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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610311738.9 (22)申请日 2016.05.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105832680 A (43)申请公布日 2016.08.10 (73)专利权人 沈阳药科大学 地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103号 (72)发明人 付强 何仲贵 高利芳 (74)专利代理机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代理人 靳玲 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 47/38(2006.0。
2、1) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 31/585(2006.01) A61P 7/10(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 9/20(2006.01) (56)对比文件 CN 1842324 A,2006.10.04,说明书第2页倒 数第3段， 第4页第5段,实施例7， 表1. CN 1842324 A,2006.10.04,说明书第2页倒 数第3段， 第4页第5段,实施例7， 表1. WO 03/043602 A1,2003.05.30,全文. CN 101460148 A,2009.06.17,全文.。
3、 EP 2170289 B1,2012.02.15,全文. ZSOMBOR K. NAGY et al.Comparison of Electrospun and Extruded SoluplusR- Based Solid Dosage Forms of Improved Dissolution. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES .2012,第101卷(第1期),第322-331 页. ZSOMBOR K. NAGY et al.Comparison of Electrospun and Extruded SoluplusR- Based Solid 。
4、Dosage Forms of Improved Dissolution. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES .2012,第101卷(第1期),第322-331 页. T. Uchino et al.Solid dispersion of spironolactone with porous silica prepared by the solvent method. Pharmazie .2007,第62卷第599-603页. 陈美婉等.热熔挤出技术制备固体分散体的 应用研究. 药学学报 .2012,第47卷(第2期),第 163-167页. 审查员 孙妍。
5、妍 (54)发明名称 一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物 组合物 (57)摘要 本发明属于药物制剂领域， 涉及一种改善螺 内酯体外溶出及流动性的药物组合物及其制备 方法。 主要特征在于由难溶性药物螺内酯与载体 材料组成， 药物与载体质量比为1:31:10， 采用 热熔挤出技术制备的该药物组合物是一种固体 分散体， 螺内酯以分子或无定型状态分散于载体 中， 显著提高其体外溶出。 经粉碎后， 螺内酯流动 性显著改善， 可以直接灌装胶囊， 或者作为散剂、 颗粒剂直接分装， 或者与其他药用辅料混合使用 制备片剂。 相对于溶剂法、 溶剂-熔融法等传统方 法， 本发明采用的热熔挤出技术具有不使用有机 溶。
6、剂、 安全无污染、 工艺稳定、 可连续化操作、 易 于工业化放大生产、 无需加入助流剂即可改善流 动性等优点。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 105832680 B 2018.12.25 CN 105832680 B 1.药物组合物在改善螺内酯体外溶出及流动性中的应用， 其特征在于， 所述的药物组 合物包括活性药物螺内酯与载体材料， 所述载体材料聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙 二醇接枝共聚物， 螺内酯与载体材料质量比为1:31:10， 采用热熔挤出法制备。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 螺内酯与载体材料质量比为1:51:10。 3.如权利要求1所述的应用， 其特。
