归芍调经片及其制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201310685123.9

申请日:

20131213

公开号:

CN103610853B

公开日:

20150304

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:

IPC分类号:

A61K9/20,A61K36/884,A61K47/48,A61P15/00

主分类号:

A61K9/20,A61K36/884,A61K47/48,A61P15/00

申请人:

华润三九(郴州)制药有限公司

发明人:

李军,雷永,李迎春,陈海刚,龚小兵

地址:

423000 湖南省郴州市开发区科技工业园

优先权:

CN201310685123A

专利代理机构:

北京超凡志成知识产权代理事务所(普通合伙)

代理人:

吴开磊

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内容摘要

本发明涉及中药组合物领域,特别涉及归芍调经片及其制备方法,其中,该归芍调经片的制备方法为:将当归和川芎蒸馏,得到挥发油和药渣;将挥发油与β-环状糊精、水混合,并均质,得到悬浮液;将悬浮液依次沉淀、过滤、干燥、粉碎,得到挥发油包合物;将药渣与柴胡、白芍、白术、茯苓以及泽泻混合,再进行煎煮,得到混合液;将混合液依次过滤、浓缩、制粒,得到药物颗粒;将挥发油包合物与药物颗粒混合,再压片,得到归芍调经片。本发明的归芍调经片及其制备方法,增加了药物颗粒的粘性,更容易压片,降低了生产工艺的难度;药物的稳定性提高,保质时间延长;更利于药物的崩解,使得药物的溶解吸收速率提高。

权利要求书

1.归芍调经片的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:将当归和川芎蒸馏,得到挥发油和药渣;将所述挥发油与β-环状糊精、水混合,并均质,得到悬浮液;将所述悬浮液依次沉淀、过滤、干燥、粉碎,得到挥发油包合物;将所述药渣与柴胡、白芍、白术、茯苓以及泽泻混合,再进行煎煮,得到混合液;将所述混合液依次过滤、浓缩、干法制粒,得到药物颗粒;将所述挥发油包合物与所述药物颗粒混合,再压片,得到所述归芍调经片;其中,所述挥发油、所述β-环状糊精和所述水三种成分的体积比为:1:4.5-7.5:13.5-22.5;所述蒸馏之前还包括:将所述当归和所述川芎混合,并向其中加入水,浸润2-4h,将所述当归和所述川芎混合之前还包括:将所述当归切成片状,将所述川芎粉碎;其中,所述归芍调经片中,柴胡、白芍、白术、茯苓、当归、川芎和泽泻的配比为:按重量计,柴胡1-2份、白芍1-4份、白术1.2-2.8份、茯苓1.2-2.8份、当归1-2份、川芎0.8-1.2份和泽泻1-2份。 2.根据权利要求1所述的归芍调经片的制备方法,其特征在于,所述将所述挥发油包合物与所述药物颗粒混合的步骤之后和所述压片之前还包括:加入滑石粉;和/或,加入硬脂酸镁。 3.根据权利要求1所述的归芍调经片的制备方法,其特征在于,所述浓缩的方法为:将所述混合液过滤之后得到的滤液浓缩至相对密度为1.10-1.12,得到清膏;向所述清膏中加入乙醇,再静置,后取上清液;回收所述上清液中的乙醇,同时得到残液;过滤所述残液,并将得到的滤液浓缩至相对密度为1.30-1.35。 4.根据权利要求1所述的归芍调经片的制备方法,其特征在于,将所述挥发油与β-环状糊精、水混合,并均质的方法进一步为:将β-环状糊精和水加入到胶体磨中,再边向所述胶体磨中加入所述挥发油,边利用所述胶体磨进行均质。 5.根据权利要求3所述的归芍调经片的制备方法,其特征在于,所述乙醇为:体积浓度为95%的乙醇。 6.归芍调经片,其特征在于,所述归芍调经片为利用权利要求1-5任一项所述的归芍调经片的制备方法制得的归芍调经片。

说明书

技术领域

本发明涉及中药组合物领域,具体而言,涉及归芍调经片及其 制备方法。

背景技术

归芍调经片是一种用于治疗月经不调的中药组合物,其主要成 分包括:柴胡、白芍、白术、茯苓、当归、川芎和泽泻共七味中药 材。

相关技术中,归芍调经片的制备方法是:先将当归和川芎蒸馏, 得到挥发油和药渣;再将此药渣和其它五味药材合并进行煎煮,再 将得到的溶液依次过滤、浓缩、醇沉、回收乙醇、干燥、粉碎、制 粒,得到药物颗粒;最后将上文中的挥发油直接喷洒在药物颗粒上, 再加入其它辅料,进行压片,最终制得归芍调经片。

以上制备方法存在如下问题:直接将挥发油喷洒在药物颗粒上, 不仅会降低药物颗粒的粘性,进而导致压片困难;而且挥发油易挥 发到药片的表面,进而使药物的稳定性降低,还会使药物崩解困难。

发明内容

本发明的目的在于提供归芍调经片及其制备方法,以解决上述 的问题。

在本发明的实施例中提供了归芍调经片的制备方法,包括下列 步骤:

将当归和川芎蒸馏,得到挥发油和药渣;

将挥发油与β-环状糊精、水混合,并均质,得到悬浮液;

将悬浮液依次沉淀、过滤、干燥、粉碎,得到挥发油包合物;

将药渣与柴胡、白芍、白术、茯苓以及泽泻混合,再进行煎煮, 得到混合液;

将混合液依次过滤、浓缩、制粒,得到药物颗粒;

将挥发油包合物与药物颗粒混合,再压片,得到归芍调经片;

