一种用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510872021.7 (22)申请日 2015.12.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105412004 A (43)申请公布日 2016.03.23 (73)专利权人 湖北美天生物科技股份有限公司 地址 435406 湖北省黄冈市武穴市田镇马 口工业园 (72)发明人 彭要武 刘永琼 田文敬 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/4152(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61P 3。

2、3/14(2006.01) (56)对比文件 CN 101129357 A,2008.02.27, CN 101804048 A,2010.08.18, CN 101879163 A,2010.11.10, CN 101919852 A,2010.12.22, 审查员 金武 (54)发明名称 一种用于治疗与保护非食品动物的抗寄生 物组合物 (57)摘要 本发明公开了一种用于治疗与保护非食品 动物的抗寄生物组合物， 属于抗寄生物药物技术 领域。 该组合物由非泼罗尼、 抗氧化剂、 促渗剂、 溶剂和共溶剂组成， 所述非泼罗尼的含量为1- 20%W/V， 所述抗氧化剂的含量为0.005-5%W/V， 。

3、所 述促渗剂的含量为1-15%V/V， 所述溶剂的含量为 1-80%V/V， 所述共溶剂补足到100%。 该组合物与 进口制剂福来恩相比， 整个组合物为微酸性， 稳 定性更优， 且具有更好的杀虫效果。 权利要求书1页 说明书14页 CN 105412004 B 2019.01.08 CN 105412004 B 1.一种用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物， 其特征在于， 由非泼罗尼、 抗氧 化剂、 促渗剂、 溶剂和共溶剂组成， 所述非泼罗尼的含量为1-20%W/V， 所述抗氧化剂的含量 为0.005-5%W/V， 所述促渗剂的含量为1-15%V/V， 所述溶剂的含量为10-40%V/V，。

4、 所述共溶剂 补足到100%； 所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、 异抗坏血酸钠或二丁基羟基甲苯； 所 述促渗剂选自卵磷脂或月桂氮酮； 所述溶剂选自二甲基甲酰胺； 所述共溶剂选自丙二醇或 1,3-丁二醇。 2.根据权利要求1所述的用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物， 其特征在于， 所述抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚或二丁基羟基甲苯中的一种或者其组合。 3.根据权利要求1所述的用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物， 其特征在于， 所述促渗剂为月桂氮酮。 4.根据权利要求1所述的用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物， 其特征在于， 所述共溶剂为1,3-丁二醇。 5. 根据权利要求1所。

5、述的用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物， 其特征在 于， 由非泼罗尼、 叔丁基对羟基茴香醚、 二丁基羟基甲苯、 月桂氮酮、 二甲基甲酰胺和1,3-丁 二醇组成， 所述非泼罗尼的含量为5-15%W/V， 所述叔丁基对羟基茴香醚的含量为0.01- 0.05% W/V， 所述二丁基羟基甲苯的含量为0.005-0.05% W/V， 所述月桂氮酮的含量为1-5% V/V， 所述二甲基甲酰胺的含量为10-40%V/V， 所述1,3-丁二醇补足100%。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105412004 B 2 一种用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物 技术领域 0001 本发明属于抗。

6、寄生物药物技术领域， 特别涉及一种用于治疗与保护非食品动物的 抗寄生物组合物。 背景技术 0002 寄生虫病对人体健康和畜牧家禽业生产都会产生危害。 跳蚤、 螨虫、 蜱、 虱等寄生 物会给许多动物尤其是猫、 狗等宠物带来侵扰和感染。 寄生虫不仅会使动物极度不安， 且会 危害其健康。 此外， 寄生虫也可能会对人类造成危害， 寄生虫对人体的危害， 主要包括其作 为病原引起寄生虫病及作为疾病的传播媒介两方面。 寄生物主要可能带来的疾病有疟疾 （malaria）、 血吸虫病 （shistosomaiasis）、 丝虫病 （filariasis）、 利什曼病 （leishmaniasis） 和锥虫病 （。

