技术领域
本发明属于医药保健品技术领域，具体涉及一种用于治疗难治性心衰的药物组合物。
背景技术
难治性心衰（refractory heart failure RHF）是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段。随着现代医学对心衰发生发展机制的逐步明确，规范化长期修复性策略能显著改善慢性心衰的远期预后。然而，由于体质衰弱、症状复杂、数病同见，虽经规范抗心衰处理，症状和体征未能缓解或呈进行性加重的RHF患者临床上并非少见。
同时，传统治疗药物的用量、时机及其选择的种类、搭配方式经常顾此失彼。采用静脉输液治疗及长期口服药物控制心衰临床症状，对RHF患者的生活质量和预后有潜在的危害。洋地黄远期疗效欠佳，且易于出现中毒反应；利尿剂的“心脏毒性”会对水电解质平衡、糖脂代谢造成不良影响；ACEI容易引起低血压、高血钾血症、干咳及肾功能恶化；螺内酯会引起乳房肿胀和高血钾血症；β受体阻滞剂潜在加重心力衰竭症状，在顽固性心衰难有使用的空间。
因此，在心脏病的最后战场，面临着RHF发病率高、治疗难度大、远期预后差、再住院率高、费用昂贵等诸多问题挑战。而中医药治疗慢性心衰能明显缓解患者的临床症状、改善预后且副作用小，在RHF治疗上具有独特的优势。
中医学典籍并无“心衰”病名，心衰常见的心悸怔忡、胸闷气短、肢体浮肿等临床表现隶属于“喘证”“胸痹”“心悸”“痰饮”“水肿”等范畴。近年来中医学对心衰病因病机的认识在争论中渐趋于一致，即为本虚标实之证。本虚为气虚、阴虚、阳虚；标实为血瘀、水湿、痰饮。病变脏腑以心为主，涉及肝、脾、肺、肾四脏。心衰的中医辨证分型虽尚未见统一标准，临床研究多以八纲辨证结合脏腑辨证进行分型，如《中药新药临床研究指导原则》将其分为七种证型，包括心肺气虚、气阴两亏、心肾阳虚、气虚血瘀、阳虚水泛、痰饮阻肺、阴竭阳脱。付纯升等（益气温阳化淤法治疗难治性心力衰竭34例临床研究[J].医学理论与实践,2011）经过大量的临床研究认为难治性心力衰竭的病机多属阳气虚损、血瘀水停，阳气虚损是其关键性病理基础，血瘀是其主要病理环节，水停是其重要病理产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗难治性心衰的药物组合物，其可明显提高RHF患者LVEF，降低血清BNP浓度和RDW水平，有效改善RHF患者临床症状及生活质量，减少再住院率。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于治疗难治性心衰的药物组合物，其所用原料按重量份计包括：西洋参20-50份、冬虫夏草5-20份、五味子8-16份、头发七6-10份、槭叶草6-15份、龟板20-60份、鹿茸8-18份、雁肪8-10份、石风丹10-16份、三七15-20份、丹参6-12份、海马5-20份、灵芝8-20份、蛇胆10-15份、骨节草6-10份。
优选地，所用原料按重量份计包括：西洋参30份、冬虫夏草16份、五味子10份、头发七8份、槭叶草12份、龟板40份、鹿茸15份、雁肪9份、石风丹12份、三七18份、丹参10份、海马12份、灵芝12份、蛇胆11份、骨节草7份。
所述用于治疗难治性心衰的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
1）将西洋参、五味子、三七、丹参及原料量1/4的灵芝粉碎成细粉；
2）将冬虫夏草、头发七、槭叶草、龟板、鹿茸、石风丹、海马、蛇胆、骨节草及剩余的灵芝加水煎煮两次，每次1-2h，其中第一次加水量为药材重量的8倍，第二次加水量为药材重量的6倍；然后合并两次煎煮液，过滤；