其中,挥发油、β-环状糊精和水三种成分的体积比为: 1:4.5-7.5:13.5-22.5。

在本发明的实施例中提供了归芍调经片,其采用上述实施例的 制备方法制备得到。

本发明上述实施例的归芍调经片及其制备方法,将挥发油进行 包合,再将得到的挥发油包合物与药物颗粒混合制得归芍调经片。 由于包合之后,挥发油被包裹在包合物的内部,并且包合物外部是 具有较好粘性的β-环状糊精,因此,将挥发油包合物与药物颗粒混 合,不仅不会降低药物颗粒的粘性,反而会增加药物颗粒的粘性, 因而更容易压片,降低了生产工艺的难度;而且由于挥发油被包裹 在内部不易挥发出来,因而药物的稳定性提高,保质时间延长,还 避免了挥发油挥发至药物表面使药物崩解难的问题。此外,由于药 物中添加的β-环状糊精具有良好的吸水性和膨胀性,因此更利于药 物的崩解,使得药物的溶解吸收速率提高。

具体实施方式

下面通过具体的实施例子对本发明做进一步的详细描述。

实施例一

一种归芍调经片的制备方法,包括下列步骤:

步骤101:将当归和川芎蒸馏,得到挥发油和药渣;

步骤102:将挥发油与β-环状糊精、水混合,并均质,得到悬 浮液;

步骤103:将悬浮液依次沉淀、过滤、干燥、粉碎,得到挥发 油包合物;

步骤104:将药渣与柴胡、白芍、白术、茯苓以及泽泻混合, 再进行煎煮,得到混合液;

步骤105:将混合液依次过滤、浓缩、制粒,得到药物颗粒;

步骤106:将挥发油包合物与药物颗粒混合,再压片,得到归 芍调经片;

其中,挥发油、β-环状糊精和水三种成分的体积比为:1: 4.5-7.5:13.5-22.5。

以上制备方法将挥发油进行包合,再将得到的挥发油包合物与 药物颗粒混合制得归芍调经片。由于包合之后,挥发油被包裹在包 合物的内部,并且包合物外部是具有较好粘性的β-环状糊精,因此, 将该挥发油包合物与药物颗粒混合,不仅不会降低药物颗粒的粘性, 反而会增加药物颗粒的粘性,因而更容易压片,降低了生产工艺的 难度;而且由于挥发油被包裹在内部不易挥发出来,因而药物的稳 定性提高,保质时间延长,还避免了挥发油挥发至药物表面使药物 崩解难的问题。此外,由于药物中添加的β-环状糊精具有良好的吸 水性和膨胀性,因此更利于药物的崩解,使得药物的溶解吸收速率 提高。

由于上述制备方法得到的归芍调经片更易崩解,因此,不需要 再添加崩解剂,因此既减少了辅料用量,又避免了加入崩解剂可能 带来的副作用。

另外,上述制备方法还可以进一步改进,以达到更多的技术效 果,例如:

优选地,步骤105中浓缩的方法为:

将混合液过滤之后得到滤液浓缩至相对密度为1.10-1.12,得到 清膏;

向清膏中加入乙醇,再静置,后取上清液;

回收上清液中的乙醇,同时得到残液;

过滤残液,并将得到的滤液浓缩至相对密度为1.30-1.35。

通过以上浓缩方法可以提高药物的纯度。

优选地,将挥发油包合物与药物颗粒混合的步骤之后和压片之 前还包括:加入滑石粉。滑石粉具有助流作用,因此添加滑石粉可 将药物颗粒表面的凹陷处填满补平,减低药物颗粒表面的粗糙性, 从前达到降低药物颗粒间的摩擦力、改善药物颗粒流动往的目的, 从而更容易压片。

优选地,将挥发油包合物与药物颗粒混合的步骤之后和压片之 前还包括:加入硬脂酸镁。硬脂酸镁具有润滑作用,因此添加硬脂 酸镁可将药物颗粒表面的凹陷处填满补平,减低药物颗粒表面的粗 糙性,从前达到降低药物颗粒间的摩擦力、改善药物颗粒流动往的 目的,从而更容易压片。此外,由于硬脂酸镁为疏水物质,因此为 了更全面地提高润滑性和流动性,还可以向药物中同时添加硬脂酸 镁与滑石粉,使两者的作用互补、递增。

优选地,蒸馏之前还包括:将当归和川芎混合,并向其中加入 水,浸润2-4h。通过浸润使当归和川芎软化,从而更易蒸馏,并且 还可以通过浸润来溶解当归和川芎的一部分药效成分,从而提高挥 发油的提取效率。另外,为了更进一步改善提取效率,还可以在浸 润前,先将当归切成片状,将川芎粉碎,尤其是切成斜薄片(厚度 为1-2mm),这种形状的药材比表面积大,因而挥发油的提取率和 提取效率都更高。

本发明还以挥发油收得率为考察指标进行试验,证明:将当归 制成斜薄片、川芎粉碎成粗粉,提取挥发油,结果挥发油提取效果 优于将当归、川芎碎断的传统工艺。

优选地,制粒的方法为:干法制粒。传统制备方法中多采用湿 法制粒,由于湿法制粒过程中,需要加入水,而加入水加热时物料 易出现塌锅现象(正常情况下物料应在锅体内呈沸腾状态,由于工 艺参数控制不当,物料没有及时干燥,导致物料粘结严重,沉在锅 底,不能沸腾起来,此现象称为塌锅,也意味着制粒失败)。而采用 干法制粒不需要加入水,因此不会出现上述现象,因而制备的成品 率更高。

优选地,归芍调经片中,柴胡、白芍、白术、茯苓、当归、川 芎和泽泻的配比为:按重量计,柴胡1-2份、白芍1-4份、白术1.2-2.8 份、茯苓1.2-2.8份、当归1-2份、川芎0.8-1.2份和泽泻1-2份。上 述七味药材可以采用其份数范围内的任意份。