7、trypanosomiasis） 等。 0003 常用于寄生物的皮外处理方式有： 洗液、 敷剂、 霜剂、 胶体、 隔离剂、 混悬液或消毒 水等。 传统的驱虫剂包括化学试剂如苯并咪唑、 氨基甲酸盐， 以及植物提取物如合成除虫菊 酯， 常被用于抗皮外寄生物如扁虱和螨类。 非泼罗尼 （Fipronil） 又名氟虫腈， 在中国， 非泼 罗尼主要用在宠物体表寄生虫和农业害虫的防治上。 用于宠物时主要剂型为滴剂和喷剂， 可以杀灭动物体表寄生虫。 用于农业害虫防治时主要剂型为喷剂， 可用于防治鳞翅类、 直翅 类和鞘翅类害虫。 当用于宠物体表寄生虫时， 通过喷洒给药， 药物会大量残留在宠物皮毛 上， 为了确保。

8、疗效， 药物使用说明会推荐用药后2-7d禁止给宠物洗澡， 但在这期间， 宠物难 免会舔舐身上毛， 且免不了和主人直接接触， 这样就会给宠物和人类的健康带来一定影响， 造成健康隐患。 0004 目前国内市场销售有很多价格不一， 抗寄生物效果差异明显的驱虫剂。 用于宠物 的主要产品为法国梅瑞尔公司生产的福来恩犬猫用灭蚤滴剂， 其不仅可以杀灭跳蚤和壁 虱， 还可以用于防治跳蚤和壁虱的感染。 杀虫效果显著， 当跳蚤、 壁虱一接触到皮肤或毛发 就被触杀。 0005 药物不会进入猫狗的体内及血液循环， 不会伤害到猫狗的肝脏功能。 该产品使用 较方便， 但稳定性欠佳， 且价格昂贵。 本发明可填补国内此类抗寄。

9、生物制剂市场， 且致力发 明价格低廉， 杀虫效果佳， 稳定性更优的抗寄生物组合物。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种用于非食品动物的抗寄生物组合物， 该组合物与进口制 剂相比， 整个组合物为微酸性， 稳定性更优， 具有更好的杀虫效果。 0007 另外， 本发明提供的组合物使用方便， 不必在动物全身淋洒， 该组合物只需在动物 体表局部使用即可达到杀灭寄生虫的目的。 0008 本发明的另一目的是提供了该组合物的制备方法。 0009 一方面， 本发明提供了一种用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物， 其中， 其活性成分非泼罗尼的结构式如下： 说 明 书 1/14 页 3 CN 10541。

10、2004 B 3 0010 0011 俗名为氟虫腈 （Fipronil） ， 化学名为1-4 -CF3-2,6-Cl2苯基3-氰基-4- CF3- SO5- NH2吡唑。 0012 其中， 本发明提供的用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物由非泼罗尼、 抗氧化剂、 促渗剂、 溶剂和共溶剂组成。 其中， 非泼罗尼的含量为1-20%W/V， 抗氧化剂的含量为 0.005-5% W/V， 促渗剂的含量为1-15%V/V， 溶剂的含量为1-80%V/V， 共溶剂补足100% （以体积 算， 即余量为共溶剂） 。 其中， 活性成分含量为折干折纯后含量。 抗氧化剂用于抑制空气氧化。 0013 优选地， 。

11、非泼罗尼的含量为5-15% W/V。 0014 优选地， 抗氧化剂的含量为0.005-0.1% W/V。 0015 优选地， 促渗剂的含量为1-5%V/V。 0016 优选地， 溶剂的含量为10-40%V/V。 0017 其中， 氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、 维生素C、 二叔丁基对甲酚、 类胡萝 卜 素及其衍生物、 异抗坏血酸、 异抗坏血酸钠、 枸橼酸、 乙二胺四乙酸(EDTA)、 二丁基羟基甲苯 (BHT)或特丁基对苯二酚(TBHQ)等。 优选地， 抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚或二丁基羟基 甲苯中的一种或者其组合， 二丁基羟基甲苯的含量优选为0.005-0.05% W/V， 叔丁。

