物也可由该制造方法加以界定。换言之, 本发明所属有关药学的技术领域中 普通技术人员基于本案的技术特征, 将可以理解以该制造方法所界定的固体剂型口服医药 组成物也能提供如同上述的效果而得以用于治疗高血压、 充血性心脏衰竭、 心绞痛、 心肌梗 塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中风、 周围血管疾病、 左心室肥 大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 0056 实施例 3 0057 本发明实施例 3 所提供的固体剂型口服医药组成物是包括有效剂量的凡 尔沙坦 或其药学上可接受的盐、 有效剂。
34、量的阿洛地平或其医药上可接受的盐以及适合利用湿制法 制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物, 其中, 该固体剂型口服医药组成物 包括有单剂量 40-320 毫克的凡尔沙坦或其医药可接受的盐、 以及单剂量 2.5-20 毫克的阿 洛地平或其医药上可接受的盐。 0058 在本实施例中, 是基于表 4 所揭露处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药组成 物。其分别包括有单剂量 160、 160、 320 及 320 毫克的凡尔沙坦及相对应单剂量 5、 10、 5 及 10 毫克的阿洛地平, 也即凡尔沙坦及阿洛地平所占重量百分比是分别为 33、 34、 34 及34。 由本实施例所示含有凡尔沙。
35、坦的固体剂型口服医药组成物处方可知其凡尔沙坦所 占重量百分比皆未高于 35, 也即其组成是有异于现有技术所揭露有关成分比例的技术内 容。 0059 表 4 0060 0061 本发明除可采用阿洛地平外也可采用阿洛地平的医药可接受的盐。 本发明所属有 关药学的技术领域普通技术人员将可以容易地配合需要选择阿洛地平或其医药可接受的 盐来实施本发明。同时, 诸如医师等医事人员使用本发明所提供固体剂型口服医药组成物 说 明 书 CN 101897675 B 9 8/10 页 10 时, 其所具备的专业知识也足以令其理解阿洛地平或其医药可接受的盐的药性而得以配合 需要选用。因此, 虽然本发明在本实施例中主。
36、要例示基于前述处方 I IV 所制成的固体剂 型口服医药组成物, 但事实上基于本发明所属有关药学的技术领域的普通知识, 已合理涵 盖包括阿洛地平的医药可接受的盐在内的范围。 0062 此外, 虽然在该处方 I IV 中主要是采用单剂量 5、 10、 5 及 10 毫克的阿洛地平, 但由于阿洛地平的药性对于本发明所属有关药学的技术领域中普通技术人员而言属于公 知事项, 可以对阿洛地平或其医药可接受的盐的用量作出适量的调整。因此本发明所属有 关药学的技术领域中普通技术人员在实施本发明时, 基于本发明所揭露的技术内容, 至少 在单剂量 2.5-20 毫克的阿洛地平或其医药可接受的盐的范围的内无需创造。
37、性劳动即可以 根据本发明实施。 0063 基于本发明所属有关药学的技术领域中有关阿洛地平的通常知识, 并以附图所示 前述实施例的固体剂型口服医药组成物与现有固体剂型口服医药组成物在临床应用上具 有几乎完全相同的效果的事实为基础, 本发明所属有关药学的技术领域中普通技术人员将 可以理解本发明实施例 3 的固体剂型口服医药组成物与现有固体剂型口服医药组成物在 临床应用上也具有几乎完全相同的效果, 从而得以妥善地被用于治疗高血压、 充血性心脏 衰竭、 心绞痛、 心肌梗塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中风、 周 围血管疾病、 左心室肥大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心。
38、脏衰竭。 0064 本实施例所示基于处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药组成物可形成为锭剂 剂型或膜衣锭剂型。根据本实施例所示、 基于处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药组 成物形成为锭剂剂型的制造方法, 所采用的主成分包括有单剂量 160、 160、 320 或 320 毫克 的凡尔沙坦及相对应地包括有单剂量 5、 10、 5 或 10 毫克的阿洛地平, 也即凡尔沙坦所占重 量百分比是分别为 33、 34、 34或 34, 其类似前述实施例 1 详述的 : (a) 将前述主成 分、 以及适合利用湿制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物的一部分予 以混合以获取混合物、 (b。
39、) 将前述混合物以湿造粒法造粒、 加热干燥后以获取粒状物、 以及 (c) 将前述粒状物及前述添加物的剩余部分混合后予以压制而获取固体剂型口服医药组成 物等步骤, 以提供固体剂型口服医药组成物来达成本发明的目的。 0065 在本发明实施例 3 中也可将基于处方 I IV 根据上述方法所制成的粒状物锭片 作为核心, 再实行类似于已由前述实施例 1 详述的膜衣锭剂型制作方法, 令本发明实施例 3 的固体剂型口服医药组成物形成为膜衣锭剂型。 0066 此外, 由上述揭露的技术内容可知本发明所提供的固体剂型口服医药组成 物不 仅可由其成分及处方量来界定其组成, 更由于本实施例中对于形成锭剂剂型或膜衣锭剂。
40、型 的固体剂型口服医药组成物的制造方法已进行具体而明确的记载, 本发明所提供的固体剂 型口服医药组成物也可由该制造方法加以界定。换言之, 本发明所属有关药学的技术领域 中普通技术人员基于本案的技术特征, 将可以理解以该制造方法所界定的固体剂型口服医 药组成物也能提供如同上述的效果而得以妥善地被用于治疗高血压、 充血性心脏衰竭、 心 绞痛、 心肌梗塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中风、 周围血管疾 病、 左心室肥大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 0067 实施例 4 0068 本发明实施例 4 所提供的固体剂型口服医药组成物是包括有有效剂量的凡尔沙 说。