优选地,将挥发油与β-环状糊精、水混合,并均质的方法进一 步为:将β-环状糊精和水加入到胶体磨中,再边向胶体磨中加入挥 发油,边利用胶体磨进行均质。采用这种均质方法更容易使物料之 间互相渗透得更均匀。

优选地,上文所用的乙醇为:体积浓度为95%的乙醇。通过试 验发现,采用该浓度的乙醇包合效果更佳。

此外,在压片之后,还可以再进行常规的包薄膜衣工序,例如 包糖衣。而在制备挥发油包合物时,加入β-环状糊精、水之前还可 以先用95%乙醇(体积浓度)稀释挥发油,这样更容易包合。

下文中的相对密度是指相对于水的密度。

实施二

一种归芍调经片的制备方法,包括下列步骤:

干膏粉:按照处方,当归药材切成斜薄片、川芎药材粉碎成细 粉,其它药材(柴胡、白芍、白术、茯苓、泽泻)酌予碎断,备用。 当归、川芎加适量水浸润2-4小时后,再用水蒸汽蒸馏7h,提取挥 发油,并得到药渣备用;药渣与其余五味药材加水煎煮二次,每次 2小时,合并煎煮,滤过,将滤液和当归、川芎药液浓缩至相对密 度为1.10-1.12(60℃)的清膏,加乙醇使其含量达50%,搅匀,静置 过夜,取上清液,滤过,回收滤液中的乙醇,并将滤液浓缩至相对 密度为1.30-1.35(60℃)的稠膏,真空70℃以下干燥,粉碎成细粉, 备用。

挥发油包合物:挥发油加6倍β-环糊精包合和18倍水研磨包 合、45℃以下干燥、粉碎成细分。

最终,将干膏粉,挥发油包合物混合均匀,干法制粒,颗粒中 加入硬脂酸镁、滑石粉,混匀,压片,包薄膜衣,即得产品。

该实施例除了可以达到上文所提及的工序的有益效果外,还可 以产生以下技术效果:

药渣与其它五味药材煎煮了两次,提高了药效成分的提取率。

在煎煮、过滤、浓缩之后又加入了乙醇,从而使药物中的疏水 性的药效成分更充分地溶解出来。其中,浓缩的相对密度为1.10-1.12 的清膏更容易沉淀,因而分离效果更好,药物纯度更高。

最后在70℃以下干燥,可以保证得到高质量的药物,因为:干 燥温度超过70℃后,药效成分芍药苷易分解。

制备挥发油包合物时在45℃以下干燥,可以避免挥发油在高温 下的分解等问题。

实施例三

一种归芍调经片的制备方法,包括下列步骤:

干膏粉:按照处方,将当归、川芎制成厚片,其它药材(柴胡、 白芍、白术、茯苓、泽泻)酌予碎断,备用。当归、川芎加适量水浸 润2-4小时后,用水蒸汽蒸馏7h,提取挥发油,备用;药渣与其余 白芍等五味药材加水煎煮二次,每次2小时,合并煎煮,滤过,将 滤液和当归、川芎药液浓缩至相对密度为1.10-1.12(60℃)的清膏, 加乙醇使其含量达50%,搅匀,静置过夜,取上清液,滤过,滤液 回收乙醇,浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏,真空70℃以下 干燥,粉碎成细粉,备用。

挥发油包合物:挥发油加6倍β-环糊精包合和18倍水研磨包 合、45℃以下干燥、粉碎成细分。

最终,将干膏粉,挥发油包合物混合均匀,干法制粒,颗粒中 加入硬脂酸镁、滑石粉4.4g,混匀,压片,包薄膜衣,即得。

该实施例可以达到上文涉及的所有工序的有益效果。

以下实施例四至六提供了三种归芍调经片,这三种归芍调经片 均采用上文提供的制备方法制备。

实施例四

一种归芍调经片由以下成分组成:按重量计,柴胡1份、白芍 1份、白术1.2份、茯苓1.2份、当归1份、川芎0.8份和泽泻1份。

实施例五

一种归芍调经片由以下成分组成:按重量计,柴胡2份、白芍 4份、白术2.8份、茯苓2.8份、当归2份、川芎1.2份和泽泻1-2 份。

实施例六

一种归芍调经片由以下成分组成:按重量计,柴胡1.5份、白 芍2.5份、白术2份、茯苓2份、当归1.5份、川芎1份和泽泻1.5 份。

实施例七

一种归芍调经片由以下成分组成:柴胡882g、白芍1470g、白 术1176g、茯苓1176g、当归882g、川芎588g、泽泻882g。采用 该配方制备药物时,所添加的硬脂酸镁、滑石粉共4.4g。

试验例

挥发油的包合效果试验

主要设备:胶体磨、抽滤瓶、真空干燥箱、挥发油测定器。

试验方法:

提取挥发油:当归斜薄片88.2kg,川芎粗粉58.8kg,投入3m3 多功能提取罐中,加1.5倍水浸润4小时,从底部通入蒸汽加热药 材,蒸出挥发油,带有挥发油的热蒸汽通过冷却装置、冷却,进入 油水分离器,挥发油保留油水分离器中,水液回流入多功能提取罐, 如此提取7小时,分取挥发油,备用。

