(一)技术领域
本发明涉及一种含新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂的抗癌组合物，属于药 物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂 稳定释放于实体肿瘤局部的缓释制剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂，能延长药物释放时 间，并能增加药物的敏感性。
(二)背景技术
化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。 参见(中国专利申请号200510042234.3、03148624.X、200510042236.2、96116041.1、 97107078.4、200510042260.6、200510042261.0、200510042262.5、200510042263.X；美国 专利US5651986、RE37410)。
然而，现有的上述及其它药物制剂所用的缓释辅料在释药时或多或少地造成药物的突释 或不均衡释放。有的释放药物过慢，不足以在局部获得有效药物浓度，因而不能有效杀肿瘤 细胞；有的释放过快，常造成突释，容易像常规注射一样引起全省毒性反应。
因此，研究开发能将不同药物在特定的时间以稳定或恒定的量和速率释放便成为目前亟 待解决的问题。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂 的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂的缓 释注射剂或缓释植入剂。能将新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂稳定释放于实体 肿瘤局部的缓释制剂，能延长药物释放时间可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性 。
本发明发现，具有抗癌活性的成分而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效 果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将不同药物在人体或动物 体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释 辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获 得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易引起全身毒 性反应，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)：1069-1072； Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，42：83-92；Eric P.Sipos等 ，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39：383-389；Lawrence K.Fung等，Cancer Research(1998)，58：672-684)。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体 内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。
本发明发现，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸 酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯( poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能将本发 明的有效成分平稳缓慢释放，释放周期40到100天以上。且无突释，特别是与聚乳酸等糖酐 类高分子混合或共聚。以上发现解决了现有缓释制剂的突释和过快释放的不足，能够缓慢释 药40-100天以上。以上发现构成本发明的主要特征。
本发明新生血管抑制剂缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体 而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分 0.5-70％
缓释辅料 30-99％
助悬剂 0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂；
缓释辅料粘度范围IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4为优选，以0.1～1.4为最优选。本 发明所用的缓释辅料选自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚 亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯( poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二 酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p( BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷 酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基环己烷(trans-1，4-cyclohexane dimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二 甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯 -co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20) )、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP ))、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一种或其组 合。
上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、 p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)为优选。
本发明所用的缓释辅料还选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物( D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物( MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物 (PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH) 、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、 聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇 酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木 糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明质酸、胶原蛋 白、明胶或蛋白胶的共混或共聚物，或与上述磷酸酯的组合。
本发明所用的缓释辅料还选自聚苯丙生与聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚 物(PLGA)的组合。
本发明所用的缓释辅料还选自有机硅或其与上述辅料的组合，有机硅可作为微球的球心 或作为微球的载体。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨 醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
抗癌有效成分中的血管抑制剂选自下列之一或组合：凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、 雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、 羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马 替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼 托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素、TNP-470。
以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐 、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
新生血管抑制剂在组合物中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以2％-30％为最佳，以 上均为重量百分比。
上述磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，简称PI3K)抑制剂(以下简称 PI3Ki)选自7-氢氧基-星状孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星状 孢子素(UCN-02)、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱(alkylphosphocholines)、六癸 基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲 基-4-哌啶)磷酸盐(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine ，D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(AMG-PC， 1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基 -2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱 (1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)、 1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱 (1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine， L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸盐(inositol polyphosphates)、环孢菌素A(Cyclosporin A)、十四(烷)基磷酸胆碱(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六癸基磷酸(N-N-N-三甲 基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸胆 碱(octadecylphosphocholine，OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐( octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。