3）将步骤2）所得滤液加热至60℃以上，加入雁肪溶解，再将其浓缩成相对密度为1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）将所得清膏拌入细粉混匀，干燥，粉碎，然后以炼蜜加水泛丸，干燥，包衣打光。
西洋参味甘、微苦，性凉，具有补气养阴、清热生津的功效；
冬虫夏草味甘，性平，具有补肺益肾、止血化痰的功效；
五味子味酸、甘，性温，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效；
头发七味淡，性平，具有滋肾养肝、涩精止汗、利水消肿的功效；
槭叶草味甘、微苦，性平，具有补益心阳、宁心安神的功效；
龟板味咸，性寒，具有滋阴潜阳、益肾强骨、养血补心的功效；
鹿茸味甘、咸，性温，具有壮肾阳、益精血、强筋骨的功效；
雁肪味甘，性平，具有益气补虚、活血舒筋的功效；
石风丹味苦、辛，性温，具有行气活血、止咳平喘、舒肝养肾的功效；
三七味甘、微苦，性温，具有散瘀止血、消肿定痛的功效；
丹参味苦，性微寒，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效；
海马味甘，性温，具有温肾壮阳、散结消肿的功效；
灵芝味甘，性平，具有补气安神、止咳平喘的功效；
蛇胆味甘、微苦，性凉，具有清热解毒、化痰镇痉的功效；
无漏子味甘，性温，具有益气补虚、消食除痰的功效；
骨节草味甘、微苦，性平，具有疏风、明目、活血、舒筋的功效。
本发明以西洋参、鹿茸为君，平补阴阳；将吸收天地日月精华之气的草本植物药灵芝、丹参、三七等，与血肉有情的龟板、海马等动物类药物相伍，对人体进行全方位的补益和调节，显示中医药多环节、多途径、多靶点的治疗优势。本发明“养心强肾固其本，益气补血扶其正，祛瘀化痰逐其实，理气利水消其肿”的组方理念与RHF心脾肺肾积虚成损、痰瘀水饮互结同源的病理过程相契合，促进“水津四布、五经并行”正常水液代谢，为难治性心衰标本兼治的中医药治疗寻找新的突破点，并克服了单纯利尿、强心、扩血管等短期血流动力学效应及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂、β受体阻滞剂的不良反应，可明显减少抗心衰药物的剂量、缩短用药时间和减轻药物毒副作用，改善RHF远期预后和转归。
近年来，以左室射血分数（LVEF）、B型尿钠肽（BNP）、红细胞分布宽度（RDW）作为慢性心衰诊断、治疗效果评价的客观指标受到国内外指南的一致推荐。本发明经研究发现，在规范化心衰治疗基础上采用本发明药物组合物治疗RHF，心功能改善总有效率、LVEF平均水平较治疗前明显提高，BNP和RDW水平较治疗前明显下降，其具有统计学意义，证明本发明药物组合物对心衰具有显著治疗效果，可用于难治性心衰的治疗。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
一种用于治疗难治性心衰的药物组合物，其原料配方为：西洋参30 g、冬虫夏草16 g、五味子10 g、头发七8 g、槭叶草12 g、龟板40 g、鹿茸15 g、雁肪9 g、石风丹12 g、三七18 g、丹参10 g、海马12 g、灵芝12 g、蛇胆11 g、骨节草7 g。
其制备方法为：
1）将西洋参、五味子、三七、丹参及原料量1/4的灵芝粉碎成细粉；
2）将冬虫夏草、头发七、槭叶草、龟板、鹿茸、石风丹、海马、蛇胆、骨节草及剩余的灵芝加水煎煮两次，每次1h，其中第一次加水量为药材重量的8倍，第二次加水量为药材重量的6倍；然后合并两次煎煮液，过滤；
3）将步骤2）所得滤液加热至60℃以上，加入雁肪溶解，再将其浓缩成相对密度为1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）将所得清膏拌入细粉混匀，干燥，粉碎，然后以炼蜜加水泛丸，干燥，包衣打光，制成1000丸，即得。
实施例2