包合挥发油:挥发油的包合采用正交设计进行试验,试验因素 和水平见表1。称取β-环糊精于洁净桶内,加纯化水搅拌溶解,倒 入已正常运转的胶体磨内,调整好间隙为5μm,开启循环。取当归、 川芎挥发油120ml,加乙醇溶解(1:1)后缓慢加入胶体磨内(约 3分钟),在40℃以下研磨,关闭循环,开启出料口,包合物水溶液 放置洁净桶内,冷库放置24小时,抽滤、收集沉淀、45℃干燥,得 到挥发油包合物,称重,计算包合物收率。将包合物按中国药典2010 年版一部附录测定项下甲法测定挥发油含量。

考察指标:挥发油包合率。

表1包合试验因素水平表

表2试验设计与试验结果

表3显著性检验

F0.10(2,1)=49.5        F0.025(2,1)=799.5

表4极差分析

  A B C Ⅰj 2.190 1.641 2.051 Ⅱj 2.096 2.432 2.262 Ⅲj 2.092 2.305 2.065 R 0.033 0.264 0.070

结论:结果如表2-4所示,分析表明,因素B对试验结果有非 常显著的影响,因素C对试验结果有显著影响;在考察范围内,因 素A对试验结果影响不大。根据极差分析挥发油最佳包合工艺参数 为B2C2,在试验结果相差不大的情况下,选择较少的辅料用量A。 故确定挥发油最佳包合工艺参数为A3B2C2。

称取6倍挥发油重量的β-环糊精,加3倍β-环糊精重量的纯化 水搅拌溶解,倒入已正常运转的胶体磨内,调整好间隙为5μm,开 启循环。取当归、川芎挥发油加95%乙醇溶解后(挥发油:95%乙 醇=1:1),缓慢加入胶体磨内(挥发油添加完成后开始计时),在 40℃以下研磨20分钟,关闭循环,开启出料口,取出包合物水溶液 放置洁净桶内冷库放置24小时,抽滤、收集沉淀、45℃干燥,得到 挥发油包合物。

稳定性试验

取实施例2-3以及对照组制得的样品,按照《中药、天然药物 稳定性研究技术指导原则》进行加速稳定性和长期稳定性进行考察。

在本试验中,实施例2-3所用的配方和对照组所用的配方相同, 均如下:

柴胡882g、白芍1470g、白术1176g、茯苓1176g、当归882g、 川芎588g、泽泻882g。

对照组的制备方法如下:

将处方七味药材,酌予碎断,取当归、川芎加适量水浸润2-4 小时后,用水蒸汽蒸馏7h,提取挥发油,备用;药渣与其余白芍等 五味药材加水煎煮二次,每次2小时,合并煎煮,滤过,将滤液和 当归、川芎药液浓缩至相对密度为1.10-1.12(60℃)的清膏,加乙醇 使含醇量达50%,搅匀,静置过夜,取上清液,滤过,滤液回收乙 醇,浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏,真空90℃以下干燥, 粉碎,备用;将干膏粉和糊精粉混合,使用一步制粒,加入硬脂酸 镁、滑石粉4.4g、羧甲基淀粉钠4.4g,混匀,压片,包薄膜衣,即 得。

稳定性试验结果如表5和6所示,其中的芍药苷是归芍调经片 的主要药效成分,由试验结果可知,本发明的制备方法得到的药物 的挥发油的稳定性明显提高,含量也比对照组高,并且有效成分芍 药苷的含量明显高于对照组。

表5加速稳定性试验的考察结果

表6长期稳定性试验的考察结果

采用包合挥发油对样品稳定性有显著影响,其包合过程中油、 β-环糊精、水的比例、研磨时间影响包合效果;干法制粒规避了流 化床制粒干膏受热、水分增加、发软变粘的不利因素,提高了药物 的稳定性和产品质量,简化了生产工艺,提高了生产效率。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明, 对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在 本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等, 均应包含在本发明的保护范围之内。

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310685123.9 (22)申请日 2013.12.13 A61K 9/20(2006.01) A61K 36/884(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61P 15/00(2006.01) (73)专利权人 华润三九 (郴州) 制药有限公司 地址 423000 湖南省郴州市开发区科技工业 园 (72)发明人 李军 雷永 李迎春 陈海刚 龚小兵 (74)专利代理机构 北京超凡志成知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11371 代理人 吴开磊 (54) 发明名称 归芍调经片及其制备方法 (57) 摘要。

2、 本发明涉及中药组合物领域, 特别涉及归芍 调经片及其制备方法, 其中, 该归芍调经片的制备 方法为 : 将当归和川芎蒸馏, 得到挥发油和药渣 ; 将挥发油与 - 环状糊精、 水混合, 并均质, 得到 悬浮液 ; 将悬浮液依次沉淀、 过滤、 干燥、 粉碎, 得 到挥发油包合物 ; 将药渣与柴胡、 白芍、 白术、 茯 苓以及泽泻混合, 再进行煎煮, 得到混合液 ; 将混 合液依次过滤、 浓缩、 制粒, 得到药物颗粒 ; 将挥 发油包合物与药物颗粒混合, 再压片, 得到归芍调 经片。 本发明的归芍调经片及其制备方法, 增加了 药物颗粒的粘性, 更容易压片, 降低了生产工艺的 难度 ; 药物的稳定性。

3、提高, 保质时间延长 ; 更利于 药物的崩解, 使得药物的溶解吸收速率提高。 (51)Int.Cl. 审查员 李聪 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书10页 (10)授权公告号 CN 103610853 B (45)授权公告日 2015.03.04 CN 103610853 B 1/1 页 2 1. 归芍调经片的制备方法, 其特征在于, 包括下列步骤 : 将当归和川芎蒸馏, 得到挥发油和药渣 ; 将所述挥发油与 - 环状糊精、 水混合, 并均质, 得到悬浮液 ; 将所述悬浮液依次沉淀、 过滤、 干燥、 粉碎, 得到挥发油包合物 ; 将所述药渣与柴胡、。