以7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱 、六癸基磷酸胆碱(Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐( perifosine)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基 -rac-丙三基-3-磷酸胆碱(edelfosine)、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱 (ilmofosine)、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六癸基磷酸(N-N-N 三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐为优选。
磷酸肌醇3-激酶抑制剂在组合物中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以2％-30％为最 佳，以上均为重量百分比。
药物在缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。新生血 管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1为优选。
新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂的包装及应用取决于临床需要。新生血管 抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂可单独或组合包装。组合包装主要用于局部增效，而单独包 装则主要用于对不同途径给药的增效或对其它疗法的增效。如，单独局部放置(或注射)新 生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂则可分别与静脉应用的磷酸肌醇3-激酶抑制剂和新生 血管抑制剂联合；局部放置(或注射)的新生血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂也可 用于对放射治疗的增效。
因此，本发明抗癌缓释微球中的抗癌有效成分重量百分比优选如下：
1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼 、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素 、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡 那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲 霉素或TNP-470与1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子 素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸 基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、 1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷 酸胆碱、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶 )乙基]-磷酸盐的组合。
抗癌缓释微球中的抗癌有效成分及重量百分比最优选如下：
10-30％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼 、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素 、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡 那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲 霉素或TNP-470与10-30％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基星状孢子素、β-甲氧星状孢子 素、烷基磷酸胆碱、Miltefosine、perifosine、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸 胆碱、edelfosine、ilmofosine、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六癸 基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸 盐的组合。
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸， 然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选， 混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的缓释 辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通 溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬 剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。为方便注射，助悬剂的黏度为 100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选 1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二 醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬 剂的组成为：
A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或
B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水 、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑 到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要 量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐温 80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大 ，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的 黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选 1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的 溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选 60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中 ，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或 普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后 加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒 中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普 通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注 意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限 于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为 50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃ -30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融 法、溶解法、喷雾干燥和乳化法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质 体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优 选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在 5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌 段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段 形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的 。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG) 作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚 物)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以 20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯 共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可 经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶， 使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或 多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、 含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不 限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物 、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸 -癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最 好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量 百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷 (p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶ 50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