7、征在于， 所述的组合物制备方法包括以下步骤： (1)分别称取一定质量比例的螺内酯原料药与载体材料， 过筛混合均匀， 得到药物与载 体材料的物理混合物； (2)设定同向双螺杆挤出机的挤出温度为130150； 当温度达到设定值且稳定后 启动主机螺杆， 螺杆转速设定为10转/分钟50转/分钟； (3)将药物与载体材料的物理混合物投入到挤出机中， 经过混合、 熔融、 挤压， 最后得到 透明的条带状挤出物。 4.如权利要求3所述的应用， 其特征在于， 步骤(2)的挤出温度优选130140。 5.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的药物组合物和药学上可接受的载体制 备成药物制剂。 6.如权利要求。
8、5所述的应用， 其特征在于， 所述的制剂为片剂、 胶囊、 颗粒剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105832680 B 2 一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 涉及一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物 及其制备方法。 背景技术 0002 螺内酯(Spironolactone)化学名称为17 -羟基-3-氧-7 -(乙酰硫基)-17 -孕甾- 4-烯-21-羧酸-内酯， 化学结构与醛固酮非常相似， 故作为醛固酮竞争性抑制剂， 作用于 远曲小管和集合管皮质段， 拮抗醛固酮对上述部位的排钾保钠作用， 促进Na+和水的排出， 减。
9、少K+的分泌， 从而产生利尿作用， 被称为 “保钾利尿剂” 。 螺内酯利尿作用缓慢温和、 持久， 故临床上常与强效利尿剂呋塞米联用， 主要用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿， 如肾病综 合症、 肝硬化腹水及充血性心力衰竭。 0003 螺内酯在水中不溶， 属于BCS II类， 具有低溶解性、 高渗透性。 其较低的溶解性， 导 致体外溶出较低， 体内生物利用度较差， 限制了其在临床上的应用。 增加溶解度成为提高其 体外溶出、 增强疗效的关键。 同时， 螺内酯原料药流动性较差， 其颗粒剂、 胶囊剂、 片剂等固 体剂型的质量易于波动， 一般需要与其他辅料混合制粒或加入硬脂酸镁、 微粉硅胶等改善 其流动性。。
10、 0004 固体分散体技术是指将药物由晶体状态转化为分子、 无定型或微晶状态分散于载 体材料的一种技术， 在改善难溶性药物溶解度、 提高体外溶出方面取得突出成效。 热熔挤出 技术是近年来应用于难溶性药物固体分散体工业化生产的一种新兴技术。 与其他固体分散 体制备方法相比， 热熔挤出技术存在以下优点： (1)在螺杆的剪切、 混合作用下， 药物可均匀 分散在载体材料中； (2)制备工艺简单， 不使用有机溶剂， 安全且不污染环境； (3)热熔挤出 机将混合、 熔融、 挤出等多个操作单元集于一体， 节约空间， 降低成本； (4)可进行连续化加 工， 生产效率高， 适合工业化生产。 热熔挤出得到的条带挤。
11、出物可进一步粉碎成颗粒， 改善 了药物的流动性， 可以直接灌装胶囊， 或者作为颗粒剂、 散剂直接分装， 或者与其他药物辅 料混合使用压制成固体分散体片剂。 0005 中国专利CN201210221305.6公开了一种水包油型复方螺内酯纳米乳药物， 虽然将 螺内酯制备成纳米乳能提高其体外溶出、 生物利用度， 但处方中需要加表面活性剂、 助表面 活 性 剂 、 油 等 辅 料 ， 制 备 工 艺 较 为 复 杂 ， 给 药 途 径 也 有 一 定 限 制 ； 中 国 专 利 CN201410735870.3公开了一种螺内酯组合物冻干片及其制备方法， 将螺内酯与淀粉、 蔗糖 通过冻干工艺制备成冻干片。
12、， 但螺内酯仍以晶体形式存在， 且流动性问题仍然没有得到明 显改善； 中国专利CN200780020789.5公开了一种溶解度不良的药物在接枝共聚物中的固态 分散体， 主要采用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物作为载体， 通过热分级挤出技术改善难溶 性药物体外溶出， 但螺内酯原料药熔点为209， 较高， 载体聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 的玻璃化转变温度较低， 此工艺下得到的挤出物中， 螺内酯仍以晶体形式存在， 未能明显改 善体外溶出， 且得到的挤出物需要加入微粉硅胶进一步改善药物流动性。 0006 本发明主要采用新型高分子材料为载体， 通过热熔挤出技术得到螺内酯与载体的 说 明 书 1/7 页 3。
13、 CN 105832680 B 3 药物组合物。 该药物组合物是一种固体分散体， 其中， 螺内酯以分子或无定型状态分散于载 体中， 体外溶出得到显著提高； 且药物组合物可直接粉碎成颗粒， 显著改善了螺内酯的流动 性， 无需加入任何助流剂。 另外， 采用的热熔挤出技术具有安全无污染、 操作简单、 工艺稳 定、 易于实现工业化生产等优点。 发明内容 0007 本发明所解决的技术问题是提供一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合 物。 0008 本发明通过热熔挤出技术， 得到螺内酯与载体的组合物， 该药物组合物是一种固 体分散体， 螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材料中。 与原料药和药物-载体物理。
