技术领域
本发明涉及一种治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
目前治疗肿瘤主要手段包括手术、放疗、化疗，放疗在肿瘤治疗中发挥着重要的作用，其临床应用非常广泛，据统计大约肿瘤患者之中60％～70％会在不同时期接受放射治疗。然而，在发挥治疗肿瘤的作用的同时，放射线也会对正常皮肤组织造成损伤，从而导致放射性皮炎，放射性皮肤炎是射线照射皮肤及其深部组织细胞，生成自由基造成基底层细胞损伤，导致进行性坏死和退化。如果形成溃疡，由于肉芽组织和血管网形成受到影响，所以创面很难愈合，有可能造成的长期感染和深层组织的损伤，影响继续进行的放疗。据统计接受放疗的患者中大约87％的患者会出现放射性皮肤反应，轻者表现为红斑、水肿、瘙痒、灼痛；重者还可出现水疱、糜烂、浅表溃疡，这种情况愈合时间长(一般于1～3个月)，且愈合后可能仍有后遗症(色素沉着、皮肤萎缩、永久性毛发脱失、瘢痕、汗腺功能障碍)；更加严重的放射性皮炎可形成侵及至皮下组织的深溃疡。
目前治疗放射性皮炎常用的西药有比亚芬(三乙醇胺乳膏)、金因肽(重组人表皮生长因子外用溶液)、喜辽妥(多磺酸粘多糖乳膏)、超氧化物歧化酶喷剂等，常用的相关中药制剂包括有芦荟汁、紫草油、黑绛丹(由血余炭、鸡子黄组成)、龙血竭粉(树脂酯及血竭树脂鞣醇的混合物)等。
目前西药的治疗方法存在一定的局限性，西药治疗放射性皮炎主要为局部治疗，其疗效欠佳、价格昂贵，且治疗未能对缩短放射性皮炎的疗程，对于深度溃疡，仍然需要辅助外科清创、皮瓣移植，但是由于基底营养供应不足，皮瓣移植的成功率较低。
中药制剂治疗放射性皮炎也未在临床得到广泛认可，其局限性主要体现在疗效不确切，使用不便等，其中临床最为常用的是烧伤膏，但其对放射性皮炎的治疗效果也不甚理想。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂及其制备方法，该治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂对肿瘤患者的放射性皮肤反应具有良好的防治效果，具有消炎止痛、促进愈合、滋润皮肤、修复表皮破损等功效。
本发明提供的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂，以质量份数计，它由下述组分组成：
1～10份表面麻醉剂、0.1～1份糖皮质激素、0.1～1份雄激素、500份油相、1.4～14份水性凝胶基质、2～20份烧伤抗感染药、4～300份乙醇和200～500份水。
上述复方凝胶制剂中，所述表面麻醉剂可为盐酸丁卡因和/或利多卡因，所述盐酸丁卡因的化学名称为4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐，化学式为C15H25ClN2O2，主要用于局部麻醉，尤其是粘膜麻醉；所述利多卡因的化学名称为N-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺，化学式为C14H22N2O，应用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉及硬膜外麻醉。
上述复方凝胶制剂中，所述糖皮质激素可为氢化可的松、可的松、醋酸泼尼松、泼尼松龙和地塞米松中至少一种，如如氢化可的松具有抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克四大作用。
上述复方凝胶制剂中，所述雄激素可为甲睾酮和/或丙酸睾酮，可促进蛋白质同化作用。
上述复方凝胶制剂中，所述油相可为鱼肝油、橄榄油和维生素E中至少一种。
上述复方凝胶制剂中，所述水性凝胶基质可为西黄芪胶、明胶、阿拉伯胶和卡波姆中至少一种，如所述西黄蓍胶是豆科植物西黄蓍胶树的干枝被割伤后渗出的树胶，经干燥而得，是常用的药物辅料，常用作润滑剂、助悬剂、粘合剂及浮化剂等。
上述复方凝胶制剂中，所述烧伤抗感染药可为磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶银、林可霉素、氯己定和聚维酮碘中至少一种，如所述磺胺醋酰钠，又称磺胺乙酰钠，具有广谱抑菌作用，对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，尤其对溶血性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较好抑菌作用。