4、 白芍、 白术、 茯苓以及泽泻混合, 再进行煎煮, 得到混合液 ; 将所述混合液依次过滤、 浓缩、 干法制粒, 得到药物颗粒 ; 将所述挥发油包合物与所述药物颗粒混合, 再压片, 得到所述归芍调经片 ; 其 中, 所 述 挥 发 油、 所 述 - 环 状 糊 精 和 所 述 水 三 种 成 分 的 体 积 比 为 : 1:4.5-7.5:13.5-22.5 ; 所述蒸馏之前还包括 : 将所述当归和所述川芎混合, 并向其中加入水, 浸润 2-4h, 将所 述当归和所述川芎混合之前还包括 : 将所述当归切成片状, 将所述川芎粉碎 ; 其中, 所述归芍调经片中, 柴胡、 白芍、 白术、 茯苓、 当归。

5、、 川芎和泽泻的配比为 : 按重量 计, 柴胡 1-2 份、 白芍 1-4 份、 白术 1.2-2.8 份、 茯苓 1.2-2.8 份、 当归 1-2 份、 川芎 0.8-1.2 份和泽泻 1-2 份。 2. 根据权利要求 1 所述的归芍调经片的制备方法, 其特征在于, 所述将所述挥发油包 合物与所述药物颗粒混合的步骤之后和所述压片之前还包括 : 加入滑石粉 ; 和 / 或, 加入硬脂酸镁。 3. 根据权利要求 1 所述的归芍调经片的制备方法, 其特征在于, 所述浓缩的方法为 : 将所述混合液过滤之后得到的滤液浓缩至相对密度为 1.10-1.12, 得到清膏 ; 向所述清膏中加入乙醇, 再静置。

6、, 后取上清液 ; 回收所述上清液中的乙醇, 同时得到残液 ; 过滤所述残液, 并将得到的滤液浓缩至相对密度为 1.30-1.35。 4.根据权利要求1所述的归芍调经片的制备方法, 其特征在于, 将所述挥发油与-环 状糊精、 水混合, 并均质的方法进一步为 : 将 - 环状糊精和水加入到胶体磨中, 再边向所述胶体磨中加入所述挥发油, 边利用 所述胶体磨进行均质。 5. 根据权利要求 3 所述的归芍调经片的制备方法, 其特征在于, 所述乙醇为 : 体积浓度 为 95的乙醇。 6. 归芍调经片, 其特征在于, 所述归芍调经片为利用权利要求 1-5 任一项所述的归芍 调经片的制备方法制得的归芍调经片。

7、。 权 利 要 求 书 CN 103610853 B 2 1/10 页 3 归芍调经片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及中药组合物领域, 具体而言, 涉及归芍调经片及其制备方法。 背景技术 0002 归芍调经片是一种用于治疗月经不调的中药组合物, 其主要成分包括 : 柴胡、 白 芍、 白术、 茯苓、 当归、 川芎和泽泻共七味中药材。 0003 相关技术中, 归芍调经片的制备方法是 : 先将当归和川芎蒸馏, 得到挥发油和药 渣 ; 再将此药渣和其它五味药材合并进行煎煮, 再将得到的溶液依次过滤、 浓缩、 醇沉、 回收 乙醇、 干燥、 粉碎、 制粒, 得到药物颗粒 ; 最后将上文中的挥发。

8、油直接喷洒在药物颗粒上, 再 加入其它辅料, 进行压片, 最终制得归芍调经片。 0004 以上制备方法存在如下问题 : 直接将挥发油喷洒在药物颗粒上, 不仅会降低药物 颗粒的粘性, 进而导致压片困难 ; 而且挥发油易挥发到药片的表面, 进而使药物的稳定性降 低, 还会使药物崩解困难。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供归芍调经片及其制备方法, 以解决上述的问题。 0006 在本发明的实施例中提供了归芍调经片的制备方法, 包括下列步骤 : 0007 将当归和川芎蒸馏, 得到挥发油和药渣 ; 0008 将挥发油与 - 环状糊精、 水混合, 并均质, 得到悬浮液 ; 0009 将悬浮液依次沉淀。

9、、 过滤、 干燥、 粉碎, 得到挥发油包合物 ; 0010 将药渣与柴胡、 白芍、 白术、 茯苓以及泽泻混合, 再进行煎煮, 得到混合液 ; 0011 将混合液依次过滤、 浓缩、 制粒, 得到药物颗粒 ; 0012 将挥发油包合物与药物颗粒混合, 再压片, 得到归芍调经片 ; 0013 其中, 挥发油、 - 环状糊精和水三种成分的体积比为 : 1:4.5-7.5:13.5-22.5。 0014 在本发明的实施例中提供了归芍调经片, 其采用上述实施例的制备方法制备得 到。 0015 本发明上述实施例的归芍调经片及其制备方法, 将挥发油进行包合, 再将得到的 挥发油包合物与药物颗粒混合制得归芍调经。

10、片。由于包合之后, 挥发油被包裹在包合物的 内部, 并且包合物外部是具有较好粘性的 - 环状糊精, 因此, 将挥发油包合物与药物颗粒 混合, 不仅不会降低药物颗粒的粘性, 反而会增加药物颗粒的粘性, 因而更容易压片, 降低 了生产工艺的难度 ; 而且由于挥发油被包裹在内部不易挥发出来, 因而药物的稳定性提高, 保质时间延长, 还避免了挥发油挥发至药物表面使药物崩解难的问题。 此外, 由于药物中添 加的 - 环状糊精具有良好的吸水性和膨胀性, 因此更利于药物的崩解, 使得药物的溶解 吸收速率提高。 具体实施方式 说 明 书 CN 103610853 B 3 2/10 页 4 0016 下面通过具。

