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1、(10)申请公布号 CN 103877323 A (43)申请公布日 2014.06.25 CN 103877323 A (21)申请号 201410082273.5 (22)申请日 2014.03.07 A61K 36/8945(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (71)申请人 广东药学院 地址 510006 广东省广州市大学城外环东路 280 号 (72)发明人 郭姣 王来友 匡鸣 韩亮 陈涛 王坤腾 (74)专利代理机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 44205 代理人 郑莹 (54) 发明名称 一种用于防治非酒精性脂肪肝的药物组合物 (57) 摘要 本发明公开。
2、了一种用于防治非酒精性脂肪肝 的药物组合物， 其主要由山药、 虎杖、 黄连和丹参 制成。山药健脾益气为君药， 辅以黄连、 虎杖清热 燥湿、 佐以丹参活血散瘀， 全方四药相伍， 补中有 行， 祛邪而不伤正气， 共奏健胃疏肝利湿、 调脂化 浊之效。 本发明药物组合物的组分少， 制备工艺十 分简单， 结合中医药理论及多年的临床经验， 组方 更为科学合理， 治疗针对性强， 疗效显著。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103877323 A CN 10387732。
3、3 A 1/1 页 2 1. 一种用于防治非酒精性脂肪肝的药物组合物， 其主要由山药、 虎杖、 黄连和丹参制 成。 2. 根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 其主要由山药 10 90 份、 虎杖 10 90 份、 黄连 10 90 份和丹参 10 90 份制成。 3. 根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 其主要由山药 10 50 份、 虎杖 20 30 份、 黄连 10 30 份和丹参 10 30 份制成。 4.根据权利要求13任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的制备 方法如下 ： （1） 将山药植物或 / 和丹参植物机械粉碎后， 加乙醇或水。
4、溶液浸泡提取， 提取液过滤， 滤液浓缩、 干燥即得 ； （2） 将黄连植物或 / 和虎杖植物机械破碎后， 加乙醇水溶液浸泡提取， 提取液过滤， 滤 液浓缩、 干燥即得 ； （3） 将 （1） 和 （2） 所得的产物混合均匀， 即得药物组合物。 5. 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于， 步骤 （1） 的操作为 ： 将山药植物或 /和丹参植物机械粉碎后， 加如520倍体积的水或乙醇水溶液浸泡提取14h， 提取1 5 次， 提取液过滤， 滤液浓缩、 干燥即得， 所述乙醇水溶液的浓度为 0 50%（v/v） 。 6. 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于， 步骤 （2） 的。
5、操作为 ： 将黄连植物或 / 和虎杖植物机械破碎后， 加入 8 10 倍体积的浓度为 40 80% （v/v） 的乙醇水溶液浸泡 提取 1 4h， 提取 1 5 次， 提取液过滤， 滤液浓缩、 干燥即得。 7.根据权利要求13任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物中还含 有药学上可接受的辅料和 / 或载体。 权 利 要 求 书 CN 103877323 A 2 1/6 页 3 一种用于防治非酒精性脂肪肝的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种用于防治非酒精性脂肪肝的药物组合物。 背景技术 0002 脂肪肝 （Hepatic steatosis， Fatty liver 。