本发明中将上述各组分及合适的溶剂按照一定的配比混合，制备出治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂，对放射性皮肤反应具有较好的防治效果。
以质量份数计，上述治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂具体可由下述1)-3)中的任一种的组分组成：
1)5份表面麻醉剂、0.1～0.5份糖皮质激素、0.5份雄激素、500份油相、7份水性凝胶基质、10份烧伤抗感染药、27～100份乙醇和377.4～450份水；
2)5份表面麻醉剂、0.5份糖皮质激素、0.5份雄激素、500份油相、7份水性凝胶基质、10份烧伤抗感染药、27份乙醇和450份水；
3)5份表面麻醉剂、0.1份糖皮质激素、0.5份雄激素、500份油相、7份水性凝胶基质、10份烧伤抗感染药、100份乙醇和377.4份水。
本发明进一步提供了上述治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)混合所述糖皮质激素、所述水性凝胶基质和所述乙醇，得醇溶液；
(2)混合所述表面麻醉剂、所述烧伤抗感染药和所述水，得水溶液；
(3)将步骤(2)得到的所述水溶液加入步骤(1)得到的所述醇溶液中，搅拌至混合液成胶浆；
(4)在步骤(3)形成的所述胶浆中加入上述油相和所述雄激素，即可得到所述治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂。
本发明具有如下有益效果：
(1)本发明治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂对肿瘤患者的放射性皮肤反应具有良好的防治效果，具有消炎止痛，促进患者创面愈合，滋润皮肤，修复表皮破损等功效，可明显减轻放射性皮损患者的痛苦，对于肿瘤患者继续进行放射治疗有极大的帮助。
(2)能够缩短患者的病程，对于肿瘤患者继续进行放射治疗有极大的帮助。
(3)该药物的剂型为乳剂，乳剂对于皮肤亲和力强，使用方便，易于擦除，提高了患者的顺应性。
(4)治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂价格相对低廉，可以降低患者的经济负担。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的各项质量标准的检测方法如下：
1、鉴别：将盐酸丁卡因乳成品摇匀，取30mL加无水乙醇20mL摇匀，离心10分钟，取上层液体作下列试验(1)，(2)，(3)，(4)：
(1)鉴别磺胺醋酰钠：取2mL加水1mL匀，滴加硫酸铜试液，即发生蓝绿色沉淀。
(2)鉴别盐酸丁卡因：取10mL在水浴上蒸干，取残留物，加水2mL，溶解后，加硝酸3mL，即显黄色。
(3)鉴别利多卡因：取10ml在水浴上蒸干，取残留物，加水2ml，溶解后，加硫酸铜试液0.2ml与碳酸钠试液1ml，即显蓝紫色；加三氯甲烷2ml，振摇后放置，三氯甲烷层显黄色。
(4)鉴别林可霉素：取10ml在水浴上蒸干，取残留物与林可霉素对照品各适量，分别加甲醇制成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液和对照品溶液；另取林可霉素对照品和克林霉素对照品适量，加甲醇制成每1ml中各约含10mg的混合溶液，作为系统适用性溶液，照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸(1.5:1)为展开剂，展开后，晾干，置碘蒸气中显色。系统适用性溶液应显两个淸晰分离的斑点；供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位置和颜色相同。
(5)鉴别鱼肝油：取本品上层液0.5mL，加氯仿0.5mL，溶解后，取0.5mL，加三氯化锑氯仿溶液(1→4)2mL，摇匀，即显蓝色至紫红色，放置后，色渐消褪。
(6)鉴别丙酸睾酮：取本品20mL，加无水乙醇10mL，强力振荡，置冰浴中放置使分层，取上层液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取丙酸睾酮对照品加无水乙醇制成每1mL含1mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010版二部附录ⅤB)试验，吸取上述两种溶液各10μL分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷-甲醇(38:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品溶液所显的斑点相同。