一种用于治疗难治性心衰的药物组合物，其原料配方为：西洋参20 g、冬虫夏草5 g、五味子8 g、头发七6 g、槭叶草6 g、龟板20 g、鹿茸8 g、雁肪8 g、石风丹10 g、三七15 g、丹参6 g、海马5 g、灵芝8 g、蛇胆10 g、骨节草6 g。
其制备方法为：
1）将西洋参、五味子、三七、丹参及原料量1/4的灵芝粉碎成细粉；
2）将冬虫夏草、头发七、槭叶草、龟板、鹿茸、石风丹、海马、蛇胆、骨节草及剩余的灵芝加水煎煮两次，每次1h，其中第一次加水量为药材重量的8倍，第二次加水量为药材重量的6倍；然后合并两次煎煮液，过滤；
3）将步骤2）所得滤液加热至60℃以上，加入雁肪溶解，再将其浓缩成相对密度为1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）将所得清膏拌入细粉混匀，干燥，粉碎，然后以炼蜜加水泛丸，干燥，包衣打光，制成1000丸，即得。
实施例3
一种用于治疗难治性心衰的药物组合物，其原料配方为：西洋参50 g、冬虫夏草20 g、五味子16 g、头发七10 g、槭叶草15 g、龟板60 g、鹿茸18 g、雁肪10 g、石风丹16 g、三七20 g、丹参12 g、海马20 g、灵芝20 g、蛇胆15 g、骨节草10 g。
其制备方法为：
1）将西洋参、五味子、三七、丹参及原料量1/4的灵芝粉碎成细粉；
2）将冬虫夏草、头发七、槭叶草、龟板、鹿茸、石风丹、海马、蛇胆、骨节草及剩余的灵芝加水煎煮两次，每次2h，其中第一次加水量为药材重量的8倍，第二次加水量为药材重量的6倍；然后合并两次煎煮液，过滤；
3）将步骤2）所得滤液加热至60℃以上，加入雁肪溶解，再将其浓缩成相对密度为1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）将所得清膏拌入细粉混匀，干燥，粉碎，然后以炼蜜加水泛丸，干燥，包衣打光，制成1000丸，即得。
用法与用量：口服，每日1-2次，每次10-15粒。
应用实例
1．临床资料
1.1 一般资料：临床资料所选150例均为2013年9月-2016年9月某院心血管科经规范抗心衰治疗、临床症状缓解不满意或持续恶化的RHF患者。实验组男27例，女23例；平均年龄69.16±14.8岁；平均病程11.02±8.87年；基础疾病为高心患者11例，冠心病患者19例，扩心病患者3例，肺心病患者15例，风心患者2例；以NYHA分级标准，心功能为Ⅲ级患者28例，心功能为Ⅳ级患者22例。对照组男28例，女22例；平均年龄70.95±13.49岁；平均病程11.32±11.02年；基础疾病为高心患者10例，冠心病患者18例，扩心病患者3例，肺心病患者16例，风心患者3例；以NYHA分级标准，心功能III级者27例，心功能IV级者23例。观察组男26例，女24例；平均年龄69.05±14.7岁；平均病程11.21±10.87年；基础疾病为高心患者11例，冠心病患者18例，扩心病患者4例，肺心病患者13例，风心患者4例；以NYHA分级标准，心功能为Ⅲ级患者27例，心功能为Ⅳ级患者23例。经统计学分析，三组患者治疗前性别、平均年龄、基础疾病构成比及纽约心功能分级等临床资料经统计学分析P>0.05，具有可比性。
1.2 诊断标准：心衰诊断标准参照2007年中华医学会心血管病学分会“慢性心力衰竭诊断治疗指南”；心功能分级参照美国纽约心脏病学会标准。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》。
1.3 纳入标准：符合心衰诊断标准；慢性心衰的症状和体征依据“慢性心力衰竭诊断治疗指南”规范抗心衰药物治疗，症状和体征持续不见好转或进行性恶化；NYHA心功能分级为III-IV级；心脏彩超提示左室射血分数(LVEF)≤40％；符合中医诊断标准的心衰患者。