12、基对羟基 茴香醚的含量优选为0.01-0.05% W/V。 更加优选地， 抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚和二 丁基羟基甲苯的组合， 该组合中， 二丁基羟基甲苯的含量为0.005-0.05% W/V和叔丁基对羟 基茴香醚的含量为0.01-0.05% W/V。 0018 其中， 促渗剂选自卵磷脂、 月桂氮酮及其同系物、 月桂醇、 尿素、 水杨酸、 薄荷醇、 樟 脑、 柠檬烯、 7-杂氧二环庚烷、 桉叶油、 氨基酸、 水溶性蛋白质、 二甲基氨基酸酯、 肉豆蔻酸异 丙酯或冰片等。 优选地， 促渗剂为月桂氮酮； 更优选地， 月桂氮酮的含量为1-5%V/V。 0019 其中， 溶剂选自乙醇、 甘油、 聚乙二。

13、醇(PEG 200-600)、 乙酸乙酯、 丙二醇、 乙二醇、 甲醇、 丙酮、 脂肪油、 异丙醇、 二甲基甲酰胺(DMF)、 一缩二乙二醚、 环己醇、 仲辛醇、 脂肪酸甲 酯、 二氧戊环类、 二乙二醇二甲醚、 二甲基乙酰胺、 N-N-二乙基乳酰胺、 N-N-二乙基吡啶酰 胺、 乳酸乙酯、 苯甲酸苄酯、 三醋酸甘油酯或乙酰丙酸丁酯等。 优选地， 溶剂为二甲基甲酰 胺； 更优选地， 二甲基甲酰胺的含量为10-40% V/V。 0020 其中， 共溶剂选自二乙二醇单乙醚、 二乙二醇单丁醚、 二丙二醇单乙醚、 乙醇、 异丙 醇、 苯甲醇、 丙二醇、 1,3-丁二醇、 甘油、 聚乙二醇、 植物油、 矿物。

14、油、 肉豆蔻酸异丙酯或中链 三甘酯等。 优选地， 共溶剂为1,3-丁二醇。 0021 更优选地， 本发明提供的组合物由非泼罗尼、 叔丁基对羟基茴香醚、 二丁基羟基甲 说 明 书 2/14 页 4 CN 105412004 B 4 苯、 月桂氮酮、 二甲基甲酰胺和1,3-丁二醇组成。 其中， 非泼罗尼的含量为5-15%W/V， 叔丁基 对羟基茴香醚的含量为0.01-0.05% W/V， 二丁基羟基甲苯的含量为0.005-0.05% W/V， 月桂氮 酮的含量为1-5%V/V， 二甲基甲酰胺的含量为10-40%V/V， 1,3-丁二醇补足100% （以体积算） 。 0022 另一方面， 本发明还提。

15、供了上述组合物的制备方法： 按配比混合非泼罗尼和溶剂 （优 选二甲基甲酰胺） ， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 再按配比加入抗氧化剂 （优选叔丁基对羟基茴香 醚和二丁基羟基甲苯） ， 搅拌使完全溶解； 然后按配比加入促渗剂 （优选月桂氮酮） ， 搅拌使促 渗剂完全混匀； 最后加入共溶剂 （优选1,3-丁二醇） ， 继续搅拌使溶液充分混合均匀得到产品。 0023 其中， 非泼罗尼遇水不稳定， 本发明组合物中不含水， 以提高本发明组合物的稳定性。 0024 另外， 本发明组合物所优选的辅料均为中性辅料， 与活性成分的相容性好， 且最终产品 pH呈微酸性， pH值在5-7之间， 原料药在此pH环境下稳定。

16、性优， 有利于本发明组合物的稳定性。 0025 同时， 本发明通过配方的优化， 使其具有更好的杀虫效果。 0026 本发明用于治疗与保护非食品动物的抗寄生物组合物， 经动物试验结果表明， 杀 虫效果优于进口产品FRONTLINE 。 经稳定性试验结果表明， 其稳定性优于进口产品。 具体实施方式 0027 为使本发明的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面将结合附图对本发明作进一 步地详细描述。 0028 实施例1 0029 非泼罗尼 2.5kg 0030 二甲基甲酰胺 5L 0031 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0032 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0033 月桂氮酮 1L 0。