6、disease） 是多因素导致的肝细胞内脂 肪蓄积过多的慢性进展性病变， 包括单纯性脂肪肝和由其演变发生的脂肪性肝炎、 肝纤维 化、 肝硬化及肝癌。随着社会发展和生活方式的变化， 环境污染、 药物滥用以及酗酒问题的 广泛存在， 脂肪肝现已成为世界上最普遍的疾病之一， 我国人群中发生率达 15%， 西方国家 达20%-30%， 并且逐年升高。 脂肪肝在临床上多表现出胁肋不适、 纳差、 易疲劳、 乏力， 或伴头 晕、 弦脉、 恶心呕吐等症状， 西医对非酒精性脂肪肝的治疗多从生活方式的改变来纠正脂肪 肝， 辅助对症处理， 药物治疗。目前， 治疗非酒精性脂肪肝的西药有以下几类 ： 1. 对于合并 糖尿。
7、病或胰岛素抵抗的患者， 使用二甲双胍、 胰岛素等治疗 ； 2. 对于高血脂的患者， 使用他 汀类、 依替米贝等降脂药物治疗 ； 3. 使用普罗布考、 维生素 E 等抗氧化药物 ； 4. 护肝药物， 如水飞蓟素类、 甘草类、 双环醇类等。上述药物均存在一定的不良反应， 且长期使用化学药 物， 有时会产生耐受性而使疗效下降， 有时会因为不同病因引起的脂肪肝而难以奏效， 西医 对于该病的治疗尚缺乏特效制剂。 以整体观念和辨证论治为主体思想的中医中药治疗该类 疾病具有独特的优势。 目前市场上常见的治疗咳喘的中成药有喘护肝片、 垂盆草颗粒、 血脂 康、 消脂护肝胶囊等 , 但这些品种普遍存在有效成分不明。
8、确， 服用量大， 服用不方便及效果 不够理想等缺点。 0003 中药复方制剂具有其自身的特点， 如毒性小、 整个治疗作用体现于各种成分的综 合作用， 疗效稳定等， 且通过不同的作用途径治疗疾病， 尤其适于慢性病的治疗。非酒精性 脂肪肝可归属为中医的 “胁痛” 、“聚集” 、“癥瘕” 、“头晕” 等范畴。病因病机是饮食不节， 贪 逸少老， 情志抑郁， 先天禀赋， 感受外邪等多种原因导致肝脾肾三脏功能失调， 药毒酒食一 方面体内贮积影响脾胃运化， 另一方面酿成湿热滞留体内， 阻滞肝胆气机。 其病机概括为脾 胃不足、 湿热瘀毒阻滞， 故而治疗当补益脾胃、 清热化湿、 活血化瘀。 发明内容 0004 。
9、本发明的目的在于提供一种用于防治非酒精性脂肪肝的药物组合物。 0005 本发明所采取的技术方案是 ： 一种用于防治非酒精性脂肪肝的药物组合物， 其主要由山药、 虎杖、 黄连和丹参制成。 0006 作为优选的， 所述药物组合物主要由山药 10 90 份、 虎杖 10 90 份、 黄连 10 90 份和丹参 10 90 份制成。 0007 作为优选的， 所述药物组合物主要由山药 10 50 份、 虎杖 20 30 份、 黄连 10 30 份和丹参 10 30 份制成。 0008 所述药物组合物的制备方法如下 ： （1） 将山药植物或 / 和丹参植物机械粉碎后， 加乙醇或水溶液浸泡提取， 提取液过滤。
10、， 说 明 书 CN 103877323 A 3 2/6 页 4 滤液浓缩、 干燥即得 ； （2） 将黄连植物或 / 和虎杖植物机械破碎后， 加乙醇水溶液浸泡提取， 提取液过滤， 滤 液浓缩、 干燥即得 ； （3） 将 （1） 和 （2） 所得的产物混合均匀， 即得药物组合物。 0009 作为优选的， 步骤 （1） 的操作为 ： 将山药植物或 / 和丹参植物机械粉碎后， 加如 5 20 倍体积的水或乙醇水溶液浸泡提取 1 4h， 提取 1 5 次， 提取液过滤， 滤液浓缩、 干燥即得， 所述乙醇水溶液的浓度为 0 50%（v/v） 。 0010 作为优选的， 步骤 （2） 的操作为 ： 将黄连。
11、植物或 / 和虎杖植物机械破碎后， 加入 8 10 倍体积的浓度为 40 80%（v/v） 的乙醇水溶液浸泡提取 1 4h， 提取 1 5 次， 提 取液过滤， 滤液浓缩、 干燥即得。 0011 所述药物组合物中还含有药学上可接受的辅料和 / 或载体。 0012 本发明的有益效果是 ： 在本发明中， 山药健脾益气为君药， 辅以黄连、 虎杖清热燥湿、 佐以丹参活血散瘀， 全方 四药相伍， 补中有行， 祛邪而不伤正气， 共奏健胃疏肝利湿、 调脂化浊之效。 本发明药物组合 物的组分少， 制备工艺十分简单， 结合中医药理论及多年的临床经验， 组方更为科学合理， 治疗针对性强， 疗效显著。 具体实施方式。