11、体的实施例子对本发明做进一步的详细描述。 0017 实施例一 0018 一种归芍调经片的制备方法, 包括下列步骤 : 0019 步骤 101 : 将当归和川芎蒸馏, 得到挥发油和药渣 ; 0020 步骤 102 : 将挥发油与 - 环状糊精、 水混合, 并均质, 得到悬浮液 ; 0021 步骤 103 : 将悬浮液依次沉淀、 过滤、 干燥、 粉碎, 得到挥发油包合物 ; 0022 步骤 104 : 将药渣与柴胡、 白芍、 白术、 茯苓以及泽泻混合, 再进行煎煮, 得到混合 液 ; 0023 步骤 105 : 将混合液依次过滤、 浓缩、 制粒, 得到药物颗粒 ; 0024 步骤 106 : 将挥。

12、发油包合物与药物颗粒混合, 再压片, 得到归芍调经片 ; 0025 其中, 挥发油、 - 环状糊精和水三种成分的体积比为 : 1:4.5-7.5:13.5-22.5。 0026 以上制备方法将挥发油进行包合, 再将得到的挥发油包合物与药物颗粒混合制得 归芍调经片。 由于包合之后, 挥发油被包裹在包合物的内部, 并且包合物外部是具有较好粘 性的 - 环状糊精, 因此, 将该挥发油包合物与药物颗粒混合, 不仅不会降低药物颗粒的粘 性, 反而会增加药物颗粒的粘性, 因而更容易压片, 降低了生产工艺的难度 ; 而且由于挥发 油被包裹在内部不易挥发出来, 因而药物的稳定性提高, 保质时间延长, 还避免了。

13、挥发油挥 发至药物表面使药物崩解难的问题。此外, 由于药物中添加的 - 环状糊精具有良好的吸 水性和膨胀性, 因此更利于药物的崩解, 使得药物的溶解吸收速率提高。 0027 由于上述制备方法得到的归芍调经片更易崩解, 因此, 不需要再添加崩解剂, 因此 既减少了辅料用量, 又避免了加入崩解剂可能带来的副作用。 0028 另外, 上述制备方法还可以进一步改进, 以达到更多的技术效果, 例如 : 0029 优选地, 步骤 105 中浓缩的方法为 : 0030 将混合液过滤之后得到滤液浓缩至相对密度为 1.10-1.12, 得到清膏 ; 0031 向清膏中加入乙醇, 再静置, 后取上清液 ; 003。

14、2 回收上清液中的乙醇, 同时得到残液 ; 0033 过滤残液, 并将得到的滤液浓缩至相对密度为 1.30-1.35。 0034 通过以上浓缩方法可以提高药物的纯度。 0035 优选地, 将挥发油包合物与药物颗粒混合的步骤之后和压片之前还包括 : 加入滑 石粉。 滑石粉具有助流作用, 因此添加滑石粉可将药物颗粒表面的凹陷处填满补平, 减低药 物颗粒表面的粗糙性, 从前达到降低药物颗粒间的摩擦力、 改善药物颗粒流动往的目的, 从 而更容易压片。 0036 优选地, 将挥发油包合物与药物颗粒混合的步骤之后和压片之前还包括 : 加入硬 脂酸镁。 硬脂酸镁具有润滑作用, 因此添加硬脂酸镁可将药物颗粒表。

15、面的凹陷处填满补平, 减低药物颗粒表面的粗糙性, 从前达到降低药物颗粒间的摩擦力、 改善药物颗粒流动往的 目的, 从而更容易压片。此外, 由于硬脂酸镁为疏水物质, 因此为了更全面地提高润滑性和 流动性, 还可以向药物中同时添加硬脂酸镁与滑石粉, 使两者的作用互补、 递增。 0037 优选地, 蒸馏之前还包括 : 将当归和川芎混合, 并向其中加入水, 浸润 2-4h。通过 浸润使当归和川芎软化, 从而更易蒸馏, 并且还可以通过浸润来溶解当归和川芎的一部分 药效成分, 从而提高挥发油的提取效率。另外, 为了更进一步改善提取效率, 还可以在浸润 说 明 书 CN 103610853 B 4 3/10。

16、 页 5 前, 先将当归切成片状, 将川芎粉碎, 尤其是切成斜薄片 (厚度为 1-2mm) , 这种形状的药材比 表面积大, 因而挥发油的提取率和提取效率都更高。 0038 本发明还以挥发油收得率为考察指标进行试验, 证明 : 将当归制成斜薄片、 川芎粉 碎成粗粉, 提取挥发油, 结果挥发油提取效果优于将当归、 川芎碎断的传统工艺。 0039 优选地, 制粒的方法为 : 干法制粒。传统制备方法中多采用湿法制粒, 由于湿法制 粒过程中, 需要加入水, 而加入水加热时物料易出现塌锅现象 (正常情况下物料应在锅体内 呈沸腾状态, 由于工艺参数控制不当, 物料没有及时干燥, 导致物料粘结严重, 沉在锅。

17、底, 不 能沸腾起来, 此现象称为塌锅, 也意味着制粒失败) 。而采用干法制粒不需要加入水, 因此不 会出现上述现象, 因而制备的成品率更高。 0040 优选地, 归芍调经片中, 柴胡、 白芍、 白术、 茯苓、 当归、 川芎和泽泻的配比为 : 按重 量计, 柴胡1-2份、 白芍1-4份、 白术1.2-2.8份、 茯苓1.2-2.8份、 当归1-2份、 川芎0.8-1.2 份和泽泻 1-2 份。上述七味药材可以采用其份数范围内的任意份。 0041 优选地, 将挥发油与-环状糊精、 水混合, 并均质的方法进一步为 : 将-环状糊 精和水加入到胶体磨中, 再边向胶体磨中加入挥发油, 边利用胶体磨进行。