14、混合 物相比， 该药物组合物显著地提高了螺内酯在水中的溶出、 改善了螺内酯的流动性。 0009 本发明提供的技术方案如下： 0010 一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物， 由活性药物螺内酯和载体材料 组成。 0011 所述载体材料选自共聚维酮、 羟丙甲纤维素、 羟丙甲纤维素琥珀酸酯、 聚乙烯己内 酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、 聚氧乙烯、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酸树脂中的 一种或几种的组合。 0012 药物与载体材料质量比为1:31:10， 优选1:51:10。 0013 所述的螺内酯与载体的药物组合物通过热熔挤出技术制备。 0014 所述的热熔挤出工艺， 其特征包括以下步。
15、骤： 0015 (1)分别称取一定质量比例的螺内酯原料药和载体材料， 将二者过80100目筛混 合均匀， 得到药物与载体材料的物理混合物， 其中载体材料为上述材料中的一种或几种的 组合； 0016 (2)设定同向双螺杆挤出机的挤出温度为130150， 其中优选130140； 当温度达到设定值且保持稳定后启动主机螺杆， 螺杆转速设定为10转/分钟50转/分钟； 0017 (3)将(1)中的物理混合物投入到挤出机中， 经过混合、 熔融、 挤压， 最后得到透明 的条带状挤出物； 0018 (4)将得到的条带状挤出物冷却至室温， 用高速万能粉碎机粉碎， 过80100目筛， 得到药物组合物颗粒； 001。
16、9 (5)将药物组合物颗粒直接灌装胶囊， 或者作为散剂、 颗粒剂直接分装， 或者再与 其他药物辅料混合制备成片剂。 0020 本发明采用差示扫描量热法、 X射线衍射法、 傅里叶转换红外光谱法、 偏光显微镜 法对药物组合物进行了考察。 差示扫描量热分析显示， 制备成的药物组合物中药物晶体熔 点峰消失， 说明形成了螺内酯固体分散体， 螺内酯可能以分子或无定型状态分散于载体材 料Soluplus中； X射线衍射图谱显示， 制备成的药物组合物中药物晶体衍射峰消失， 证明螺 内酯以分子或无定型状态分散于载体Soluplus中； 傅里叶转换红外光谱结果显示， 螺内酯 的羰基与载体材料Soluplus的羟基。
17、之间形成了氢键； 偏光显微镜结果显示， 所得固体分散 体中无药物结晶。 0021 体外溶出试验表明， 本发明中制备的药物组合物能显著提高螺内酯体外溶出； 同 说 明 书 2/7 页 4 CN 105832680 B 4 时， 药物组合物经粉碎后呈颗粒状， 粉体学实验证明， 该颗粒状粉碎物的流动性优于螺内酯 的流动性， 且无须加入助流剂。 0022 与现有技术相比， 本发明具有如下优点： 0023 (1)通过热熔挤出技术制备的药物组合物是一种固体分散体， 螺内酯以分子或无 定型状态分散于载体材料中， 体外溶出显著提高； 0024 (2)通过热熔挤出技术制备的药物组合物， 可进一步粉碎成颗粒， 无。
18、需加入任何助 流剂即显著改善了螺内酯流动性； 0025 (3)该发明制备工艺简单、 无有机溶剂残留， 易于实现工业化连续生产。 附图说明 0026 图1为螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内酯 与Soluplus组合物在水中的溶出曲线图； 依次为： ： 原料药； ： 物理混合物； ： 药物组合 物。 0027 图2为螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内酯 与Soluplus组合物的差示扫描量热分析(DSC)图； 从上到下依次为A： 原料药； B： Soluplus； C： 物理混合物； D：。
19、 药物组合物。 0028 图3为螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内酯 与Soluplus组合物的X射线衍射(XRD)图； 从上到下依次为A： 原料药； B： Soluplus； C： 物理混 合物； D： 药物组合物。 0029 图4为螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内酯 与Soluplus组合物的红外(IR)图； 从上到下依次为A： 原料药； B： Soluplus； C： 物理混合物； D： 药物组合物。 0030 图5为螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Solu。