其中，聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为 优选，以30,000-50,000为最优选；羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为， 但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选， 乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25为最佳(重量)。共 混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳 香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)) 、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸 -癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比 10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述原始辅料外，还可选用其他物质见美国专利(4757128；4857311；4888176； 4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天 惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3 ；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂 、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、 添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐 等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素、壳聚糖、泊洛沙 姆等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等；也可添加其它药用辅料，如但不限于，充填 剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有 效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接 扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种 其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型 剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释 剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块 状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而 制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详 细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混 合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合 ，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶 解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及 (v)冷冻干燥法等。
缓释剂的给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物 可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选 择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置 为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植 入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺 、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽 部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤 或癌肉瘤。
上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非 何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见 的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮 肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的 视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、 直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。
缓释植入剂的应用及增效方式同抗癌缓释注射剂，即局部放置的化疗增效剂与其它途径 给药的抗癌药物的联合、局部放置的抗癌药物与其它途径给药的化疗增效剂的联合、局部放 置的抗癌药物与局部放置的化疗增效剂的联合。其中局部应用的抗癌药物与化疗增效剂可单 独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运 输和/或储存而言的内外包装。载药过程包括，但不限于，称量、溶解、混合、干燥、成形 、包衣、喷雾、制粒等。如将药物与不同的辅料混合制成含不同药物的缓释微球，此缓释微 球可单独包装储存，在应用时同时或先后注射于体内；此缓释微球也可通过多种方法进一步 成形，制成各种形状的缓释植入剂。
缓释植入剂中的药物及其重量比同抗癌缓释注射剂，但优选如下：
1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼 、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素 、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡 那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲 霉素或TNP-470与1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子 素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸 基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、 1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷 酸胆碱、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶 )乙基]-磷酸盐的组合。
抗癌缓释微球中的抗癌有效成分及重量百分比最优选如下：
10-30％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼 、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素 、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡 那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲 霉素或TNP-470与10-30％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子 素、烷基磷酸胆碱、Miltefosine、perifosine、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸 胆碱、edelfosine、ilmofosine、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六癸 基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸 盐的组合。
有效成分的临床应用剂量取决于病人的具体情况，可从0.01到1000mg/kg体重，0.1到 800mg/kg为优选，1到500mg/kg为最有选。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌 素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：
试验1、不同方式应用厄洛替尼后的局部药物浓度比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长 至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果 表明，厄洛替尼经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效 维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效 果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。 以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用吉非替尼后的体内抑瘤作用比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个甲状腺腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比 较治疗效果。结果表明，吉非替尼经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明 显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓 释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作 用也小。
试验3、含新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14 天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。 剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1 试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值 1(6) 对照 60±12 2(6) 新生血管抑制剂 50±6.4 ＜0.05 3(6) UCN-01 50±6.0 ＜0.01 4(6) UCN-02 48±6.2 ＜0.01 5(6) β-甲氧星状孢子素 50±7.2 ＜0.01 6(6) 烷基磷酸胆碱 46±6.0 ＜0.01 7(6) 新生血管抑制剂+UCN-01 30±6.2 ＜0.001 8(6) 新生血管抑制剂+UCN-02 26±6.8 ＜0.001 9(6) 新生血管抑制剂+甲氧星状孢子素 18±4.4 ＜0.001 10(6) 新生血管抑制剂+烷基磷酸胆碱 24±4.0 ＜0.001