17、034 1,3丁二醇适量至50L 0035 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0036 准确称或量取实施例1的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0037 实施例2 0038 非泼罗尼 5kg 0039 二甲基甲酰胺 5L 0040 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0041 叔丁基对羟基。

18、茴香醚 0.0090kg 0042 月桂氮酮 1L 0043 1,3丁二醇适量至50L 0044 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0045 准确称或量取实施例2的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 说 明 书 3/14 页 5 CN 105412004 B 5 准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0046 实施例3 004。

19、7 非泼罗尼 7.5kg 0048 二甲基甲酰胺 5L 0049 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0050 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0051 月桂氮酮 1L 0052 1,3丁二醇适量至50L 0053 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0054 准确称或量取实施例3的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后，。

20、 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0055 实施例4 0056 非泼罗尼 5kg 0057 二甲基甲酰胺 12.5L 0058 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0059 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0060 月桂氮酮 1L 0061 1,3丁二醇适量至50L 0062 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0063 准确称或量取实施例4的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮。

21、酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0064 实施例5 0065 非泼罗尼 5kg 0066 二甲基甲酰胺 20L 0067 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0068 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0069 月桂氮酮 1L 0070 1,3丁二醇适量至50L 0071 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0072 准确称或量取实施例5的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量的二丁基羟基甲苯。

22、和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0073 实施例6 说 明 书 4/14 页 6 CN 105412004 B 6 0074 非泼罗尼 5kg 0075 二甲基甲酰胺 5L 0076 二丁基羟基甲苯 0.0025kg 0077 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0078 月桂氮酮 1L 0079 1,3丁二醇适量至50L 0080 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0081 准确称或量取实施例6的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗。

23、尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0082 实施例7 0083 非泼罗尼 5kg 0084 二甲基甲酰胺 5L 0085 二丁基羟基甲苯 0.05kg 0086 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0087 月桂氮酮 1L 0088 1,3丁二醇适量至50L 0089 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0090 准确称或量取实施例7的组分。

24、， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0091 实施例8 0092 非泼罗尼 5kg 0093 二甲基甲酰胺 5L 0094 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0095 月桂氮酮 1L 0096 1,3丁二醇适量至50L 0097 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0098 准确称或量取实施。

25、例8的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全 混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0099 实施例9 0100 非泼罗尼 5kg 0101 二甲基甲酰胺 5L 0102 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0103 月桂氮酮 1L 说 明 书 5/14 页 7 CN 105412004 B 7 0104 1,3丁二醇适量至50L 0105 作为实例， 用 “适量至” 表示。

26、要用1,3丁二醇补足体积。 0106 准确称或量取实施例9的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别投入 准确称量的二丁基羟基甲苯， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混 匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0107 实施例10 0108 非泼罗尼 5kg 0109 二甲基甲酰胺 5L 0110 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0111 叔丁基对羟基茴香醚 0.0025kg 0112 月桂氮酮 1L 0113 1,3丁二醇适量至50L 01。

27、14 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0115 准确称或量取实施例10的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮 酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0116 实施例11 0117 非泼罗尼 5kg 0118 二甲基甲酰胺 5L 0119 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0120 叔丁基对羟基茴香醚 0.05kg 0121 月桂氮酮 1L。

28、 0122 1,3丁二醇适量至50L 0123 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0124 准确称或量取实施例11的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮 酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0125 实施例12 0126 非泼罗尼 5kg 0127 二甲基甲酰胺 5L 0128 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0129 叔丁基对羟基茴香。

29、醚 0.0090kg 0130 月桂氮酮 0.5L 0131 1,3丁二醇适量至50L 0132 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0133 准确称或量取实施例12的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 说 明 书 6/14 页 8 CN 105412004 B 8 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂 氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0134 实施例13。