20、plus物理混合物、 螺内酯 与Soluplus组合物的偏振光显微镜(PLM)图； 依次为A： 原料药； B： Soluplus； C： 物理混合物； D： 药物组合物。 具体实施方式 0031 以下结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步说明， 应该指出的是， 下述说 明仅仅是为了解释本发明， 但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之内。 如果没有特 别说明， 下述实施例中药物与载体的比例均为质量比。 0032 实施例1： 载体种类的筛选 0033 制备工艺： 称取螺内酯1份、 载体材料5份， 其中载体材料分别为共聚维酮(PVP VA64)、 聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
21、(Soluplus)、 聚氧乙烯(PEO)、 羟丙甲纤维素(HPMC-E5)、 羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)， 将药物与载体材料过筛混合均 匀， 制备成物理混合物， 设定挤出机的温度为150， 待温度升高到设定值且稳定后， 设定螺 杆转速为20转/分钟， 启动螺杆， 将上述物理混合物投入到挤出机中， 熔融、 挤出得到透明条 带状挤出物。 将挤出物冷却后， 用高速粉碎机粉碎， 过80目筛， 得到药物组合物颗粒。 0034 分别称取各个药物组合物颗粒适量(相当于螺内酯约50mg)， 灌装于1号明胶胶囊 壳中。 照中国药典2015版二部附录XC桨法， 以纯水1000mL为溶出介质， 转速75。
22、转/分钟， 于5、 说 明 书 3/7 页 5 CN 105832680 B 5 10、 15、 20、 30、 45、 60min时取溶液10mL， 同时补加相同温度、 相同体积的溶出介质， 将取出的 溶液经0.45 m的微孔滤膜滤过后， 取续滤液按照一定比例稀释， 在242nm波长下测定吸光 度， 计算螺内酯在水中的累积溶出量。 实验结果见表1。 0035 表1 0036 0037 由实验结果可知， 各个组合物颗粒在水中60min的累积溶出量不同， 只有螺内酯与 Soluplus通过热熔挤出制备的药物组合物颗粒在60min内的累积溶出量达到90以上， 显 著提高了螺内酯在水中的溶出。 因此。
23、， 载体材料优选Soluplus。 0038 实施例2Soluplus用量的筛选 0039 设定螺内酯与Soluplus质量比分别为1:1、 1:3、 1:5、 1:7、 1:10， 按照处方比例称取 螺内酯与Soluplus， 过筛混合均匀， 制备成物理混合物， 设定挤出机的挤出温度为150， 待 温度升高到设定值且稳定后， 设定螺杆转速为20转/分钟， 启动螺杆， 将上述物理混合物投 入到挤出机中， 熔融、 挤出得到透明条带状挤出物。 将挤出物冷却后， 用高速粉碎机粉碎， 过 80目筛， 得到药物组合物颗粒。 分别考察药物组合物颗粒在水中的溶出， 实验结果见表2。 0040 表2 0041。
24、 0042 0043 由实验结果可知， 当螺内酯与Soluplus质量比例为1:11:5时， 随着Soluplus用 量增加， 螺内酯在水中的累积溶出量增加， 载体比例进一步增加为1:7、 1:10时螺内酯的累 积溶出量基本保持不变。 螺内酯与Soluplus质量比为1:5、 1:7、 1:10时， 螺内酯在水中60min 内的累积溶出量均达到90以上， 显著提高了螺内酯的溶出。 因此， 螺内酯与Soluplus质量 说 明 书 4/7 页 6 CN 105832680 B 6 比优选1:51:10。 0044 实施例3挤出温度筛选 0045 称取螺内酯1份、 Soluplus 5份， 过筛混。
25、合均匀制备成物理混合物， 设定挤出温度 分别为130、 140、 150， 待温度升高到设定值且稳定后， 设定螺杆转速为20转/分钟， 启 动螺杆， 后将物理混合物投入到挤出机中， 熔融、 挤出得到透明条带状挤出物。 将挤出物冷 却后， 用高速粉碎机粉碎后过80目筛， 得到药物组合物颗粒。 分别考察药物组合物在水中的 溶出， 实验结果见表3。 0046 分别考察药物组合物中螺内酯的有关物质。 称取挤出物颗粒适量(相当于螺内酯 约62.5mg)， 至25mL量瓶中， 用体积分数为4.4的冰醋酸水-乙腈(1:1)稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液。 照 中华人民共和国药典 2015版附录VD高效。
26、液相色谱法， 以十八烷基硅 烷键合硅胶为填充剂， 以体积分数为1的冰醋酸水-乙腈-四氢呋喃(68:14:18)为流动相， 流速为0.6mLmin-1， 柱温为28， 检测波长为254nm。 精密量取供试品溶液20 L， 注入高效 液相色谱仪， 记录色谱图至供试品溶液主成分峰保留时间的2倍。 采用面积归一化法计算各 供试品溶液中螺内酯总杂质的百分含量。 实验结果见表3。 0047 表3 0048 0049 由实验结果可知， 随着挤出温度升高， 螺内酯溶出提高， 140、 150挤出得到的 药物组合物在60min的累积溶出量均达到90以上。 但是， 挤出温度升高， 螺内酯有关物质 增加； 挤出温度。