18、均质。 采用这种均 质方法更容易使物料之间互相渗透得更均匀。 0042 优选地, 上文所用的乙醇为 : 体积浓度为 95% 的乙醇。通过试验发现, 采用该浓度 的乙醇包合效果更佳。 0043 此外, 在压片之后, 还可以再进行常规的包薄膜衣工序, 例如包糖衣。而在制备挥 发油包合物时, 加入 - 环状糊精、 水之前还可以先用 95% 乙醇 (体积浓度) 稀释挥发油, 这 样更容易包合。 0044 下文中的相对密度是指相对于水的密度。 0045 实施二 0046 一种归芍调经片的制备方法, 包括下列步骤 : 0047 干膏粉 : 按照处方, 当归药材切成斜薄片、 川芎药材粉碎成细粉, 其它药材 。

19、( 柴胡、 白芍、 白术、 茯苓、 泽泻 ) 酌予碎断, 备用。当归、 川芎加适量水浸润 2-4 小时后, 再用水蒸汽 蒸馏 7h, 提取挥发油, 并得到药渣备用 ; 药渣与其余五味药材加水煎煮二次, 每次 2 小时, 合 并煎煮, 滤过, 将滤液和当归、 川芎药液浓缩至相对密度为 1.10-1.12(60 ) 的清膏, 加乙 醇使其含量达 50%, 搅匀, 静置过夜, 取上清液, 滤过, 回收滤液中的乙醇, 并将滤液浓缩至相 对密度为 1.30-1.35(60 ) 的稠膏, 真空 70以下干燥, 粉碎成细粉, 备用。 0048 挥发油包合物 : 挥发油加6倍-环糊精包合和18倍水研磨包合、 。

20、45以下干燥、 粉碎成细分。 0049 最终, 将干膏粉, 挥发油包合物混合均匀, 干法制粒, 颗粒中加入硬脂酸镁、 滑石 粉, 混匀, 压片 , 包薄膜衣, 即得产品。 0050 该实施例除了可以达到上文所提及的工序的有益效果外, 还可以产生以下技术效 果 : 0051 药渣与其它五味药材煎煮了两次, 提高了药效成分的提取率。 0052 在煎煮、 过滤、 浓缩之后又加入了乙醇, 从而使药物中的疏水性的药效成分更充分 地溶解出来。其中, 浓缩的相对密度为 1.10-1.12 的清膏更容易沉淀, 因而分离效果更好, 药物纯度更高。 说 明 书 CN 103610853 B 5 4/10 页 6 。

21、0053 最后在 70以下干燥, 可以保证得到高质量的药物, 因为 : 干燥温度超过 70后, 药效成分芍药苷易分解。 0054 制备挥发油包合物时在 45以下干燥, 可以避免挥发油在高温下的分解等问题。 0055 实施例三 0056 一种归芍调经片的制备方法, 包括下列步骤 : 0057 干膏粉 : 按照处方, 将当归、 川芎制成厚片, 其它药材 ( 柴胡、 白芍、 白术、 茯苓、 泽 泻 ) 酌予碎断, 备用。当归、 川芎加适量水浸润 2-4 小时后, 用水蒸汽蒸馏 7h, 提取挥发油, 备用 ; 药渣与其余白芍等五味药材加水煎煮二次, 每次 2 小时, 合并煎煮, 滤过, 将滤液和当 归。

22、、 川芎药液浓缩至相对密度为 1.10-1.12(60 ) 的清膏, 加乙醇使其含量达 50%, 搅匀, 静置过夜, 取上清液, 滤过, 滤液回收乙醇, 浓缩至相对密度 1.30-1.35(60 ) 的稠膏, 真空 70以下干燥, 粉碎成细粉, 备用。 0058 挥发油包合物 : 挥发油加6倍-环糊精包合和18倍水研磨包合、 45以下干燥、 粉碎成细分。 0059 最终, 将干膏粉, 挥发油包合物混合均匀, 干法制粒, 颗粒中加入硬脂酸镁、 滑石粉 4.4g, 混匀, 压片 , 包薄膜衣, 即得。 0060 该实施例可以达到上文涉及的所有工序的有益效果。 0061 以下实施例四至六提供了三种归。

23、芍调经片, 这三种归芍调经片均采用上文提供的 制备方法制备。 0062 实施例四 0063 一种归芍调经片由以下成分组成 : 按重量计, 柴胡 1 份、 白芍 1 份、 白术 1.2 份、 茯 苓 1.2 份、 当归 1 份、 川芎 0.8 份和泽泻 1 份。 0064 实施例五 0065 一种归芍调经片由以下成分组成 : 按重量计, 柴胡 2 份、 白芍 4 份、 白术 2.8 份、 茯 苓 2.8 份、 当归 2 份、 川芎 1.2 份和泽泻 1-2 份。 0066 实施例六 0067 一种归芍调经片由以下成分组成 : 按重量计, 柴胡 1.5 份、 白芍 2.5 份、 白术 2 份、 茯。

24、苓 2 份、 当归 1.5 份、 川芎 1 份和泽泻 1.5 份。 0068 实施例七 0069 一种归芍调经片由以下成分组成 : 柴胡882g、 白芍1470g、 白术1176g、 茯苓1176g、 当归 882g、 川芎 588g、 泽泻 882g。采用该配方制备药物时, 所添加的硬脂酸镁、 滑石粉共 4.4g。 0070 试验例 0071 挥发油的包合效果试验 0072 主要设备 : 胶体磨、 抽滤瓶、 真空干燥箱、 挥发油测定器。 0073 试验方法 : 0074 提取挥发油 : 当归斜薄片 88.2kg, 川芎粗粉 58.8kg, 投入 3m3 多功能提取罐中, 加 1.5 倍水浸润。