30、 0135 非泼罗尼 5kg 0136 二甲基甲酰胺 5L 0137 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0138 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0139 月桂氮酮 2.5L 0140 1,3丁二醇适量至50L 0141 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0142 准确称或量取实施例13的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂 氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二。

31、醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0143 实施例14 0144 非泼罗尼 5kg 0145 聚乙二醇 （400） 5L 0146 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0147 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0148 月桂氮酮 1L 0149 1,3丁二醇适量至50L 0150 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0151 准确称或量取实施例14的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的聚乙二醇 （400） ， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 。

32、搅拌使完全溶解； 准确添加月桂 氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0152 实施例15 0153 非泼罗尼 5kg 0154 二乙二醇二甲醚 5L 0155 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0156 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0157 月桂氮酮 1L 0158 1,3丁二醇适量至50L 0159 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0160 准确称或量取实施例15的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二乙二醇二甲醚， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全。

33、溶解； 分 别投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月 桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 说 明 书 7/14 页 9 CN 105412004 B 9 0161 实施例16 0162 非泼罗尼 5kg 0163 二甲基乙酰胺 5L 0164 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0165 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0166 月桂氮酮 1L 0167 1,3丁二醇适量至50L 0168 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0169 准确称或量取实施例16的组分，。

34、 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基乙酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂 氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0170 实施例17 0171 非泼罗尼 5kg 0172 二甲基甲酰胺 5L 0173 异抗坏血酸钠 0.0045kg 0174 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0175 月桂氮酮 1L 0176 1,3丁二醇适量至50L 0177 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,。

35、3丁二醇补足体积。 0178 准确称或量取实施例17的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的异抗坏血酸钠和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮 酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0179 实施例18 0180 非泼罗尼 5kg 0181 二甲基甲酰胺 5L 0182 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0183 异抗坏血酸钠 0.0090kg 0184 月桂氮酮 1L 0185 1,3丁二醇适量至50。

36、L 0186 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0187 准确称或量取实施例18的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和异抗坏血酸钠， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅 拌使月桂氮酮完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0188 实施例19 0189 非泼罗尼 5kg 0190 二甲基甲酰胺 5L 说 明 书 8/14 页 10 CN 105412004 B 10 0191 异抗坏血酸钠 0。

37、.0135kg 0192 月桂氮酮 1L 0193 1,3丁二醇适量至50L 0194 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0195 准确称或量取实施例19的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的异抗坏血酸钠， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全 混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0196 实施例20 0197 非泼罗尼 5kg 0198 二甲基甲酰胺 5L 0199 二丁基羟基甲苯 0.004。

38、5kg 0200 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0201 卵磷脂 1L 0202 1,3丁二醇适量至50L 0203 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0204 准确称或量取实施例20的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加卵磷 脂， 搅拌使卵磷脂完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0205 实施例21 0206 非泼罗尼 5kg 0207 。

39、二甲基甲酰胺 5L 0208 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0209 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0210 月桂醇 1L 0211 1,3丁二醇适量至50L 0212 作为实例， 用 “适量至” 表示要用1,3丁二醇补足体积。 0213 准确称或量取实施例21的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂 醇， 搅拌使月桂醇完全混匀； 加1,3-丁二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 02。

40、14 实施例22 0215 非泼罗尼 5kg 0216 二甲基甲酰胺 5L 0217 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0218 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0219 月桂氮酮 1L 0220 丙二醇适量至50L 说 明 书 9/14 页 11 CN 105412004 B 11 0221 作为实例， 用 “适量至” 表示要用丙二醇补足体积。 0222 准确称或量取实施例22的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶。

41、解； 准确添加月桂 氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加丙二醇至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均匀。 0223 实施例23 0224 非泼罗尼 5kg 0225 二甲基甲酰胺 5L 0226 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0227 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0228 月桂氮酮 1L 0229 二乙二醇单乙醚适量至50L 0230 作为实例， 用 “适量至” 表示要用二乙二醇单乙醚补足体积。 0231 准确称或量取实施例23的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准。