以上结果表明，新生血管抑制剂(拉帕替尼)及所用磷酸肌醇3激酶抑制剂(UCN-01、 UCN-02、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均 有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验4、新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺 癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将新生血管抑制剂(吉非替尼)和磷酸肌醇3-激 酶抑制剂按10μg/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细 胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2 瘤细胞 吉非 替尼 UCN-02 甲氧星状 孢子素 Miltefo sine 吉非替尼 +UCN-02 吉非替尼+甲氧 星状孢子素 吉非替尼 +Miltefosine CNS 56％ 52％ 64％ 60％ 90％ 84％ 84％ C6 52％ 64％ 64％ 60％ 90％ 88％ 92％ SA 46％ 62％ 56％ 62％ 86％ 90％ 90％ BC 44％ 64％ 54％ 64％ 88％ 86％ 80％ BA 48％ 60％ 62％ 66％ 82％ 84％ 90％ LH 54％ 58％ 62％ 52％ 90％ 88％ 86％ PAT 58％ 50％ 60％ 52％ 90％ 88％ 86％
以上结果表明，所用新生血管抑制剂(吉非替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制剂(UCN-02、甲 氧星状孢子素、Miltefosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用 ，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、新生血管抑制剂及磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天 后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放 置。磷酸肌醇3激酶抑制剂剂量均为5mg/kg，新生血管抑制剂剂量为15mg/kg。治疗后第30 天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3 试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值 1(6) 对照 80±10 2(6) UCN-01 52±5.3 ＜0.05 3(6) 新生血管抑制剂 48±2.0 ＜0.01 4(6) UCN-01+新生血管抑制剂 32±2.4 ＜0.001 5(6) UCN-02 46±3.0 ＜0.01 6(6) UCN-02+新生血管抑制剂 22±2.0 ＜0.001 7(6) 甲氧星状孢子素 36±3.8 ＜0.01 8(6) 甲氧星状孢子素+新生血管抑制剂 20±2.6 ＜0.001 9(6) 烷基磷酸胆碱 44±4.6 ＜0.01 10(6) 烷基磷酸胆碱+新生血管抑制剂 18±2.0 ＜0.001
以上结果表明，所用新生血管抑制剂(雷帕霉素)及磷酸肌醇3激酶抑制剂(UCN-01、 UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明 显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验6、新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个脑肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天 后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(新生血管抑制剂或磷酸肌醇3激酶抑制剂)和 联合治疗组(新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂)。药物经瘤内注射。磷酸肌醇3-激 酶抑制剂剂量均为5mg/kg，新生血管抑制剂剂量为25mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小 ，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4 试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值 1(6) 对照 - 2(6) 新生血管抑制剂 40 ＜0.05 3(6) Perifosine 32 ＜0.01 4(6) Miltefosine 48 ＜0.01 5(6) AMG-PC 46 ＜0.01 6(6) edelfosine 44 ＜0.01 7(6) 新生血管抑制剂+Perifosine 92 ＜0.001 8(6) 新生血管抑制剂+Miltefosine 88 ＜0.001 9(6) 新生血管抑制剂+AMG-PC 82 ＜0.001 10(6) 新生血管抑制剂+edelfosine 90 ＜0.001
以上结果表明，所用新生血管抑制剂(培立替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制剂 (Miltefosine、Perifosine、AMG-PC、edelfosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生 长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天 后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。磷酸肌醇3-激 酶抑制剂剂量均为2.5mg/kg，新生血管抑制剂剂量为20mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大 小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5 试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值 1(6) 对照 - 2(6) 新生血管抑制剂 42 ＜0.05 3(6) TPC 46 ＜0.01 4(6) HPC6 32 ＜0.01 5(6) OPC 34 ＜0.01 6(6) OMPEP 38 ＜0.01 7(6) 新生血管抑制剂+TPC 82 ＜0.001 8(6) 新生血管抑制剂+HPC6 86 ＜0.001 9(6) 新生血管抑制剂+OPC 82 ＜0.001 10(6) 新生血管抑制剂+OMPEP 80 ＜0.001
以上结果表明，所用新生血管抑制剂(达萨替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制剂(TPC、HPC6、 OPC、OMPEP)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时 可表现出显著的增效作用。
试验8、新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天 后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。磷酸肌 醇3激酶抑制剂剂量均为25mg/kg，新生血管抑制剂剂量为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体 积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。
表6 试验组(n) 所受治疗 肿瘤抑制率(％) P值 1(6) 对照 - 2(6) 新生血管抑制剂 40 ＜0.05 3(6) Miltefosine 42 ＜0.05 4(6) Perifosine 40 ＜0.05 5(6) AMG-PC 54 ＜0.05 6(6) Edelfosine 60 ＜0.01 7(6) 新生血管抑制剂+Miltefosine 82 ＜0.01 8(6) 新生血管抑制剂+Perifosine 84 ＜0.01 9(6) 新生血管抑制剂+AMG-PC 80 ＜0.01 10(6) 新生血管抑制剂+Edelfosine 84 ＜0.001
以上结果表明，所用新生血管抑制剂(替匹法尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制剂 (Miltefosine、Perifosine、AMG-PC、Edelfosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生 长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验9、新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验8所述方法测定新生血管抑制剂及磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤 作。
结果表明，所用新生血管抑制剂(恩度)及磷酸肌醇3-激酶抑制剂(Miltefosine、 Edelfosine、Perifosine、AMG-PC)在该浓度单独应用时对直肠肿瘤细胞生长均有明显的抑 制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验10、新生血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验4所述方法测定新生血管抑制剂及磷酸肌醇3-激酶抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤 作用。结果发现，25％的依马替尼显著增强30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷 酸胆碱对脑肿瘤细胞生长的作用效果(P＜0.05)。
总之，所用新生血管抑制剂及各种磷酸肌醇3-激酶抑制剂单独应用时对多种肿瘤细胞生 长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用，各种磷酸肌醇3-激酶抑制 剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时也可表现出显著的增 效作用。因此，本发明所述的有效成分为新生血管抑制剂和/或任意一种或数种磷酸肌醇3- 激酶抑制剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入 剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实 施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
(四)具体实施方式
实施例1.