(7)鉴别氢化可的松：取本品约5mL，置烧杯中，加无水乙醇30mL，在水浴上加热使融化，置冰浴中冷却后，滤过，滤液蒸干，取残渣少许，加硫酸2mL，摇匀，放置5分钟，溶液显黄至棕黄色，并带绿色荧光。
(8)鉴别醋酸泼尼松：取本品约5mL，置烧杯中，加无水乙醇30mL，在水浴上加热使融化，置冰浴中冷却后，滤过，滤液蒸干，取残渣少许，加乙醇2ml使溶解，加10％氢氧化钠溶液2滴与氯化三苯四氮唑试液1ml即显红色。
(9)鉴别甲睾酮：取本品20mL，加无水乙醇10mL，强力振荡，置冰浴中放置使分层，取上层液，滤过，蒸干，取残留物10mg，加硫酸-乙醇(2:1)1ml使溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。
2、含量测定：
(1)盐酸丁卡因含量测定：精密量取本品10mL(0.5％)加中性乙醇和氯仿混合液(1：1)10mL及酚酞指示液数滴，用0.1mol/L氢氧化钠液滴定，边滴边用力振摇，至水层显持续半分钟不退的淡红色。(每1mL 0.1mol氢氧化钠液相当于0.03008g的C15H24N2O2·HCL计算：0.1mol NaOH mL数×0.3008＝％C15H24N2O2·HCL限量：±10％1.50～1.83ml。
(2)利多卡因含量测定：照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取lmol/L磷酸二氢钠溶液1.3ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液32.5ml，置1000ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀)-乙腈(50:50)用磷酸调节pH值至8.0为流动相；检测波长为254nm。理论板数按利多卡因峰计算不低于2000。
测定法：精密量取本品适量(约相当于盐酸利多卡因100mg)，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取利多卡因对照品约85mg，精密称定，置50ml量瓶中，加l mol/L盐酸溶液0.5ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，并乘以1.156，即得。
3、微生物检查(微生物限度检查法)：
(1)供试品的制备：取供试品10mL，加pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100mL混匀，作为1：10的供试液，并用稀释液稀释成1：100的等稀释级的供试液。
(2)检查：
①取1：10的供试液1mL，等量分注于2个平皿中，每皿0.5ml，立即倾注营养琼脂培养基，待凝固后，置33℃培养3天，逐日观察结果。
②取1：10的供试液1mL，注入平皿中，倾注玫瑰红钠琼脂培养基，待凝固后，置25℃培养5天，逐日观察结果。
③取1：10的供试液10mL，加至营养肉汤培养基100mL中，置33℃培养24小时。取该培养物划线于甘露醇氯化钠琼脂培养基，置33℃培养24小时，观察结果。
④取1：10的供试液10mL，加至胆盐乳糖培养基100mL中，置33℃培养24小时。取该培养物划线于溴化十六烷基三甲胺琼脂培养基，33℃培养24小时，观察结果。
(3)微生物限度标准：细菌数每1mL不得过100cfu，霉菌和酵母菌数每1mL不得过100cfu，金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌每1mL不得检出。
实施例1、治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂
一、配方
以质量份数计，本实施例中治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的配方如下：
5份盐酸丁卡因
0.5份氢化可的松
0.5份丙酸睾酮
500份鱼肝油
7份西黄蓍胶
10份磺胺醋酰钠
27份乙醇
450份蒸馏水
二、制备方法
制备过程如下：
(1)取0.5g氢化可的松溶于27g的乙醇中，加入7g西黄蓍胶分散后，搅匀。
(2)取5g盐酸丁卡因、10g磺胺醋酰钠溶于450g蒸馏水中，将此溶液加入上述步骤(1)得到的溶液中，边加边搅拌，使之形成胶浆。