12、 0013 下面结合实施例对本发明 作进一步的说明， 但并不局限于此。 0014 以下实施例所用原料 ： 山药药材购自广州清平药材市场， 产于河南 ； 虎杖药材购 自广州南北行中药饮片有限公司， 产于山东。黄连药材购自广州清平药材市场， 产于四川 ； 丹参药材购自广州清平药材市场， 产于河南。 0015 实施例 1 分别将山药、 虎杖、 黄连、 丹参粉碎成 20 目粗粉。 0016 将粉碎山药粉末 2.5kg 和丹参粉末 2.5kg 混合后用水回流提取， 加溶剂 5 倍体积 量， 浸泡时间 1 小时， 提取次数 3 次， 每次 0.5 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将粉碎黄连粉末 2.。
13、5kg 和虎杖粉末 2.5kg 混合后用 40%（v/v） 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 20 倍体积量， 浸泡时间 1 小时， 提取次数 3 次， 每次 0.5 小时， 将提取液浓缩至干浸 膏即得 ； 将两部分干浸膏混合均匀后与PEG4000按质量比1 ： 3的质量比例混合， 再熔融， 滴入冷 却剂液体石蜡中制成滴丸。该制剂的用量为每天两次， 每次 0.5g， 口服。 0017 实施例 2 分别将山药、 虎杖、 黄连、 丹参粉碎成 20 目粗粉。 0018 将粉碎山药粉末 3kg 和丹参粉末 2kg 混合后用 10%（v/v） 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 6 倍体积量， 浸泡时间 2 小时。
14、， 提取次数 2 次， 每次 1 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即 得 ； 将粉碎黄连粉末 2kg 和虎杖粉末 3kg 混合后用 50%（v/v） 乙醇水溶液回流提取， 加溶 剂 19 倍量， 浸泡时间 2 小时， 提取次数 2 次， 每次 1 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将两部分干浸膏混合均匀后与PEG4000按1 ： 3的质量比例混合， 再熔融， 滴入冷却剂液 说 明 书 CN 103877323 A 4 3/6 页 5 体石蜡中制成滴丸。该制剂的用量为每天两次， 每次 0.5g， 口服。 0019 实施例 3 分别将山药、 虎杖、 黄连、 丹参粉碎成 20 目粗粉。 0020 将。
15、粉碎山药粉末 4kg 和丹参粉末 1kg 混合后用 20%（v/v） 的乙醇水溶液回流提 取， 加溶剂 7 倍量， 浸泡时间 3 小时， 提取次数 3 次， 每次 1.5 小时， 将提取液浓缩至干浸膏 即得 ； 将粉碎黄连粉末 2kg 和虎杖粉末 3kg 混合后用 60% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 18 倍 量， 浸泡时间 3 小时， 提取次数 3 次， 每次 1.5 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将两部分干浸膏混合均匀后与淀粉按 1 ： 1 的质量比例混合， 加水适量后整粒， 再加入 羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁压片、 包衣制成。该制剂的用量为每天两次， 每次 3 片， 口服。 002。
16、1 实施例 4 分别将山药、 虎杖、 黄连、 丹参粉碎成 20 目粗粉。 0022 将粉碎山药粉末 5kg 和丹参粉末 1kg 混合后用 30% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 8 倍量， 浸泡时间 4 小时， 提取次数 4 次， 每次 2 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将粉碎黄连粉末 1kg 和虎杖粉末 3kg 混合后用 70% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 17 倍 量， 浸泡时间 4 小时， 提取次数 4 次， 每次 2 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将两部分干浸膏混合均匀后与PEG4000按1 ： 3的质量比例混合， 再熔融， 滴入冷却剂液 体石蜡中制成。该制剂的用量为每。