将90、90和80mg p (BHET-EOP/TC)，BHET-EOP∶TC为80∶20)共聚物分别放入甲、乙 及丙三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入10mg厄洛替尼、 10mgUCN-01、10mg厄洛替尼和10mgUCN-01，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％厄洛替尼、 10％UCN-01、及10％厄洛替尼和10％UCN-01的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生 理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为 40-50天，在小鼠皮下的释药时间为50天以上。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所用辅料为50∶50的p( BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比为：
(1)5-30％的厄洛替尼或吉非替尼；
(2)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、Miltefosine、 Perifosine、Edelfosine或AMG-PC；或
(3)5-30％的厄洛替尼或吉非替尼与5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基 磷酸胆碱、Miltefosine、Perifosine、Edelfosine或AMG-PC的组合。
实施例3.
将70mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-EOP)分别放入甲、乙及丙三个容器中，然后 每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向三个容器中加入30mg吉非替尼、30mg烷基 磷酸胆碱、15mg吉非替尼和15mg烷基磷酸胆碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％吉非替 尼、30％烷基磷酸胆碱、15％吉非替尼和15％烷基磷酸胆碱的注射用微球。将干燥后的微球悬 浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在 体外生理盐水中的释药时间为55-65天，在小鼠皮下的释药时间为60天左右。
实施例4
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值 为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
(1)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、Miltefosine、 Perifosine、Edelfosine或AMG-PC；或
(2)5-30％吉非替尼；或
(3)5-30％的吉非替尼与5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、 Miltefosine、Perifosine、Edelfosine或AMG-PC的组合。
实施例5.
将70mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶 解混匀后，加入20毫克达萨替尼和10毫克去甲氧星状孢子素，摇匀后用喷雾干燥法制备含 20％达萨替尼和10％甲氧星状孢子素的微球。然后将微球悬浮于含15％山梨醇的注射液中，制 得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为45-55天，在小 鼠皮下的释药时间为55天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所用辅料的分子量峰值为 25000-45000，含抗癌有效成分为：
(1)5-30％的达萨替尼；或
(2)5-30％的达萨替尼与5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱的 组合。
实施例7.
将70mg分子量峰值为10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二 氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg替匹法尼和10mgUCN-02，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含 20％替匹法尼与10％UCN-02的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐 温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药 时间为40-45天，在小鼠皮下的释药时间为50天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子 量峰值为40000-65000，BHDPT-EOP∶TC位50∶50，所含抗癌有效成分为：
10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或ilmofosine与10-25％的厄 洛替尼或吉非替尼的组合。
实施例9.
将30mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)与40mg分子量峰 值为30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别 加入30mg厄洛替尼、30mgUCN-02、15mg厄洛替尼和15mgUCN-02，重新摇匀后用喷雾干燥法制 备含30％厄洛替尼、30％的UCN-02、15％厄洛替尼和15％UCN-02注射用微球。然后将微球悬浮于 含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注 射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为40-45天，在小鼠皮下的释药时间为45 天左右。
实施例10.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中对羧苯基丙烷 ∶葵二酸为50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值为40000-65000，所含抗癌有效成分为：
(1)20-40％的厄洛替尼或吉非替尼；
(2)20-40％的UCN-02；
(3)20％的厄洛替尼或吉非替尼与20-40％的UCN-02的组合。
实施例11
将40mg分子量峰值为20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值为10000-25000的 PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg甲氧星状孢子素和20mg 雷帕霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％甲氧星状孢子素和20％雷帕霉素的注射用微球 。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间 为40-45天，在小鼠皮下的释药时间为45天左右。
实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用辅料为分子量峰值为 40000-65000p的(LAEG-EOP)和分子量峰值为25000-45000的PLA，含抗癌有效成分为：
(1)10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱；或
(2)10-20％的厄洛替尼或雷帕霉素与10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素或烷 基磷酸胆碱的组合。
实施例13
将40mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30分子量峰值为 20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg雷帕 霉素和20mg Miltefosine，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％雷帕霉素和20％Miltefosine 的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水 中的释药时间为50-60天，在小鼠皮下的释药时间为60天左右。
实施例14
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(1)10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、Perifosine、 Edelfosine或Miltefosine；或
(2)10-20％的厄洛替尼或雷帕霉素；或
(3)10-20％的厄洛替尼或雷帕霉素与10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷 基磷酸胆碱、Perifosine、Edelfosine或Miltefosine的组合。
实施例15
加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一 或其组合：