1.4 排除标准：不符合以上纳入标准的患者；患有急性冠脉综合征及恶性心律失常；合并有严重的肺部感染、肝肾功能障碍；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质及对实验组药物过敏者；或同时兼有精神障碍，无法正常判断能力、不愿意签署知情同意书或资料不全者。
2．治疗方法
纳入者均依据“慢性心力衰竭诊断治疗指南(2007)”所推荐的诊疗方案，给予包括利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、洋地黄制剂、血管扩张剂、治疗原发病、去除诱发因素纠正电解质平衡及休息、限盐等综合治疗。治疗组在此基础上加用实施例1所制备药物丸剂，口服，每日2次（早、晚饭后），每次10丸；对照组在此基础上加用益安宁丸（由同溢堂药业有限公司提供），口服，每日（早、晚饭后），每次10丸；8周后观察临床疗效。
3．疗效观察
3.1 采用NYHA心功能分级标准作为评定治疗后疗效标准，显效标准：心衰症状基本缓解或心功能评分提高至II级以上；有效标准：心衰症状缓解或心功能评分提高I级，但不及II级者；无效标准：心衰症状无缓解或心功能评分提高不足I级者；恶化标准：心衰症状加重或心功能恶化I级或I级以上。
3.2 观察患者治疗前后心脏彩超左室射血分数（LVEF）、B型尿钠肽（BNP）、红细胞分布宽度（RDW）及心衰积分变化。
3.3 心衰积分标准：采用Lee氏于1982年首次采用的临床与X射线改变所制定的积分系统（见表1），积分愈高显示心衰程度愈重，反之则心衰程度较轻。
表1 心衰记分值表
4．统计学方法
采用美国SPSS16.0统计软件对所得数据进行统计学分析、处理。其中计量资料以（）表示，观察两组治疗前后各指标变化情况，采用配对t检验，P<0.05为具有统计学意义。
5. 结果
5.1 不同方案治疗后心功能总有效率（疗效）的比较情况
表2 不同方案治疗后心功能总有效率（疗效）比较 (%)
由表2可知，实验组治疗后总有效率为90%，对照组治疗后总有效率为76%，观察组治疗后总有效率为66%，经秩和检验，试验组与对照组治疗后总有效率与观察组差异有统计学意义，其中实验组显示出更好的改善心功能。
5.2 不同方案治疗前后LVEF值的比较情况
表3 不同方案治疗前后LVEF值比较(，%)
由表3可知，各组患者LVEF均有效提高，且治疗前后LVEF对比及治疗前后LVEF差值对比均提示P＜0.01，其中实验组较对照组提高心脏射血分数效果更明显。
5.3 不同方案治疗前后BNP浓度的比较情况
表4 不同方案治疗前后BNP浓度比较（，pg/mL）
由表4可知，治疗前各组BNP水平对比P>0.05，具有可比性，治疗后各组患者BNP水平均较前下降，且治疗前后对比及治疗前后BNP水平差值对比均提示P＜0.05，其中实验组能更大幅度降低BNP水平。
5.4 不同方案组治疗前后心衰积分比较情况
表5 不同方案组治疗前后心衰积分比较（，分）
由表5可知，治疗前各组心衰积分P＞0.05，具有可比性，治疗后各组心衰积分均有不同程度降低，且治疗前后对比及治疗前后心衰积分差值对比均提示P＜0.05，其中实验组能更大程度降低心衰积分数值。
5.5 不同方案治疗前后RDW值的比较情况
表6 不同方案治疗前后RDW值比较(，%)
由表6可知，治疗前各组RDW对比P＞0.05，具有可比性，治疗后各组患者RDW水平均较治疗前降低，且治疗前后对比及治疗前后RDW差值对比均提示P＜0.05，其中实验组在降低RDW方面优于其他两组。
由此证明，本发明药物组合物可明显改善心功能，提高LVEF平均水平，降低BNP和RDW水平，其对难治性心衰具有显著治疗效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。