17、天两次， 每次 0.5g， 口服。 0023 实施例 5 分别将山药、 虎杖、 黄连、 丹参粉碎成 20 目粗粉。 0024 将粉碎山药粉末 1kg 和丹参粉末 3kg 混合后用 40% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 9 倍量， 浸泡时间 1 小时， 提取次数 5 次， 每次 2.5 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将粉碎黄连粉末 3kg 和虎杖粉末 2kg 混合后用 80% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 16 倍 量， 浸泡时间 2 小时， 提取次数 5 次， 每次 2.5 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将两部分干浸膏混合均匀后与淀粉按 1 ： 1 的质量比例混合， 加水适量后。
18、整粒， 再加入 羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁压片、 包衣制成。该制剂的用量为每天两次， 每次 3 片， 口服。 0025 实施例 6 分别将山药、 虎杖、 黄连、 丹参粉碎成 20 目粗粉。 0026 将粉碎山药粉末 9kg 和丹参粉末 1kg 混合后用 50% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 10 倍量， 浸泡时间 1 小时， 提取次数 1 次， 每次 3 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将粉碎黄连粉末 2kg 和虎杖粉末 5kg 混合后用 80% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 15 倍 量， 浸泡时间 3 小时， 提取次数 2 次， 每次 3 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将两部分干。
19、浸膏混合均匀后与PEG4000按1 ： 3的质量比例混合， 再熔融， 滴入冷却剂液 体石蜡中制成。该制剂的用量为每天两次， 每次 0.5g， 口服。 0027 实施例 8 分别将山药、 虎杖、 黄连、 丹参粉碎成 20 目粗粉。 0028 将粉碎山药粉末 7kg 和丹参粉末 1kg 混合后用 40% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 12 倍量， 浸泡时间 2 小时， 提取次数 1 次， 每次 0.5 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将粉碎黄连粉末 1kg 和虎杖粉末 9kg 混合后用 50% 乙醇水溶液回流提取， 加溶剂 13 倍 说 明 书 CN 103877323 A 5 4/6 页 。
20、6 量， 浸泡时间 1 小时， 提取次数 4 次， 每次 1.5 小时， 将提取液浓缩至干浸膏即得 ； 将两部分干浸膏混合均匀后与PEG4000按1 ： 3的质量比例混合， 再熔融， 滴入冷却剂液 体石蜡中制成。该制剂的用量为每天两次， 每次 0.5g， 口服。 0029 应用例 ： 本发明提取物对非酒精性脂肪肝大鼠脂质代谢及肝功能的影响 取大鼠 48 只， 实验前先适应性饲养 3d， 随机按质量分为 6 组 : 正常对照组、 模型组、 东宝肝泰阳性对照组、 给药组中实施例 1 所用提取物剂量为 2.15g 生药 /kg 大鼠， 实施例 2 所用提取物剂量为 4.30g 生药 /kg 大鼠， 。