(3)在步骤(2)得到的胶浆中加入500g鱼肝油、0.5g丙酸睾酮，搅匀。
(4)分装：及时分装于无菌容器中，装量检查合格后，拧盖。
(5)包装：检查标签后，贴标签。
三、评价
1、外观：本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂成品为黄色粘稠状液体。
2、鉴别：按照上述步骤中的鉴别方法进行鉴别，结果均符合上述鉴别标准。
3、含量测定：按照上述含量测定方法，本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂中盐酸丁卡因的质量百分含量为0.5％。
4、微生物检查：采用上述微生物限度检查法，结果符合(86)卫生部颁《药品卫生标准》的微生物限定标准。
实施例2、治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂
一、配方
以质量份数计，本实施例中治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的配方如下：
5份利多卡因
0.5份氢化可的松
0.5份丙酸睾酮
500份鱼肝油
7份西黄蓍胶
10份磺胺醋酰钠
27份乙醇
450份蒸馏水
二、制备方法
制备过程如下：
(1)取0.5g氢化可的松溶于27g的乙醇中，加入7g西黄蓍胶分散后，搅匀。
(2)取5g利多卡因、10g磺胺醋酰钠溶于450g蒸馏水中，将此溶液加入上述步骤(1)得到的溶液中，边加边搅拌，使之形成胶浆。
(3)在步骤(2)得到的胶浆中加入500g鱼肝油、0.5g丙酸睾酮，搅匀。
(4)分装：及时分装于无菌容器中，装量检查合格后，拧盖。
(5)包装：检查标签后，贴标签。
三、评价
1、外观：本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂成品为黄色粘稠状液体。
2、鉴别：按照上述步骤中的鉴别方法进行鉴别，结果均符合上述鉴别标准。
3、含量测定：按照上述含量测定方法，本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂中利多卡因的质量百分含量为0.5％。
4、微生物检查：采用上述微生物限度检查法，结果符合(86)卫生部颁《药品卫生标准》的微生物限定标准。
实施例3、治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂
一、配方
以质量份数计，本实施例中治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的配方如下：
5份盐酸丁卡因
0.1份醋酸泼尼松
0.5份丙酸睾酮
500份鱼肝油
7份西黄蓍胶
10份磺胺醋酰钠
100份乙醇
377.4份蒸馏水
二、制备方法
制备过程如下：
(1)取0.1g醋酸泼尼松溶于100g的乙醇中，加入7g西黄蓍胶分散后，搅匀。
(2)取5g盐酸丁卡因、10g磺胺醋酰钠溶于377.4g蒸馏水中，将此溶液加入上述步骤(1)得到的溶液中，边加边搅拌，使之形成胶浆。
(3)在步骤(2)得到的胶浆中加入500g鱼肝油、0.5g丙酸睾酮，搅匀。
(4)分装：及时分装于无菌容器中，装量检查合格后，拧盖。
(5)包装：检查标签后，贴标签。
三、评价
1、外观：本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂成品为黄色粘稠状液体。
2、鉴别：按照上述步骤中的鉴别方法进行鉴别，结果均符合上述鉴别标准。
3、含量测定：按照上述含量测定方法，本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂中盐酸丁卡因的质量百分含量为0.5％。
4、微生物检查：采用上述微生物限度检查法，结果符合(86)卫生部颁《药品卫生标准》的微生物限定标准。
实施例4、治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂
一、配方
以质量份数计，本实施例中治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的配方如下：
5份盐酸丁卡因
0.5份氢化可的松
0.5份甲睾酮
500份鱼肝油
7份西黄蓍胶
10份磺胺醋酰钠
27份乙醇
450份蒸馏水
二、制备方法
制备过程如下：
(1)取0.5g氢化可的松溶于27g的乙醇中，加入7g西黄蓍胶分散后，搅匀。
(2)取5g盐酸丁卡因、10g磺胺醋酰钠溶于450g蒸馏水中，将此溶液加入上述步骤(1)得到的溶液中，边加边搅拌，使之形成胶浆。