42、确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂 氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加二乙二醇单乙醚至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均 匀。 0232 实施例24 0233 非泼罗尼 5kg 0234 二甲基甲酰胺 5L 0235 二丁基羟基甲苯 0.0045kg 0236 叔丁基对羟基茴香醚 0.0090kg 0237 月桂氮酮 1L 0238 二丙二醇单乙醚适量至50L 0239 作为实例， 用 “适量至” 表示要用二丙二醇单乙醚补足体积。 0240 准确称或量取实施例24的组分， 在50L不锈钢配制罐内， 加入准确称量的非泼罗 尼； 投入准确量取的二甲基甲。

43、酰胺， 加入非泼罗尼样品中， 搅拌使非泼罗尼完全溶解； 分别 投入准确称量的二丁基羟基甲苯和叔丁基对羟基茴香醚， 搅拌使完全溶解； 准确添加月桂 氮酮， 搅拌使月桂氮酮完全混匀； 加二丙二醇单乙醚至50L后， 继续搅拌使溶液充分混合均 匀。 0241 质量评价试验 0242 在相同试验条件下， 对实施例2、 实施例16、 实施例19、 实施例20和实施例22的本品 及已上市的FRONTLINE 产品进行质量研究和对比。 相关结果如下： 0243 （1） 外观 0244 表1 说 明 书 10/14 页 12 CN 105412004 B 12 0245 0246 从表1可以看出， 对比例放置一。

44、段时间后颜色变黄， 而本专利提供的组合物的颜色 始终保持， 具有更好的稳定性。 0247 （2） 检查 0248 表2 0249 0250 据检测， 实施例2、 实施例16、 实施例19、 实施例20和实施例22提供的组合物均为微 酸性或中性。 0251 （3） 含量 说 明 书 11/14 页 13 CN 105412004 B 13 0252 表3 0253 0254 从表3可以看出， 本发明提供的组合物的有效成分含量较对比例稳定， 一段时间 后， 有效成分的含量只有稍微降低。 0255 （4） 有关物质 0256 表4 说 明 书 12/14 页 14 CN 105412004 B 14。

45、 0257 0258 从表4可以看出， 对比例提供的药物不稳定， 一段时间后会产生较大量的杂质， 而 本发明提供的组合物， 产生的杂质较对比例少。 即本专利的组合物具有更高的稳定性和使 用安全性。 0259 结果分析： 0260 根据与进口产品检测结果相比， 本发明产品0天也即新鲜制备的样品杂质情况明 显优于进口产品， 在60条件下放置30天， 本发明产品杂质情况依然优于进口产品， 且在长 期条件 （252， 6010%RH） 和加速条件 （402， 755%RH） 下考察本发明产品有关物质 和含量， 结果表明在24个月内均稳定， 表明本发明产品比进口产品更加稳定， 在产品使用的 有效期和质量。

46、安全性方面有显著的提升。 0261 取本发明产品和进口产品分别测定透皮吸收速率， 具体如下： 0262 将处理好的猪皮置于V-C 水平扩散池结合处， 使角质层面向供给池， 用弹簧夹固 说 明 书 13/14 页 15 CN 105412004 B 15 定。 在供给池中分别加入本发明产品和进口产品， 接收池中加入生理盐水， 恒速电磁搅拌， 扩散池夹层水浴温度保持在 （370.5） 。 分别在不同时间从接收池取样， 并随即补充等量 的生理盐水， 用HPLC 测定非泼罗尼含量， 计算透皮吸收速率及单位面积皮肤的累积总量。 进口产品的透皮吸收速率为0.5110-3g/cm2/h， 本发明产品实施例2的透皮吸收速率为 1.5810-3g/cm2/h； 实施例16的透皮吸收速率为1.5410-3g/cm2/h； 实施例19的透皮吸收 速率为1.5210-3g/cm2/h； 实施例20的透皮吸收速率为1.4510-3g/cm2/h； 实施例22的透 皮吸收速率为1.5110-3g/cm2/h。 表明本。