a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p( BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；
b)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p( BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为 10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚 物(PLGA)的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；
C)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p( BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为为 10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的组合；
d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p( BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与聚苯丙生的组合， 其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、 50∶50或60∶40；
e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p( BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与双脂肪酸与癸二酸 共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸 )[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋 白、明胶或白蛋胶的组合；或
f)PLA或PLGA与聚苯丙生或有机硅的组合。
实施例16.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下 列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20。
实施例17
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(a)5-30％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非 替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管 抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁 、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、 烟曲霉素或TNP-470；或
(b)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十 八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、 1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸 胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己 醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐；或
(c)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非 替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管 抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁 、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、 烟曲霉素或TNP-470与1-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状 孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O 六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱 、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基 磷酸胆碱、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌 啶)乙基]-磷酸盐的组合。
实施例18 比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表7)
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征 。第一天药物释放量(体外)超过总量的20％为突释。
表7 缓释辅料 分子量 药物及含量 释药时间 (天) 有否突释 (1)PLA (2)PLGA(50/50) (3)聚苯丙生(20/80) (4)p(LAEG-EOP) (1)∶(4)＝1∶1 (2)∶(4)＝1∶1 (3)∶(4)＝1∶1 (5)PLA (6)PLGA(75/25) (7)聚苯丙生(50/50) (8)p(DAPG-EOP) (5)∶(8)＝6∶4 (6)∶(8)＝7∶3 (7)∶(8)＝5∶5 10000-25000 20000-40000 20000-40000 15000-35000 25000-45000 10000-20000 10000-20000 35000-55000 厄洛替尼(20％) 厄洛替尼(20％) 厄洛替尼(20％) 厄洛替尼(20％) 厄洛替尼(20％) 厄洛替尼(20％) 厄洛替尼(20％) UCN-02(5％) UCN-02(5％) UCN-02(5％) UCN-02(5％) UCN-02(5％) UCN-02(5％) UCN-02(5％) 22 28 10 48 42 44 40 24 24 8 54 50 52 46 无 无 有 无 无 无 无 无 无 有 无 无 无 无
表中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应 用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为8-10天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和 p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢且平稳，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐类高 分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。
实施例19 比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表8)
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征 。第一天药物释放量(体外)超过总量的20％为突释。
表8 缓释辅料 分子量 药物及含量 释药时间 (天) 有否突释 (1)PLA (2)PLGA(50/50) (3)聚苯丙生(20/80) (4)p(LAEG-EOP) (1)∶(4)＝1∶1 (2)∶(4)＝1∶1 (3)∶(4)＝1∶1 (5)PLA (6)PLGA(75/25) (7)聚苯丙生(50/50) (8)p(DAPG-EOP) (5)∶(8)＝6∶4 (6)∶(8)＝7∶3 (7)∶(8)＝5∶5 20000-35000 30000-45000 20000-40000 25000-45000 25000-45000 20000-40000 20000-40000 35000-55000 替匹法尼(20％) 替匹法尼(20％) 替匹法尼(20％) 替匹法尼(20％) 替匹法尼(20％) 替匹法尼(20％) 替匹法尼(20％) UCN-01(10％) UCN-01(10％) UCN-01(10％) UCN-01(10％) UCN-01(10％) UCN-01(10％) UCN-01(10％) 25 32 11 48 43 45 42 27 25 13 57 55 52 50 无 无 有 无 无 无 无 无 无 有 无 无 无 无
表中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应 用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为10-13天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和 p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢且平稳，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐类高 分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。 此意想不到的发现构成本发明的又一主要技术特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵， 这将有利于降低缓释制剂的成本，并提高其释药特性。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。