27、为150时， 螺内酯总杂质大于2， 螺内酯降解严重。 因此， 综合考虑螺内酯 溶出及有关物质， 挤出温度优选130140， 最优选140。 0050 实施例4： 药物组合物 0051 制备工艺： 称取螺内酯1份、 Soluplus 5份， 过筛混合均匀制备成物理混合物， 设定 挤出机的挤出温度为140， 待温度升高到设定值且稳定后， 设定螺杆转速为30转/分钟， 启 动螺杆， 后将物理混合物投入到挤出机中， 熔融、 挤出得到透明条带状挤出物。 将挤出物冷 却后， 用高速粉碎机粉碎后过80目筛， 得到药物组合物。 0052 分别考察螺内酯原料药、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 。
28、螺内酯- Soluplus组合物颗粒在水中的溶出， 计算螺内酯的累积溶出量。 体外溶出曲线见图1， 由图 可知， 与螺内酯原料药、 物理混合物相比， 制备成的药物组合物在水中的溶出得到显著提 高， 说明通过热熔挤出技术制备的药物组合物可以显著提高螺内酯的体外溶出。 0053 实施例5： DSC测定 0054 分别对螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内 说 明 书 5/7 页 7 CN 105832680 B 7 酯与Soluplus组合物进行DSC测定， 结果见图2。 由图可知， 螺内酯原料药在209附近有一 尖锐的药物熔融峰； 物理混合物中。
29、仍存在螺内酯熔融吸热峰， 而制备成的药物组合物中药 物的熔融峰消失， 说明形成了螺内酯固体分散体， 螺内酯以分子或无定型状态分散于载体 材料Soluplus中。 0055 实施例6： XRD测定 0056 分别对螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内 酯与Soluplus组合物进行XRD测定， 结果见图3。 由图可知， 螺内酯原料药存在明显的晶体衍 射峰， 物理混合物中仍然存在药物的晶体衍射峰， 而制备成的药物组合物中药物晶体衍射 峰消失， 说明形成了螺内酯固体分散体， 螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材料 Soluplus中。 0057 实。
30、施例7： FT-IR测定 0058 分别对螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内 酯与Soluplus组合物进行FT-IR测定， 结果见图4。 由红外图谱可知， 螺内酯原料药存在酯羰 基、 硫羰基、 双键共轭羰基的伸缩振动特征峰， 分别位于1768.7cm-1、 1691.4cm-1、 1673cm-1； 载体材料Soluplus中存在酯羰基、 内酰胺羰基的伸缩振动特征峰， 分别位于1740.5cm-1、 1638.3cm-1； 二者的物理混合物中存在螺内酯和Soluplus相应的羰基特征峰， 而制备成的药 物组合物中只存在螺内酯酯羰基、 So。
31、luplus酯羰基、 内酰胺羰基的特征峰， 分别位于 1773.5cm-1、 1739.2cm-1和1636.9cm-1， 螺内酯硫羰基和双键共轭羰基红外信号减弱消失， 说 明这两个羰基可能与载体材料Soluplus的羟基之间形成了氢键。 0059 实施例8： PLM测定 0060 分别对螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内 酯与Solulpus组合物进行PLM测定， 结果见图5。 由图可知， 螺内酯原料药处于晶体状态， 存 在双折射现象， 在偏振光显微镜下仍能够观察到药物晶体， 而制备成的药物组合物晶体双 折射现象消失， 说明形成了螺内酯固。
32、体分散体， 螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材 料Soluplus中。 0061 实施例9： 休止角测定 0062 分别对螺内酯原料药、 Soluplus、 实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、 螺内 酯与Soluplus组合物颗粒进行休止角测定， 结果见表4。 0063 表4 0064 0065 由表中数据可知， 螺内酯原料药休止角为53.4 ， 流动性很差； 螺内酯与Soluplus 物理混合物的休止角为42.0 ， 即加入辅料未能显著改善螺内酯原料药的流动性； 载体材料 Soluplus呈颗粒状， 休止角为18.7 ， 流动性较好； 而制备的固体分散体粉碎成颗粒后， 休止 说 明 书 6/7 页 8 CN 105832680 B 8 角为20.7 ， 流动性较好， 说明通过热熔挤出制备的药物组合物， 粉碎成颗粒， 无须加入任何 助流剂， 即可显著改善螺内酯的流动性。 说 明 书 7/7 页 9 CN 105832680 B 9 图1 图2 说 明 书 附 图 1/3 页 10 CN 105832680 B 10 图3 图4 说 明 书 附 图 2/3 页 11 CN 105832680 B 11 图5 说 明 书 附 图 3/3 页 12 CN 105832680 B 12 。