25、 4 小时, 从底部通入蒸汽加热药材, 蒸出挥发油, 带有挥发油的热蒸汽通过冷 却装置、 冷却, 进入油水分离器, 挥发油保留油水分离器中, 水液回流入多功能提取罐, 如此 提取 7 小时, 分取挥发油, 备用。 说 明 书 CN 103610853 B 6 5/10 页 7 0075 包合挥发油 : 挥发油的包合采用正交设计进行试验, 试验因素和水平见表 1。称 取 - 环糊精于洁净桶内, 加纯化水搅拌溶解, 倒入已正常运转的胶体磨内, 调整好间隙为 5m, 开启循环。取当归、 川芎挥发油 120ml, 加乙醇溶解 (1 : 1) 后缓慢加入胶体磨内 (约 3 分钟) , 在 40以下研磨,。

26、 关闭循环, 开启出料口, 包合物水溶液放置洁净桶内, 冷库放置 24 小时, 抽滤、 收集沉淀、 45干燥, 得到挥发油包合物, 称重, 计算包合物收率。 将包合物按中 国药典 2010 年版一部附录测定项下甲法测定挥发油含量。 0076 考察指标 : 挥发油包合率。 0077 表 1 包合试验因素水平表 0078 0079 表 2 试验设计与试验结果 0080 说 明 书 CN 103610853 B 7 6/10 页 8 0081 0082 表 3 显著性检验 说 明 书 CN 103610853 B 8 7/10 页 9 0083 0084 F0.10(2, 1)=49.5 F0.02。

27、5(2, 1)=799.5 0085 表 4 极差分析 0086 ABC j2.1901.641 2.051 j2.0962.432 2.262 j2.0922.305 2.065 R0.0330.264 0.070 0087 结论 : 结果如表 2-4 所示, 分析表明, 因素 B 对试验结果有非常显著的影响, 因素 C 对试验结果有显著影响 ; 在考察范围内, 因素A对试验结果影响不大。 根据极差分析挥发油 最佳包合工艺参数为 B2C2, 在试验结果相差不大的情况下, 选择较少的辅料用量 A。故确定 挥发油最佳包合工艺参数为 A3B2C2。 0088 称取 6 倍挥发油重量的 - 环糊精,。

28、 加 3 倍 - 环糊精重量的纯化水搅拌溶解, 倒 入已正常运转的胶体磨内, 调整好间隙为 5m, 开启循环。取当归、 川芎挥发油加 95% 乙醇 溶解后 (挥发油 : 95%乙醇=1 : 1) , 缓慢加入胶体磨内 (挥发油添加完成后开始计时) , 在40 以下研磨 20 分钟, 关闭循环, 开启出料口, 取出包合物水溶液放置洁净桶内冷库放置 24 小 时, 抽滤、 收集沉淀、 45干燥, 得到挥发油包合物。 0089 稳定性试验 0090 取实施例 2-3 以及对照组制得的样品, 按照 中药、 天然药物稳定性研究技术指导 原则 进行加速稳定性和长期稳定性进行考察。 0091 在本试验中, 。

29、实施例 2-3 所用的配方和对照组所用的配方相同, 均如下 : 0092 柴胡 882g、 白芍 1470g、 白术 1176g、 茯苓 1176g、 当归 882g、 川芎 588g、 泽泻 882g。 0093 对照组的制备方法如下 : 0094 将处方七味药材, 酌予碎断, 取当归、 川芎加适量水浸润 2-4 小时后, 用水蒸汽 说 明 书 CN 103610853 B 9 8/10 页 10 蒸馏 7h, 提取挥发油, 备用 ; 药渣与其余白芍等五味药材加水煎煮二次, 每次 2 小时, 合 并煎煮, 滤过, 将滤液和当归、 川芎药液浓缩至相对密度为 1.10-1.12(60 ) 的清膏。

30、, 加 乙醇使含醇量达 50%, 搅匀, 静置过夜, 取上清液, 滤过, 滤液回收乙醇, 浓缩至相对密度 1.30-1.35(60 ) 的稠膏, 真空 90以下干燥, 粉碎, 备用 ; 将干膏粉和糊精粉混合, 使用一 步制粒, 加入硬脂酸镁、 滑石粉 4.4g、 羧甲基淀粉钠 4.4g, 混匀, 压片, 包薄膜衣, 即得。 0095 稳定性试验结果如表5和6所示, 其中的芍药苷是归芍调经片的主要药效成分, 由 试验结果可知, 本发明的制备方法得到的药物的挥发油的稳定性明显提高, 含量也比对照 组高, 并且有效成分芍药苷的含量明显高于对照组。 0096 表 5 加速稳定性试验的考察结果 0097。

31、 说 明 书 CN 103610853 B 10 9/10 页 11 0098 表 6 长期稳定性试验的考察结果 0099 0100 采用包合挥发油对样品稳定性有显著影响, 其包合过程中油、 - 环糊精、 水的比 例、 研磨时间影响包合效果 ; 干法制粒规避了流化床制粒干膏受热、 水分增加、 发软变粘的 不利因素, 提高了药物的稳定性和产品质量, 简化了生产工艺, 提高了生产效率。 0101 以上所述仅为本发明的优选实施例而已, 并不用于限制本发明, 对于本领域的技 说 明 书 CN 103610853 B 11 10/10 页 12 术人员来说, 本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内, 所作的任何修 改、 等同替换、 改进等, 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103610853 B 12 。

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