41、 明 书 CN 101897675 B 10 9/10 页 11 坦或其药学上可接受的盐、 有效剂量的氢氯苯噻哒嗪、 有效剂量的阿洛地平或其医药上可 接受的盐以及适合利用湿制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物, 其 中, 该固体剂型口服医药组成物包括有单剂量 40-320 毫克的凡尔沙坦或其医药可接受的 盐、 单剂量10-30毫克的氢氯苯噻哒嗪以及单剂量2.5-20毫克的阿洛地平或其医药上可接 受的盐。 0069 在本实施例中, 基于表 5 所示处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药组成物。其 分别包括有单剂量160、 160、 320及320毫克的凡尔沙坦、 相对应单剂量12。
42、.5、 25、 12.5及25 毫克的氢氯苯噻哒嗪以及单剂量5、 10、 5及10毫克的阿洛地平, 即凡尔沙坦、 氢氯苯噻哒嗪 及阿洛地平所占重量百分比分别为 33、 34、 34及 34。由本实施例所例示含有凡尔 沙坦的固体剂型口服医药组成物处方可知其凡尔沙坦所占重量百分比皆未高于 35, 即其 组成是有异于现有技术所揭露有关成分比例的技术内容。 0070 表 5 0071 0072 此外, 由于氢氯苯噻哒嗪、 阿洛地平或阿洛地平在医药上可接受的盐的药性对于 本发明所属有关药学的技术领域中普通技术人员而言属于公知事项, 因此本发明所属有关 药学的技术领域中普通技术人员在实施本发明时, 基于本。
43、发明所揭露的技术内容, 可以理 解至少在单剂量 10-30 毫克的氢氯苯噻哒嗪及单剂量 2.5-20 毫克的阿洛地平或阿洛地平 在医药上可接受的盐的范围的内, 即可共同采用氢氯苯噻哒嗪及阿洛地平或阿洛地平在医 药上可接受的盐, 且无需创造性劳动而得根据本发明实施。 0073 基于本发明所属有关药学的技术领域中有关氢氯苯噻哒嗪及阿洛地平的通常知 识, 并以附图所示前述实施例 1 的固体剂型口服医药组成物与既有固体剂型口服医药组成 物在临床应用上具有几乎完全相同的效果的事实为基础, 本发明所属有关药学的技术领域 中普通技术人员将可以理解本发明实施例 4 的固体剂型口服医药组成物与既有固体剂型 口服。
44、医药组成物在临床应用上也具有几乎完全相同的效果, 从而得以妥善地被用于治疗高 说 明 书 CN 101897675 B 11 10/10 页 12 血压、 充血性心脏衰竭、 心绞痛、 心肌梗塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性 心肌病、 中风、 周围血管疾病、 左心室肥大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 0074 本实施例所示基于处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药组成物可形成为锭剂 剂型或膜衣锭剂型。一种根据本实施例所示基于处方 I IV 所制成的固体剂型口服医药 组成物形成为锭剂剂型的制造方法所采用的主成分不仅包括有单剂量 160、 160、 320 或 3。
45、20 毫克的凡尔沙坦, 且分别相对应地包括有单剂量 12.5、 25、 12.5 或 25 毫克的氢氯苯噻哒嗪 以及单剂量5、 10、 5或10毫克的阿洛地平, 即凡尔沙坦、 氢氯苯噻哒嗪及阿洛地平所占重量 百分比分别为 33、 34、 34或 34, 其类似前述实施例 1 详述的 : (a) 将前述主成分、 以 及适合利用湿制法制造固体剂型口服医药组成物的医药上可接受添加物的一部分予以混 合以获取混合物、 (b) 将前述混合物以湿造粒法造粒、 加热干燥后以获取 粒状物、 以及 (c) 将前述粒状物及前述添加物的剩余部分混合后予以压制而获取固体剂型口服医药组成物 等步骤, 以提供固体剂型口服医。
46、药组成物来达成本发明的目的。 0075 在本发明实施例 4 中也可将基于处方 I IV 由上述方法所制成的锭片作为核心, 再实行类似前述实施例 1 详述的膜衣锭剂型制作方法, 令本发明实施例 4 的固体剂型口服 医药组成物形成为膜衣锭剂型。 0076 此外, 由上述揭露的技术内容可知本发明所提供的固体剂型口服医药组成物不仅 可由其成分及处方量来界定其组成, 更由于本实施例中对于形成锭剂剂型或膜衣锭剂型的 固体剂型口服医药组成物的制造方法业已进行具体而明确的记载, 本发明所提供的固体剂 型口服医药组成物也可由该制造方法加以界定。换言之, 本发明所属有关药学的技术领域 中普通技术人员基于本申请的技。
47、术特征, 将可以理解以该制造方法所界定的固体剂型口服 医药组成物也能提供如同上述的效果而得以妥善地被用于治疗高血压、 充血性心脏衰竭、 心绞痛、 心肌梗塞、 动脉硬化、 肾功能不足、 糖尿病性肾病、 糖尿病性心肌病、 中风、 周围血管 疾病、 左心室肥大、 知觉官能障碍、 头痛或慢性心脏衰竭。 0077 由上述可知本发明确可克服凡尔沙坦松懈而不易制锭的特性及现有技术的偏见, 进而提供形成为锭剂剂型或膜衣锭剂型且效果与现有固体剂型口服医药组成物几乎完全 相同的固体剂型口服医药组成物, 另一方面也提供具体的制造方法以供制造本发明的固体 剂型口服医药组成物。 0078 尽管已经示出和描述了本发明的实施例, 对于本领域的普通技术人员而言, 可以 理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、 修改、 替换 和变型, 本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。 说 明 书 CN 101897675 B 12 1/1 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 101897675 B 13 。