(3)在步骤(2)得到的胶浆中加入500g鱼肝油、0.5g甲睾酮，搅匀。
(4)分装：及时分装于无菌容器中，装量检查合格后，拧盖。
(5)包装：检查标签后，贴标签。
三、评价
1、外观：本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂成品为黄色粘稠状液体。
2、鉴别：按照上述步骤中的鉴别方法进行鉴别，结果均符合上述鉴别标准。
3、含量测定：按照上述含量测定方法，本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂中盐酸丁卡因的质量百分含量为0.5％。
4、微生物检查：采用上述微生物限度检查法，结果符合(86)卫生部颁《药品卫生标准》的微生物限定标准。
实施例5、治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂
一、配方
以质量份数计，本实施例中治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的配方如下：
5份盐酸丁卡因
0.5份氢化可的松
0.5份丙酸睾酮
500份鱼肝油
7份西黄蓍胶
10份林可霉素
27份乙醇
450份蒸馏水
二、制备方法
制备过程如下：
(1)取0.5g氢化可的松溶于27g的乙醇中，加入7g西黄蓍胶分散后，搅匀。
(2)取5g盐酸丁卡因、10g林可霉素溶于450g蒸馏水中，将此溶液加入上述步骤(1)得到的溶液中，边加边搅拌，使之形成胶浆。
(3)在步骤(2)得到的胶浆中加入500g鱼肝油、0.5g丙酸睾酮，搅匀。
(4)分装：及时分装于无菌容器中，装量检查合格后，拧盖。
(5)包装：检查标签后，贴标签。
三、评价
1、外观：本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂成品为黄色粘稠状液体。
2、鉴别：按照上述步骤中的鉴别方法进行鉴别，结果均符合上述鉴别标准。
3、含量测定：按照上述含量测定方法，本实施例制备得到的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂中盐酸丁卡因的质量百分含量为0.5％。
4、微生物检查：采用上述微生物限度检查法，结果符合(86)卫生部颁《药品卫生标准》的微生物限定标准。
实施例6、效果试验
调取1980年5月至2004年7月在中国医学科学院肿瘤医院接受放射治疗的鼻咽癌或下咽癌患者，所有患者均出现了放射性皮炎并采用了实施例1的治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂的治疗。
观察结果：共观察了84例患者，男性65(77.4％)例，女性19(22.6％)例，中位年龄48岁(16～79岁)。其中鼻咽癌78(92.9％)例，下咽癌6(7.1％)例，均为局部晚期的头颈部肿瘤，照射范围包括原发灶和颈部淋巴结引流区。从放疗第一天开始到出现放射性皮炎的中位时间是31天(2～58天)，中位放疗剂量40Gy。放射性皮炎按CTC3.0标准，1级13(15.5％)例，2级39(46.4％)例，3级32(38.1％)例。从开始使用治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂到皮肤反应减轻的中位时间14天(3～28天)。
由观察结果可以得出，治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂在头颈部放疗中，对减轻放射性皮炎有较好的疗效，此外，没有观察到任何与治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂相关的毒副作用。
本发明还考察了实施例2-5的复方凝胶制剂的效果，与实施例1的复方凝胶制剂的效果没有实质性差别，在头颈部放疗中，对减轻放射性皮炎有较好的疗效，此外，没有观察到任何与复方盐酸丁卡因乳治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂相关的毒副作用。
因此，本发明治疗放射性皮炎的复方凝胶制剂其肿瘤患者的放射性皮肤反应具有良好的治疗效果，能够缩短患者的病程，加速患者创面的愈合，同时其具有消炎止痛、滋润皮肤的作用，明显减轻放射性皮损患者的痛苦，对于肿瘤患者继续进行放射治疗有极大的帮助。另外，该药物的剂型为乳剂，乳剂对于皮肤亲和力强，使用方便，易于擦除，提高了患者的顺应性。