21、实施例 3 所用提取物剂量为 8.60g 生药 /kg 大鼠， 每组 8 只。除对照组给予普通饲料外， 其他组灌以高脂高糖乳剂复制非酒精性脂肪肝大鼠 模型且自由饮水。各组大鼠按 10mL /kg 给药干预。对照组、 模型组给予相应剂量的生理 盐水灌胃， 东宝甘泰阳性对照组按 0.09g 蛋氨酸 /kg 剂量灌胃， 提取物按上述剂量灌胃， 连 续给药 8 周。给药至第 8 周末 ( 标本采集前禁食不禁水 12 h) ， 大鼠以 3% 戊巴比妥钠 ( 30mg /kg) 经腹腔麻醉， 腹主动脉取血， 离心分离血清， 20保存备用。 脱颈椎处死大鼠， 立 即摘取肝脏， 4冰浴灭菌生理盐水冲洗， 滤纸。
22、吸干， 称量肝脏质量。在距离肝边缘 0.5cm 处 取相同部位肝右叶组织若干块， 每块约 0.5g， 大小约 1cm1cm 0.5cm， 一部分肝组织块 置于 2ml EP 管并保存于 20冰箱备用， 一部分肝组织块用 10% 甲醛溶液固定。实验结 果如下 ： 对非酒精性脂肪肝大鼠血脂水平和 FFA 的影响 ： 与正常组比较， 模型组大鼠血清 TC、 TG、 LDL-C、 FFA 显著升高， HDL-C 显著降低， 表明造模成功。给药 8 周后， 东宝肝泰、 实施例 1 3 组能显著降低血清 TC、 TG、 FFA 水平和显著升高 HDL-C 水平， 实施例 1 3 组显著降 低 LDL-C 。
23、水平， 结果见表 1。 0030 表 1 药物对非酒精性脂肪肝大鼠血脂和 FFA 水平的影响 (s,， n = 8) 对非酒精性脂肪肝大鼠肝指数及肝脂质水平的影响 ： 与正常组比较， 模型组肝指数、 肝 脏中 TC、 TG 水平均显著升高。与模型组比较， 东宝肝泰、 实施例 1 3 组均能显著降低 TC、 TG， 东宝肝泰、 实施例 1 3 组肝指数也有一定的下降趋势， 表明本发明的药物组合物能减 少脂质在肝脏中的积聚， 从而减轻肝脂质变化程度， 结果见表 2。 0031 表 2 药物对非酒精性脂肪肝大鼠肝指数及肝脂质水平的影响 (s,， n = 8) 说 明 书 CN 103877323 A。
24、 6 5/6 页 7 对非酒精性脂肪肝大鼠血清中肝功能指标的影响与正常组比较， 模型组大鼠血清 AST、 ALT 水平均显著升高。与模型组比较， 东宝肝泰、 实施例 1 3 组均能显著降低 AST 水平， 东宝肝泰、 实施例 3 组均能显著降低 ALT 水平， 表明本发明的药物组合物对非酒精性脂肪 肝大鼠具有明显的保肝作用， 结果见表 3。 0032 表 3 药物对非酒精性脂肪肝大鼠肝功能的影响 (s,， n = 8) 对非酒精性脂肪肝大鼠肝 MDA 、 SOD 以及 T-GSH 的影响 ： 与正常组比较， 模型组 SOD 活性明显下降， MDA 含量显著增加。 与模型组比较， 东宝肝泰组和实。
25、施例13组SOD、 TGSH 活性有明显的增强趋势， 实施例 2 组 MDA 含量显著下降， 结果表明本发明的药物组合物具 有一定的抗氧化应激和脂质过氧化作用， 结果见表 4。 0033 表 4 药物对非酒精性脂肪肝大鼠肝中 SOD、 MDA、 T-GSH 的影响 (s,， n = 8) 说 明 书 CN 103877323 A 7 6/6 页 8 对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏病理的影响采用光镜观察。 正常组 ： 肝小叶结构清晰完整， 肝窦正常， 肝细胞索排列整齐， 以中央静脉为中心呈放射状排列， 肝细胞无明显病变， 呈多 边形、 边界清， 细胞核位于细胞中央， 核圆结构清晰， 位于细胞中心， 细。
26、胞质均匀丰富， 肝细 胞内无脂肪滴沉积。 模型组 ： 肝小叶界限不清， 肝细胞索排列紊乱， 肝窦消失， 肝细胞体积明 显增大、 呈肿胀状， 出现弥漫性脂肪变性。 肝细胞内可见大小不等、 数量不一的脂滴空泡， 细 胞核偏移， 部分细胞核溶解。间质组织中有炎症反应， 局部有淋巴细胞和浆细胞的浸润。东 宝肝泰组、 实施例 1 3 组， 肝小叶不明显， 脂肪滴空泡较模型组有所减少。实施例 2 3 组肝小叶结构仍可见， 部分肝细胞轻度水样变性， 大部分肝细胞接近正常形态。 0034 以上实施例仅为介绍本发明的优选案例， 对于本领域技术人员来说， 在不背离本 发明精神的范围内所进行的任何显而易见的变化和改进， 都应被视为本发明的一部分。 说 明 书 CN 103877323 A 8 。